本发明涉及一种偕二氟亚甲基串联的芳基-杂环化合物的合成方法。
(二)
背景技术：
有机氟化学与杂环化学是有机化学领域中两个重要的研究方向，作为这两个研究方向的交叉产物，含氟杂环化合物因其优异的性能在当今新药研制、农药创制及光、电、热、磁等特种功能材料等研究领域扮演着重要角色。因此，含氟杂环化合物的合成方法已成为当今合成研究的热点。大量研究表明，在杂环化合物中引入氟原子后，不仅可以增加其原有的活性，改善生理稳定性，还可以改变其物理、化学和生物学特性。
含氟基团在医药创制中的应用：
药物化学领域中，含氟基团引入是结构修饰中一种普遍且有效的方法，随着有机氟化学的发展，各种高活性的含氟化有机物相继问世，日益广泛地应用于医药领域。从1970年上市药物中含氟化合物仅占2％比例，到现在全球大约30％的医药中至少含有一个氟原子，其中很多药物己成为治疗某些疾病的主要品种，在医药界具有举足轻重的地位，其中大部分是芳香或杂环化合物。
含氟基团在农药创制中的应用：
人们发现，具有生物活性的有机化合物中引入氟原子和含氟基团，不仅能提高其生物活性，而且不会对哺乳动物引起致癌致畸作用，促使不少的有机氟农药新品种相继推出，尤其近十年来国内外含氟农药得到了迅猛发展。因为具有高效、低毒、低残留、环境友好等优点，含氟农药的开发已经成为当今新农药的创制主体，在世界上千种农药品种中，含氟农药所占比例已接近30％，近十年所开发出的农药新品种中，含氟化合物比例更高达50％以上。杀虫剂、杀菌剂、除草剂等领域都涌现了不少高活性的含氟产品。
因此向有机分子中选择性地引入氟原子或含氟基团以合成含氟有机物一直是化学家们充满兴趣而孜孜以求的研究领域。经过长期不懈的努力，有机化学家们己经发展了许多将氟原子引入有机分子中的方法，归纳起来偕二氟亚甲基的化合物合成可以分为两大类：一是直接氟化法，即通过各种氟化试剂，将氟原子或含氟基团直接引入到有机分子中。直接氟化法往往反应比较激烈，难以控制，选择性差，难以达到有机合成的要求。而且一般所用的试剂比如元素氟、无机氟化试剂等等毒性大，不易操作，有时还需要专门的设备。因此很难为没有氟化学背景的有机化学家和药物化学家采用。从而大大限制了它的实际应用。二是含氟砌块法，即从含氟原料出发通过官能团的转化和碳-碳键的形成合成含氟有机分子。由于含氟砌块法不涉及碳-氟键的形成，因而它具有选择性好、反应温和、产率较高等优点。易于为广大的有机化学家和药物化学家所掌握。同时也符合当前“绿色化学”的发展方向。因此近年来含氟砌块法倍受青睐，发展迅猛，受到了日益广泛的重视和应用。
基于新型的含氟砌块，实现含氟杂环化合物构建，将有助于推进医药、农药及相关领域基础研究与应用研究的发展，特别是偕二氟亚甲基串联的芳基杂环化合物的成功合成，将为后续的主动靶向药物的合成及主动靶向载药系统的构建奠定基础。
1999年以来先后出现取代苯基偕二氟亚甲基嘧啶化合物和取代苯基偕二氟亚甲基吡唑类化合物的报道。在医药方面国外已有多篇相关文献专利报道了苯基偕二氟亚甲基杂环化合物具有hiv-1逆转录酶抑制性(acsmed.chem.lett.2013,4,949948-952；bioorg.med.chem.lett.20(2010)1589–1592；cn101784532，专利化合物编号化合物13和14)、抗hiv-1病毒活性(bioorg.med.chem.lett.14(2004)935–939)、抗肝癌活性(wo2013106792,-cn104203924)、抗肿瘤活性(cn102399227)、作为itk激酶抑制剂(acsmed.chem.lett.2013,4,948-952，文章编号3e)。
作为gpr119受体激动剂；在农用方面苯基偕二氟亚甲基杂环化合物相继报道有除草、实例161和通式a杀虫(cn1478082、wo2010017902、wo2012177668)、通式b杀菌活性(wo2012023143)。
专利文献报道引入偕二氟亚甲基都是直接氟化法。
bioorg.med.chem.lett.20(2010)1589–1592报道了文献里偕二氟亚甲基12的合成方法：
先由嘧啶酮与三氯氧磷反应得到三氯嘧啶，再与甲醇钠反应得到氯代嘧啶醚，然后与苯乙腈发生缩合反应，经脱氰基得到苯基嘧啶酮，再与氟化试剂反应得到偕二氟亚甲基中间体，最后脱甲基化，再烷基化反应得到目标中间体12。此路线经过6步反应才得到目标中间体，路线比较长，总体收率低，合成过程不够绿色化。
scheme1.reagentsandconditions:(a)diethylanilineor2,6-lutidine,pocl3,90％；(b)naome,meoh,65％；(c)nah,dmf；(d)nah,o2,85％；(e)deoxyfluor,cat.etoh,110℃,73％；(f)acbr,60℃,85％；(g)eti,k2co3,dmf；
