一种查尔酮、二氢查尔酮和黄酮化合物的制备方法及应用与流程

本发明涉及查尔酮类化合物制备技术，具体是一种查尔酮、二氢查尔酮和黄酮化合物的制备方法及应用。

背景技术

糖尿病是由于体内胰岛素缺乏或拮抗胰岛素的激素增加，或胰岛素在靶细胞内不能发挥正常生理作用而引起的葡萄糖、蛋白质及脂质代谢紊乱的一种综合病症。传统的口服降糖药疗效有限，新的天然来源的糖尿病药物的基础研究已是迫不及待的紧急任务。随着对糖尿病基础理论的深入研究，多种作用机制的抗糖尿病药物已用于临床评价与治疗，其中胰岛素促泌剂引起了广泛的关注。

查尔酮及其衍生物是芳香醛酮发生交叉羟醛缩合的产物，是合成多种天然化合物重要的有机合成中间体。查尔酮的化学结构为1,3-二苯基丙烯酮，以它为母体的天然化合物存在于甘草、红花等植物中，这些天然查尔酮常含酚羟基。由于查尔酮分子结构柔性较大，能与不同的受体结合，因此具有广泛的生物活性，如抗肿瘤、抑制和清除氧自由基、抗菌、抗过敏、抗病毒、抗溃疡和解痉等。查尔酮的经典合成方法是使用强碱或强酸催化苯乙酮及其衍生物和芳香醛的羟醛缩合，收率10%~70%。近年来，各种催化剂的不断发现及对反应条件的大量探索，查尔酮的合成方法已趋向于多样化。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种查尔酮、二氢查尔酮和黄酮化合物的制备方法及应用，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

1.查尔酮：4-二甲氨基查尔酮的合成，包括以下步骤：

a、2，4-二羟基苯乙酮的合成；

b、4-二甲氨基查尔酮的合成：2，4-二羟基苯乙酮（0.02mol）溶于10ml无水乙醇中，搅拌下加入10%naoh20ml，保持反应温度<10℃，逐滴加入（0.02mol）对二甲氨基苯甲醛的20ml无水乙醇溶液，然后升温至25℃反应；待反应完全后，将反应物倒入冰水中，出现桔黄色沉淀，抽滤，分别用水和无水乙醇洗涤。

2.4-羟基查尔酮的合成，包括以下步骤：

a、2，4-二羟基苯乙酮的合成；

b、4-羟基查尔酮的合成：2，4-二羟基苯乙酮2.4g（0.02mol）溶于20ml无水乙醇中，将其缓慢滴加入10%的冰冷naoh溶液中，然后以同样速度滴加4-羟基苯甲醛的10ml无水乙醇溶液，升温至25℃搅拌反应，待反应完全后静置，抽滤，用冰冷的无水乙醇洗涤至少两次。

3.二氢查尔酮：3-羟基-4-甲氧基查尔酮的合成，包括以下步骤：

a、2，4-二羟基苯乙酮的合成；

b、3-羟基-4-甲氧基查尔酮的合成：2，4-二羟基苯乙酮（0.014mol）溶于10ml无水乙醇中，搅拌下加入10%naoh5ml，保持反应温度<10℃，充分搅拌约20min后，缓慢滴加（0.014mol）香兰素的10ml无水乙醇溶液，然后升温至25℃反应，待反应完全后，抽滤，滤渣为浅粉色，用冰冷的无水乙醇洗涤至少两次。

4.黄酮类化合物：3,4’,6’-三羟基-4-甲氧基查尔酮的合成，包括以下步骤：

a、2，4-二羟基苯乙酮的合成；

b、3,4’,6’-三羟基-4-甲氧基查尔酮的合成：将2，4-二羟基苯乙酮（0.014mol）溶解在25ml无水乙醇中，逐滴滴入5ml50%koh，然后分批少量加入香兰素（0.014mol），在30℃下搅拌反应，用tlc检测至反应完全；将反应物倾入碎冰中，用1mhcl调ph值至2，静置，用ch2cl2萃取，有机层合并后水洗，旋转蒸发蒸去溶剂。

作为本发明进一步的方案：2，4-二羟基苯乙酮的合成方法为：将无水氯化锌和乙酸混合均匀后加入4粒分子筛，分批少量缓慢加入（0.1mol）研细的间苯二酚，在100℃下回流反应5h，待反应物冷却至室温后倾入120ml碎冰中，产品结晶析出，抽滤，用冰水洗涤两次。

上述3,4’,6’-三羟基-4-甲氧基查尔酮用于制备降低餐后高血糖药物的应用。

上述4-二甲氨基查尔酮、4-羟基查尔酮、3-羟基-4-甲氧基查尔酮和3,4’,6’-三羟基-4-甲氧基查尔酮用于制备治疗糖尿病、动脉粥样硬化药物的应用。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：3,4’,6’-三羟基-4-甲氧基查尔酮对a-葡萄糖苷酶的抑制效果较强，可用于降低餐后高血糖；4-二甲氨基查尔酮、4-羟基查尔酮、3-羟基-4-甲氧基查尔酮和3,4’,6’-三羟基-4-甲氧基查尔酮对非酶糖基化的抑制效果均比较明显，可用于对糖尿病、动脉粥样硬化的治疗。

