本发明涉及药物合成领域，特别是涉及一种用于制备布瓦西坦的中间体化合物及其制备方法和用途。
背景技术：
布瓦西坦(brivaracetam)化学名称为(s)-2-((r)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺，结构式如下：布瓦西坦是由比利时制药商ucb最新开发的第3代抗癫痫药物，是一种新型的突触囊泡蛋白2a(sv2a)高亲和性配位，同时对电压依赖性钠离子通道亦有一定的抑制作用。2005年，布瓦西坦获得fda及欧盟批准用于治疗肌阵挛性癫痫发作，目前正在进行包括癫痫部分发作辅助治疗的多项iii期临床试验研究，研究结果表明布瓦西坦对于全身性癫痫发作具有较好的疗效。目前现有的布瓦西坦的合成路线其合成方法如下所示。一种为arnaudschülé(org.processres.dev.2016,20,1566-1575)报道了丙基丙二酸二甲酯做为起始原料合成布瓦西坦中间体(r)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮,反应路线如下:该工艺的不足之处在于反应条件较为苛刻，且收率低反应步数多，合成过程需要使用到剧毒品氯甲酸乙酯；该路线仅适合实验室规模生产，在商业化规模生产(公斤级别)中，纯度和收率都达不到要求，所以人们仍在不断探索新的合成路线。另外一种为benoitm.(j.med.chem.2004,47,530-549)报道了2(5h)-呋喃酮与丙基溴化镁反应得到4-丙基-二氢呋喃-2-酮，三甲基碘硅烷与呋喃酮开环反应及酰氯化得到3-(碘甲基)己酰氯，再与(s)-2-氨基丁酰胺关环过硅胶柱分离纯化得到(s)-2-(3-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺，通过手性制备设备分离得到布瓦西坦--(s)-2-((r)-3-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺，反应路线如下：在这条路线要使用硅胶柱分离纯化，最终产品还需要采用手性制备柱分离纯化。生产成本高，工业可行性差。技术实现要素：鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种用于制备布瓦西坦的中间体化合物及其制备方法和用途，用于解决现有技术中布瓦西坦的制备方法中存在的反应条件苛刻，成本高，不易纯化，不适用于工业化大规模生产的问题。为实现上述目的及其他相关目的，本发明是通过以下技术方案获得的。本发明首先要求保护一种中间体化合物a，所述中间体化合物a的结构式如式ii所示：其中，r1选自乙烯基或乙炔基中的一种。本发明还公开了中间体化合物a的制备方法，采用结构式如式i所述的化合物与不饱和烃金属试剂反应，得到结构式如式ii所述的中间体化合物，反应路线如下：其中，r1选自乙烯基或乙炔基中的一种。优选地，反应在含铜催化剂下进行。更优选地，所述的含铜催化剂选自氯化亚铜、溴化亚酮、碘化亚铜、氰化亚铜或三氟磺酸铜中的任意一种或多种的组合。优选地，含铜催化剂与式i化合物的摩尔比为(0.01～2):1。更优选地，含铜催化剂与式i化合物的摩尔比为0.8:1。优选地，上述反应中的反应介质为有机溶剂。更优选地，有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯或二甲硫醚中的一种或多种。优选地，上述反应中，结构式如式i所述的化合物与不饱和烃金属试剂的摩尔比为1:(2.5～3.5)。更优选地，所述不饱和金属试剂为格式试剂。更优选地，格式试剂为乙烯溴化镁或乙炔溴化镁。优选地，上述反应中，反应温度为-78～35℃。更优选地，反应温度为-45～35℃。优选地，上述反应中，反应时间不超过5h。本申请中的结构式如式i所述的化合物可根据文献j.org.chem,vol.72,no.19,20077393报道合成。优选地，上述反应结束后还包括后处理步骤，所述后处理步骤包括萃取、干燥、浓缩和精馏。更优选地，所述分离为先采用饱和氯化铵溶液淬灭反应液后分层获得水相，水相再用甲基叔丁基醚提取。更优选地，所述饱和氯化铵溶液的体积为式i化合物体积的至少4倍，如5倍、6倍、7倍等。更优选地，所述甲基叔丁基醚的体积为式i化合物体积的至少1倍。优选地，所述浓缩为减压蒸馏有机相。本申请还公开了一种中间体化合物b，所述中间体化合物b的结构式如式iv所示：本申请还公开了中间体化合物b的制备方法，包括如下步骤：a)将式ii中间体化合物进行脱酯反应得到结构式如式iii的化合物，反应路线如下：b)结构式如式iii的化合物经加氢还原反应得到结构式如式iv所示的化合物，反应路线如下：优选地，r1选自乙烯基或乙炔基中的一种。优选地，步骤a)中，式ii中间体化合物与溴化锂进行脱酯反应。更优选地，步骤a)中，式ii中间体化合物与溴化锂的摩尔比为1：(1.0～1.5)。优选地，步骤a)中，反应体系中含有溶剂，所述溶剂为有机溶剂。