acsmed.chem.lett.2013,4,948-952报道了文献标注的偕二氟亚甲基中间体20的合成方法，由4-氟苯基溴化镁在零下78度，氮气保护性与嘧啶羧酸酯发生亲核取代反应，然后在氮气保护下用昂贵的dast氟化试剂进行氟化反应得到中间体20，该方法用到危险的格氏反应，需要过量的格氏试剂在超低温和氮气保护下进行操作，操作难度大，另外氟化试剂dast特别贵，不够经济。
(a)4-fphmgbr(2m),thf,-78℃,n2,30min.(b)dast,dcm,rt,n2,20h.(c)aminoheterocycle,nah,thf,50℃.
(三)
技术实现要素：
本发明经过深入研究，提供了一种利用含氟砌块合成式(i)所示偕二氟亚甲基串联的芳基-杂环化合物的方法，该方法反应条件更温和，操作更简单，收率高，在经济上更可行。将为后续的主动靶向医、农药的合成及主动靶向载药系统的构建奠定基础，也可以应用于新材料、染料、香料等结构的构建研究。
本发明的技术方案如下：
一种式(i)所示的偕二氟亚甲基串联的芳基-杂环化合物的制备方法，所述方法为：
(1)式(iv)所示化合物与式(v)所示化合物在溶剂中，碱性物质作用下，反应制得式(ii)所示化合物；
所述式(iv)所示化合物与碱性物质的物质的量之比为1：1～1.5，优选1：1；
反应温度通常在60～150℃，反应时间通常在3～6h；
所述碱性物质为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，氢化钠、氢化钙、dbu或烷基锂；
所述的溶剂为非质子溶剂，如dmf、甲苯、氯苯、thf、2-甲基四氢呋喃、二氧六环或乙二醇二甲基醚；在一些情况下，所述式(v)所示化合物作为反应底物的同时又作为反应溶剂，例如，当所述式(v)所示化合物为乙酸乙酯的情况；
(2)在溶剂中，式(ii)所示化合物与成环试剂在碱性物质或酸性物质的作用下，反应制得式(i)所示产物；
式(ii)所示化合物与成环试剂的物质的量之比为1：1～10，优选1：1.1；
所述碱性物质与成环试剂的物质的量之比为1：0.01～10，优选1：0.5～3.5；
所述酸性物质与成环试剂的物质的量之比为1：0.01～10，优选1：0.01～0.5；
反应温度通常在60～150℃，反应时间通常在2～24h，优选4～6h；
所述成环试剂为脲、硫脲、脒、脒盐、取代脒、取代脒盐、胍、胍盐、羟胺、羟胺盐、取代肼、取代肼盐、水合肼或者肼盐；
所述溶剂选自甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二氧六环、dmf或醋酸等；
所述碱性物质为有机碱或无机碱，例如：醇钠、醇钾、三乙胺、吡啶、dbu、氢化钠、氢化钾、氢化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化钡等；
所述酸性物质为有机酸或无机酸，例如：醋酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、硫酸、盐酸或磷酸等；
反应式如下：
式(i)、(ii)、(iv)或(v)中，
r1为氢、羟基、巯基、氨基、卤素、腈基、硝基、c1-c12烷基、卤代c1-c12烷基、c1-c12烷氧基、卤代c1-c12烷氧基、c1-c12烷基羰基、c1-c12烷氧基c1-c12烷基、卤代c1-c12烷氧基c1-c12烷基、c1-c12烷基氨基、c1-c12烷基羰基氨基、芳基或杂芳基；
r2为氢、羟基、巯基、氨基、卤素、腈基、硝基、c1-c12烷基、卤代c1-c12烷基、c1-c12链烯基、c1-c12链炔基、卤代c1-c12链烯基、卤代c1-c12链炔基、c1-c12烷基羰基、c1-c12烷氧基羰基、c1-c12烷氧基c1-c12烷基、卤代c1-c12烷氧基c1-c12烷基、芳基或杂芳基；
r3为羟基、氨基、卤素或c1-c12烷氧基羰基；
r4为氢、羟基、巯基、氨基、卤素、c1-c12烷基氧基、c1-c12烷基硫基、c1-c12烷基氨基、c3-c8环烷基、二c1-c12烷基氨基或芳基氨基；
r6为c1-c6烷基或苄基；
g为c1-c12烷基、卤代c1-c12烷基、c3-c8环烷基、c1-c12烷氧基、芳基、苄基或c1-c12烷氧基羰基；
n＝0或1；
当n＝1时，x为n；
当n＝0时，x为nr5或o，r5为氢、c1-c12烷基、卤代c1-c12烷基、c3-c12环烷基、c1-c12链烯基、卤代c1-c12链烯基、c1-c12链炔基、卤代c1-c12链炔基、芳基或杂芳基。
进一步，优选的：
r1为氢、羟基、巯基、氨基、卤素、腈基、硝基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c1-c6烷基羰基、c1-c6烷氧基c1-c6烷基、卤代c1-c6烷氧基c1-c6烷基、c1-c6烷基氨基、c1-c6烷基羰基氨基、芳基或杂芳基；