附图说明

图1为查尔酮1~4对α-葡萄糖苷酶的抑制效果的色谱图。

图2为查尔酮1~4对蛋白质非酶糖基化的抑制效果的色谱图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例一，

a、2，4-二羟基苯乙酮的合成：将无水氯化锌和乙酸混合均匀后加入4粒分子筛，分批少量缓慢加入（0.1mol）研细的间苯二酚，在100℃下回流反应5h，待反应物冷却至室温后倾入120ml碎冰中，产品结晶析出，抽滤，用冰水洗涤两次，得粗品。

b、4-二甲氨基查尔酮1的合成：2，4-二羟基苯乙酮（0.02mol）溶于10ml无水乙醇中，搅拌下加入10%naoh20ml，保持反应温度<10℃。逐滴加入（0.02mol）对二甲氨基苯甲醛的20ml无水乙醇溶液，然后升温至25℃反应；待反应完全后，将反应物倒入冰水中，出现桔黄色沉淀，抽滤，分别用水和无水乙醇洗涤。产率76.3%，熔点108-110℃。波谱数据：ms：m/z=252(m+1,100%)。ir：3433cm-1,1614cm-1。1hnmr：δ=3.04（s,6h,nme2）,6.72（d,2h,h3,h5）,7.34（d,1h,hα）,7.47（d,2h,h2,h6）,7.54（m,3h,h3’,h4’,h5’）,7.79（d,1h,hβ）,8.00（d,2h,h2’,h6’）。

实施例二，

a、2，4-二羟基苯乙酮的合成；

b、4-羟基查尔酮2的合成：2，4-二羟基苯乙酮2.4g（0.02mol）溶于20ml无水乙醇中，将其缓慢滴加入10%的冰冷naoh溶液中，然后以同样速度滴加2.4g4-羟基苯甲醛的10ml无水乙醇溶液，升温至25℃搅拌反应。待反应完全后静置，抽滤，用冰冷的无水乙醇洗涤两~三次，产率10%，熔点328℃。波谱数据：ms：m/z=121(100%)。ir：3433cm-1,1614cm-1。1hnmr：δ=6.92（d,2h,h3,h5）,7.26（m,3h,h3’,h4’,h5’）,7.50（d,1h,hα）,7.59（d,1h,hβ）,7.98（m,2h,h2,h6）,8.20（d,2h,h2’,h6’）,9.85（s,1h,oh）。

实施例三，

a、2，4-二羟基苯乙酮的合成；

b、3-羟基-4-甲氧基查尔酮3的合成：2，4-二羟基苯乙酮1.68g（0.014mol）溶于10ml无水乙醇中，搅拌下加入10%naoh5ml，保持反应温度<10℃。充分搅拌约20min后，缓慢滴加2.13g（0.014mol）香兰素的10ml无水乙醇溶液，然后升温至25℃反应。待反应完全后，抽滤，滤渣为浅粉色，用冰冷的无水乙醇洗涤两~三次。产率5.1%。波谱数据：ms：m/z=151(100%)。ir：3433cm-1,1659cm-1。1hnmr：δ=3.74（s,3h,och3）,6.50~6.51（m,3h,arh）,7.22（d,1h,ch）,7.30~7.40（m,4h,arh）,9.27（s,1h,oh）。

实施例四，

a、2，4-二羟基苯乙酮的合成；

b、3,4’,6’-三羟基-4-甲氧基查尔酮4的合成：将2，4-二羟基苯乙酮（0.014mol）溶解在25ml无水乙醇中，逐滴滴入5ml50%koh，然后分批少量加入香兰素（0.014mol），在30℃下搅拌反应，用tlc检测至反应完全；将反应物倾入碎冰中，用1mhcl调ph值至2，静置，用ch2cl2萃取，有机层合并后水洗，旋转蒸发蒸去溶剂，得棕黄色固体粉末2.08g，产率51.8%，熔点79-80℃。波谱数据：ms：m/z=151(100%)。ir：3433cm-1,1614cm-1。1hnmr：δ=3.87（s,3h,och3）,6.44~6.95（m,3h,arh）,7.43（d,1h,ch）,7.85（m,3h,arh）,7.91（d,1h,ch）,12.70（s,1h,oh）,13.50（s,1h,oh）。

分别吸取上述实施例中的查尔酮类化合物的溶液（2mg/ml）及50ul的-葡萄糖苷酶溶液（3mg/5ml）溶于ph=7.28的0.05m的磷酸盐缓冲溶液中，在jascdj-810圆二色谱仪上测试，扫描范围（180-300nm）。扫描结果如图1,2，结果显示，3,4’,6’-三羟基-4-甲氧基查尔酮对a-葡萄糖苷酶的抑制效果较强，可用于降低餐后高血糖；4-二甲氨基查尔酮、4-羟基查尔酮、3-羟基-4-甲氧基查尔酮和3,4’,6’-三羟基-4-甲氧基查尔酮对非酶糖基化的抑制效果均比较明显，可用于对糖尿病、动脉粥样硬化的治疗。

对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。

此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。