更为优选地，步骤2)中的反应溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或n-甲基吡咯烷酮中的任意一种或两种。优选地，步骤a)中，反应温度为90～160℃。更优选地，步骤2)中反应温度为120～140℃。优选地，步骤a)中反应时间不超过24h。优选地，步骤a)中还包括后处理步骤。所述后处理步骤包括分离和浓缩。更优选地，所述分离为先采用饱和氯化铵溶液淬灭反应液，然后分层获得水相，水相再用甲基叔丁基醚萃取。更优选地，所述饱和氯化铵溶液的体积为式ii化合物体积的至少5倍。更优选地，所述甲基叔丁基醚与式ii化合物的体积的至少2倍。更优选地，所述浓缩为干燥减压蒸馏有机相得到油状物中间体式iii化合物。优选地，步骤b)中，结构式如式iii的化合物在催化剂存在的条件下加氢还原得到结构式如式iv所示的化合物。结构式如式iv所示的化合物为(r)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮。所述催化剂为含钯催化剂，如钯碳。优选地，步骤b)中含有反应溶剂，所述反应溶剂为有机溶剂。更优选地，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇或乙醇中的一种或多种。优选地，步骤b)中反应温度为30～60℃。更优选，步骤3)中反应温度为35～40℃。优选地，步骤b)中，催化剂与结构式如式iii的化合物的质量比为5％～10％。优选地，步骤b)中反应结束后，还包括后处理步骤。所述后处理步骤用于纯化分离产物。所述后处理步骤包括过滤去除催化剂和浓缩。所述浓缩是指干燥减压蒸馏有机相。本申请还公开了一种结构式如式iv所示的化合物用于制备布瓦西坦的用途。优选地，制备布瓦西坦的方法为采用结构式如式iv所示的化合物与(s)-2-氨基丁酰胺反应得到布瓦西坦，合成路线如下：优选地，结构式如式iv所示的化合物与(s)-2-氨基丁酰胺或其可接受的盐的摩尔比为1:(1.0～1.5)。在制备布瓦西坦的方法中还包括如下特征中的一种或多种。优选地，反应温度为60～110℃。更优选地，反应温度为90～110℃。在布瓦西坦的制备方法中温度对反应的进度有重要的作用，在其他反应条件不改变的情况下，反应时间24h，当反应温度为60℃时，原料反应不完剩余80％；随着反应温度的升温，原料剩余变少。优选地，制备布瓦西坦的反应结束后还包括后处理步骤。所述后处理步骤用于结晶提纯产物。所述后处理步骤可以采用本领域中常规的方法。如本申请中所述的结晶采用的溶剂优选酯类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂，所述酯类溶剂与所述的醚类溶剂的体积比为1：(3～12)。更优选地，所述酯类溶剂与所述的醚类溶剂的体积比为1：(4～6)，在此范围内能够有效的提高纯度和ee值。优选地，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯和醋酸异丙酯中的一种或两种。所述醚类溶剂选自甲叔醚和异丙醚中的一种或两种。本发明提供的上述制备方法能够获得高品质和高光学纯度的布瓦西坦及其中间体，在四种光学异构体中，布瓦西坦比例大于99.5％；而且无需使用硅胶柱分离纯化，也无需使用昂贵的手性高效液相法拆分，避免了繁琐的分离提纯步骤，也避免了原料的浪费，降低了生产成本，更适用于工业化生产。附图说明图1为实施例中中间体化合物ii的制备路线图图2为实施例中结构式如式iii的化合物的制备路线图图3为结构式如式iv所示的化合物的制备路线图图4为布瓦西坦的制备路线图图5为实施例中中间体化合物ii的手性图谱图6为实施例中中间体化合物iv的手性图谱图7为实施例中布瓦西坦的手性图谱具体实施方式以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。须知，下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置。此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤，除非另有说明；还应理解，本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在所述组合设备/装置前后还可以存在其他设备/装置或在这些明确提到的两个设备/装置之间还可以插入其他设备/装置，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。在本申请的示例性实施例中，布瓦西坦采用如图1所示的路线合成，具体步骤如下。(1)中间体化合物ii的制备n2保护下，向机械搅拌的10l三口瓶中慢慢加入乙烯溴化镁和四氢呋喃混合溶液(1m，10.6l，10.6mol)，降温到-40℃，控制温度不超过-35℃慢慢加入碘化亚铜(896g，4.7mol)，加完后在-45～-35℃下搅拌2.0小时，滴加结构式如i的化合物(1.0kg，5.88mol)，四氢呋喃(3.0l)，2.5小时内滴加完成，控制温度不超过35℃，滴完反应0.5小时，反应液慢慢加入饱和氯化铵溶液(5.0l)中，搅拌分层，水相用甲基叔丁基醚(2×1.0l)萃取，合并甲基叔丁基醚层，浓缩得到黄色油状物，1.02kg，收率88.4％。