r2为氢、羟基、巯基、氨基、卤素、腈基、硝基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6链烯基、c1-c6链炔基、卤代c1-c6链烯基、卤代c1-c6链炔基、c1-c6烷基羰基、c1-c6烷氧基羰基、c1-c6烷氧基c1-c6烷基、卤代c1-c6烷氧基c1-c6烷基、芳基或杂芳基；
r3为羟基、氨基、卤素或c1-c6烷氧基羰基；
r4为氢、羟基、巯基、氨基、卤素、c1-c6烷基氧基、c1-c6烷基硫基、c1-c6烷基氨基、c3-c8环烷基、二c1-c6烷基氨基或芳基氨基；
r6为c1-c6烷基或苄基；
g为c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c1-c6烷氧基、芳基、苄基或c1-c6烷氧基羰基等
n＝0或1；
当n＝1时，x为n；
当n＝0时，x为nr5或o，r5为氢、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c1-c6链烯基、卤代c1-c6链烯基、c1-c6链炔基、卤代c1-c6链炔基、芳基或杂芳基。
进一步，更加优选的：
r1为氢、羟基、巯基、氨基、氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、c1-c4烷基、卤代c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、卤代c1-c4烷氧基、c1-c4烷基羰基、c1-c4烷氧基c1-c4烷基、卤代c1-c4烷氧基c1-c4烷基、c1-c4烷基氨基、c1-c4烷基羰基氨基、芳基或杂芳基；
r2为氢、羟基、巯基、氨基、氟、氯、溴、腈基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、三氟甲基、三氟乙基、c1-c4链烯基、c1-c4链炔基、卤代c1-c4链烯基、卤代c1-c4链炔基、c1-c4烷氧基羰基、c1-c4烷氧基c1-c4烷基、卤代c1-c4烷氧基c1-c4烷基、芳基或杂芳基；
r3为羟基、氨基、氟、氯、溴、碘、甲氧基羰基或乙氧基羰基；
r4为氢、羟基、巯基、氨基、氟、氯、溴、碘、c1-c6烷基氧基、c1-c6烷基硫基、c1-c6烷基氨基、c3-c6环烷基、二c1-c6烷基氨基或芳基氨基；
r6为c1-c4烷基或苄基；
g为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、环丙基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、苄基氧基、甲氧基羰基或乙氧基羰基；
n＝0或1；
当n＝1时，x为n；
当n＝0时，x为nr5或o，r5为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、三氟乙基、烯丙基、炔丙基、芳基或杂芳基。
本发明中，所述脒盐、取代脒盐、胍盐、羟胺盐、取代肼盐中所述的盐是指：硫酸盐、硫酸氢盐、盐酸盐、溴酸盐、碘酸盐、氟酸盐、碳酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、三氟甲基磺酸盐、苯磺酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐等，优选所述盐为：盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐或碳酸盐。
术语“卤素”表示氟、氯、溴、碘，尤其是示氟、氯、溴。
其他术语定义的实例是：
烷基：直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。环烷基：取代或未取代的环状烷基，例如环丙基、环戊基或环己基。取代基如甲基、卤素等。卤代烷基：直链或支链烷基，在这些烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代，例如，氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等。氰基烷基：直链或支链烷基，在这些烷基上的氢原子可部分被氰基所取代，例如，-ch2cn、-ch2ch2cn、-ch2c(ch3)2cn、-ch2ch(cn)2等。烷氧基：直链或支链烷基，经氧原子键连接到结构上。氰基烷氧基：氰基烷基经氧原子键连接到结构上。如cnch2o-。烷氧基烷基：烷氧基经烷基连接到结构上。如ch3och2-，ch3ch2och2-。