本步骤产物中间体化合物ii的手性分析方法如下：机型：lc-10a柱子：ymcamylose-sa4.6*250mm5um流动相：乙醇：正己烷＝5:95(v/v)检测波长：214nm流速：0.8ml/min等度洗脱：35min。步骤(1)产物核磁表征结果如下：hnmr(400mhz,cdcl3),ppm,d5.67(1h,m),5.11(2h,m),4.46(1h,dd,j＝9.01hzand7.60hz),4.21(2h,q,j＝7.12hz),3.92(1h,dd,j＝8.99hzand7.52hz),3.22(1h,d,8.40hz),3.01(1h,m),2.26(2h,m),1.26(3h,t,j＝7.16hz)。(2)结构式如式iii的化合物的制备在10.0l具有机械搅拌的三口瓶中加入上述制备的式ii中间体化合物(1.3kg,6.5mol)，dmf(6.5l)，水(234ml)，libr(677.43g，7.8mol)，然后加热到140℃，反应12小时，反应液滴加到饱和氯化铵(6.5l)中，然后加入甲基叔丁基醚(2.6l)搅拌分层，水相用甲基叔丁基醚(2.6l)萃取，合并甲基叔丁基醚用无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状物，真空减压蒸馏(0.32mmhg,teb:80-85℃)得白色透明油状物即为结构式如式iii的化合物455g,收率55.0％。本步骤产物核磁表征结果如下：hnmr(400mhz,cdcl3),ppmδ5.73–5.64(m,1h),5.16–5.06(m,2h),4.45–4.36(m,1h),4.00(dd,j＝9.0,5.8hz,1h),2.70–2.58(m,2h),2.30–2.19(m,3h)。(3)结构式如式iv所示的化合物的制备将上述制备的结构式如式iii的化合物(100g，0.79mol)溶解在甲醇(1.0l)中，并加入10％钯碳，氮气置换3次，加入氢气置换2次，35℃反应6小时。过滤钯碳，浓缩得白色透明油状物96.5g,收率：95.0％，ee(对映体过量百分数)>99％，见图6。本步骤产物手性分析方法如下。仪器:agilent7890aequippedwithautosampler，溶剂:正庚烷色谱条件为:柱型:lipodexe,25meters,0.25mm,1μmfilmthicknessorequivalentinjector进样器温度:130℃进样体积:0.4μl载气:氮气气流:1.0ml/min分流比：20.0liner:split洗针次数:3运行时间:74minutes稀释剂:正庚烷升温程序:温度.坡度(℃)温度(℃)保持时间(min)0402102005探测器:220℃氢气流动:30ml/min气流:300ml/min弥补流量:30ml/min数据灵敏度:20hz/0.01min。本步骤产物核磁表征结果如下：hnmr(400mhz,cdcl3),ppm4.42(tapp,j＝8.0hz,1h)3.93(tapp,j＝8.0hz,1h)2.65-2.54(m,2h)2.19(dd,j＝16.3,7.3hz,1h)1.48-1.44(m,2h)1.40-1.30(m,2h)0.95(t,j＝7.1hz,3h)。(4)布瓦西坦的制备将上述制备的结构式如式iv的化合物(10g，0.078mol)溶解在甲苯(100ml)中，并加入(s)-2-氨基丁酰胺(11.9g0.117mol)和对甲苯磺酸(1.34g)，加热回流分水，反应24小时。加到50ml水中，浓缩甲苯得黄色油状物.加入5ml醋酸异丙酯和25ml甲叔醚结晶得10g白色固体，收率：60％，ee(对映体过量百分数)>99％,见图7。本步骤产物手性分析方法如下：机型：lc-10a柱子：chiralad-h4.6*250mm5um流动相：异丙醇：正己烷＝10:90(v/v)检测波长：220nm流速：0.8ml/min等度洗脱：30min。本步骤中产物核磁表征结果如下：hnmr(400mhz,cdcl3)ppm,δ6.17(1h,s)δ5.34(1h,s),δ4.37-4.42(1h,m),δ3.47-3.55(1h,m),δ2.99-3.03(1h,m),δ2.45-2.52(1h,m),δ2.27-2.36(1h,m),δ2.02-2.16(1h,m),δ1.87-1.99(1h,m),δ1.63-1.73(1h,m),δ1.34-1.45(2h,m),δ1.29-1.36(2h,m),δppm0.85-0.90(6h,m)。上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属
技术领域：
中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。当前第1页12