卤代烷氧基烷基：烷氧基烷基的烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。如clch2ch2och2-。烷氧基羰基：烷氧基经羰基连接到结构上。如ch3oco-，ch3ch2oco-。烷氧基羰基烷基：烷氧基羰基再经过烷基连接到结构上。卤代烷氧基：直链或支链烷氧基，在这些烷氧基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。例如，氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、三氟乙氧基等。烷硫基：直链或支链烷基，经硫原子键连接到结构上。烷硫基烷基：烷硫基经烷基连接到结构上。如ch3sch2-。卤代烷硫基：直链或支链烷硫基，在这些烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。例如，氯甲硫基、二氯甲硫基、三氯甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、氯氟甲硫基等。卤代烷硫基烷基：卤代烷硫基经烷基连接到结构上。烷基氨基：直链或支链烷基，经氮原子键连接到结构上。烷基氨基羰基：如ch3nhco-，ch3ch2nhco-。卤代烷基氨基羰基：烷基氨基羰基的烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。如cf3nhco-。卤代烷基氨基：直链或支链烷基氨基，在这些烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。烯基：直链或支链烯类，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和不同的丁烯基、戊烯基和己烯基异构体。烯基还包括多烯类，如1,2-丙二烯基和2,4-己二烯基。卤代烯基：直链或支链烯类，在这些烯基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。炔基：直链或支链炔类，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和不同的丁炔基、戊炔基和己炔基异构体。炔基还包括由多个三键组成的基团，如2,5-己二炔基。卤代炔基：直链或支链炔类，在这些炔基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。烯氧基：直链或支链烯类，经氧原子键连接到结构上。卤代烯氧基：直链或支链烯氧基，在这些烯氧基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。炔氧基：直链或支链炔类，经氧原子键连接到结构上。卤代炔氧基：直链或支链炔氧基，在这些炔氧基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。烷基羰基：烷基经羰基连接到结构上，如ch3co-，ch3ch2o-。卤代烷基羰基：烷基羰基的烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代，如cf3co-。烷基亚磺酰基：直链或支链烷基经亚磺酰基(-so-)连接到结构上，如甲基亚磺酰基。卤代烷基亚磺酰基：直链或支链烷基亚磺酰基，其烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。烷基磺酰基：直链或支链烷基经磺酰基(-so2-)连接到结构上，如甲基磺酰基。卤代烷基磺酰基：直链或支链烷基磺酰基，其烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。苯氧基羰基：苯氧基经羰基连接到结构上，如phoco-。苯基氨基羰基：苯基氨基经羰基连接到结构上，如phnhco-。苯基烷基：将苯基经烷基连接到结构上，如苄基，苯乙基等。萘基烷基：将萘基经烷基连接到结构上，如萘甲基，萘乙基等。杂芳基：本发明中所指杂芳基是含1个或多个n、o、s杂原子的五元环或六元环芳基。例如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻唑基、喹啉基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、吡唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基等。杂芳基羰基：杂芳基经羰基连接到结构上，如吡啶甲酰基、嘧啶甲酰基、吡唑甲酰基。杂芳基氧基羰基：杂芳基氧基经羰基连接到结构上。杂芳基氨基羰基：杂芳基氨基经羰基连接到结构上。杂芳基烷基：将杂芳基经烷基连接到结构上，如呋喃甲基，吡啶乙基等。
本发明方法具有一系列优点。首先，反应条件温和，容易操作，收率高，通过中间体(ii)可以方便的合成一系列偕二氟亚甲基串联的芳基-杂环化合物。其次，避开危险的格氏反应，不需要低温反应。第三，合成同样的目标化合物路线短，总收率高。最后，避开了昂贵的氟化试剂和催化剂，符合绿色化学的导向。
(四)具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：4-(4-氯苯基)-4,4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯的合成
将500ml乙酸乙酯加入反应瓶中，冷却到零下10℃，加入固体乙醇钠13.6g，然后滴加2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯47g，然后升温至回流反应，反应4小时，边反应边脱除共沸的乙醇后，然后冷却至0℃，滴加盐酸至ph至1-3，加水分层，分出有机层，减压脱溶，柱层析(梯度洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:50-1:8)，得到4-(4-氯苯基)-4,4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯48g，油状物，产率87.2％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.99(bs,0.5h),7.41-7.54(m,4h),5.62(s,0.5h),4.15-4.28(2q,j＝7.2hz,2h),3.71(brs,2x0.5h),1.22-1.33(2t,j＝7.2hz,3h)
实施例2：4-(4-氯苯基)-4,4-二氟-3-氧代-2-苯基丁酸乙酯的合成
将2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯4.7g加入40mldmf中，加入固体乙醇钠1.4g，然后滴加苯乙酸乙酯3.2g，60℃反应4小时，然后加水，用甲苯萃取分层，有机层脱除溶剂、柱层析(梯度洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:50-1:10)，得到4-(4-氯苯基)-4,4-二氟-3-氧代-2-苯基丁酸乙酯5.6g，油状物，产率82.0％。
实施例3：5-(4-氯苯基)-5,5-二氟-2,4-二氧代-戊酸乙酯的合成
将2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯4.7g和40ml甲苯加入反应瓶中，冷却到零下10℃，加入固体乙醇钠1.36g，然后滴加2.4g丙酮酸乙酯，然后升温65℃反应，反应4小时，边反应边脱除共沸的乙醇后，然后冷却至0℃，滴加盐酸至ph至1-3，加水分层，分出有机层，减压脱溶柱层析(梯度洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:50-1:5)，得到5-(4-氯苯基)-5,5-二氟-2,4-二氧代-戊酸乙酯4g，油状物，产率65.0％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ15.30(bs,0.5h),7.40-7.52(m,4h),5.68(s,0.5h),4.15-4.28(2q,j＝7.2hz,2h),3.75(brs,2x0.5h),1.22-1.35(2t,j＝7.2hz,3h)
实施例4：6-(4-氯苯基)二氟甲基-4-羟基嘧啶的合成
将4-(4-氯苯基)-4,4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯5.5g、醋酸甲脒2.3g、乙醇钠1.64g依次加入到60ml乙醇，然后加热回流6小时，反应完全后，减压蒸馏脱除乙醇，然后加入冰水中，加稀盐酸调ph＝5-7，析出固体过滤，得到6-(4-氯苯基)二氟甲基-4-羟基嘧啶4.5g，白色固体，产率88％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:12.79(s,1h),8.23(s,1h),7.61(d,j＝8.0hz,2h),7.57(d,j＝8.0hz,2h),6.74(s,1h)
实施例5：6-(4-氯苯基)二氟甲基-2-甲基-4-羟基嘧啶的合成
将4-(4-氯苯基)-4,4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯5.5g、盐酸乙脒2.2g、甲醇钠1.6g依次加入到60ml甲醇，然后加热回流6小时，反应完全后，减压蒸馏脱除甲醇，然后加入冰水中，加稀盐酸调ph＝5-7，析出固体过滤，得到6-(4-氯苯基)二氟甲基-2-甲基-4-羟基嘧啶4.4g，白色固体，产率83.2％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:12.75(s,1h),7.61(d,j＝12.0hz,2h),7.57(d,j＝8.0hz,2h),6.57(s,1h),2.26(s,3h)
实施例6：6-(4-氯苯基)二氟甲基-2-氨基-4-羟基嘧啶的合成
将4-(4-氯苯基)-4,4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯5.5g、盐酸胍2.2g、甲醇钠1.6g依次加入到60ml甲醇，然后加热回流6小时，反应完全后，减压蒸馏脱除甲醇，然后加入冰水中，加稀盐酸调ph＝7-8，析出固体过滤，得到6-(4-氯苯基)二氟甲基-2-氨基-4-羟基嘧啶4.6g，棕色固体，产率85.1％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:12.90(s,1h),7.74(d,j＝8.0hz,2h),7.64(d,j＝8.0hz,2h),6.21(s,1h),4.05(br,2h)
实施例7：6-(4-氯苯基)二氟甲基-2-巯基-4-羟基嘧啶的合成
将4-(4-氯苯基)-4,4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯5.5g、硫脲2.1g、乙醇钠1.8g依次加入到60ml乙醇，然后加热回流8小时，反应完全后，减压蒸馏脱除乙醇，然后加入冰水中，加稀盐酸调ph＝5-7，析出固体过滤，得到6-(4-氯苯基)二氟甲基-2-巯基-4-羟基嘧啶4.9g，灰白色固体，产率85.0％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:12.98(s,1h),12.71(s,1h),7.74(d,j＝8.0hz,2h),7.64(d,j＝8.0hz,2h),6.21(s,1h)
实施例8：3-((4-氯苯基)二氟甲基)-1氢-5-羟基吡唑的合成
将4-(4-氯苯基)-4,4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯5.5g、水合肼(80％)2g、醋酸0.2g依次加入到60ml乙醇，然后加热回流8小时，反应完全后，减压蒸馏脱除乙醇，然后加入冰水中，乙酸乙酯萃取，脱除溶剂，柱层析(梯度洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:50-1:3)，得到3-((4-氯苯基)二氟甲基)-1氢-5-羟基吡唑3.2g，红棕色粘稠液体，产率65.5％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):,12.06(br,1h)，7.62(d,j＝8.0hz,2h),7.57(d,j＝8.0hz,2h),6.12(s,1h)
实施例9：3-((4-氯苯基)二氟甲基)1-甲基-1氢-5-羟基吡唑的合成
将4-(4-氯苯基)-4,4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯5.5g、甲基肼硫酸盐3.92g、dbu3.6g依次加入到60ml乙醇，先室温反应2小时，然后加热回流8小时，反应完全后，减压蒸馏脱除乙醇，然后加入冰水中，乙酸乙酯萃取，脱除溶剂，柱层析(梯度洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:50-1:3)，得到3-((4-氯苯基)二氟甲基)1-甲基-1氢-5-羟基吡唑3.5g，红棕色固体，产率67.8％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):3.53(s,3h,nch3),5.82(s,1h,),7.61(d,j＝8.0hz,2h),7.57(d,j＝8.0hz,2h)
实施例10：3-((4-氯苯基)二氟甲基)5-羟基异恶唑的合成
将4-(4-氯苯基)-4,4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯5.5g、盐酸羟胺2.1g、吡啶2.2g依次加入到60ml乙醇，先室温反应2小时，然后加热回流8小时，反应完全后，减压蒸馏脱除乙醇，然后加入冰水中，乙酸乙酯萃取，脱除溶剂，柱层析(梯度洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:50-1:4)，得到3-((4-氯苯基)二氟甲基)5-羟基异恶唑3.5g，红棕色粘稠液体，产率71.4％。
使用该方法合成的部分化合物核磁数据：