本发明涉及药物合成领域，特别是涉及一种倍他米松中间体的合成方法。
背景技术：
甾体激素类药物(steroidhormonedrugs)是指分子结构中含有甾体结构的激素类药物，是临床上一类重要的药物，主要包括肾上腺皮质激素和性激素两大类。倍他米松作为重要的肾上腺皮质激素类药物，为地塞米松的同分异构体，作用与波尼松龙和地塞米松相同，具有抗炎、抗风湿、抗过敏和抑制免疫等多种药理作用，倍他米松及其类似物已成为临床使用最广泛的药物之一。药理研究表明，倍他米松的药效与c17侧链密切相关，因此开发倍他米松c17侧链合成方法具有十分重要的意义。其结构式如下所示：
对于倍他米松及其类似物的合成，大部分难点集中在17位侧链的合成，为了合成17位侧链，目前较好的办法是先引入17β-cn；中国专利申请号为201310595026.0，公开号为cn103641878a的专利文献公开了一种倍他米松17位侧链的合成方法，其合成路线如下所示：
1992年carruthers等人在j.org.chem.1992.57.961-965.报道，以9α-oh-4ad为底物，通过氰化方法构建17位侧链，其合成路线如下所示：
这两种合成路线，都是通过氰化方法构建17位侧链，但由于16β-甲基的存在，氰化反应副反应多、收率低、产物质量差，且由于所需氰化试剂过量，存在巨大的安全隐患。
以上背景技术内容的公开仅用于辅助理解本发明的发明构思及技术方案，其并不必然属于本专利申请的现有技术，在没有明确的证据表明上述内容在本专利申请的申请日已经公开的情况下，上述背景技术不应当用于评价本申请的新颖性和创造性。
技术实现要素：
本发明的目的在于提出一种安全、环保、收率高、纯度高的倍他米松中间体的合成方法，已解决上述现有技术存在的安全隐患大、不环保、反应收率低、中间体纯度不高的问题。
为此，本发明提出一种倍他米松中间体的合成方法，具体技术方案如下：
一种倍他米松中间体的合成方法，倍他米松中间体ⅰ的结构式如下所示：
式中，r9为α-oh或不代表任何原子或基团，所述虚线代表c-c键或者不代表任何原子或基团，所述倍他米松中间体ⅰ的制备，是以由化合物ⅱ为底物，经加成反应制得化合物ⅲ，然后再经取代反应，得到化合物ⅰ，所述制备过程的化学反应方程式为：
进一步的，所述加成反应，是指化合物ⅱ，在加热下，经亚硫酸氢钠水溶液处理，制得化合物ⅲ。
进一步的，所述加成反应，反应温度为50-80℃，反应时间为0.5-2h。
更进一步的，所述化合物ⅱ和亚硫酸氢钠的加入量，按照摩尔比，化合物ⅱ：亚硫酸氢钠＝1:5-10。
进一步的，所述取代反应，是指化合物ⅲ在氰化试剂的作用下制备化合物ⅰ。
更进一步的，所述氰化试剂为氰化钠或氰化钾中的任一种。
更进一步的，所述化合物ⅲ和氰化试剂加入量，按照摩尔比，化合物ⅲ：氰化试剂＝1:1。
更进一步的，所述化合物ⅲ先与有机溶剂混合均匀，再加入氰化试剂处理，制得化合物ⅰ。
本发明与现有技术相比，优势有以下：
(1)本发明提供了一种合成倍他米松中间体的合成方法关键17位侧链的新方法，所用辅料无毒或低毒，利于环保。
(2)相较于传统工艺，采用3-羟基丙腈上氰基，而不使用丙酮腈醇或氰化钠等剧毒物，安全、环保性更高，而且各步反应相对容易实现，收率高，纯度高，生产更加经济、安全，更适合工业生产。
(3)本发明合成17位侧链的方式，避免了1,4双键同时存在对反应的限制，收率高、成本低。
具体实施方式
实施例1
制备17α-羟基-17β-氰基-雄甾-16β-甲基-1,4,9(11)-三烯-3-酮
加成反应：
室温下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的250ml三口圆底烧瓶中加入47.5g亚硫酸氢钠，溶于250ml水中，加入30g雄甾-16β-甲基-1,4,9(11)-三烯-3,17-二酮，油浴升温至80℃保温反应0.5h，体系溶清，tlc中控反应完全，降至15-20℃静置析晶3h以上，减压抽滤，滤饼用少量甲醇淋洗，固体45℃烘干得38.4g化合物ⅲ，质量收率128％，hplc纯度99.1％。
取代反应：
室温下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的250ml三口圆底烧瓶中加入38.4g上述加成反应产物，和115ml甲醇混合均匀，冰浴降温至5℃以下，滴加5.48g氰化钠/15ml水溶液，约1h滴完，10℃以下保温反应2h，tlc中控反应完全，减压浓缩除去溶剂，滴加190ml水，室温下搅拌0.5h，减压抽滤，固体45℃烘干，得29.5g化合物ⅰ，质量收率76.8％，hplc纯度98.4％。
实施例2
制备17α-羟基-17β-氰基-雄甾-16β-甲基-1,4,9(11)-三烯-3-酮
加成反应：
室温下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的250ml三口圆底烧瓶中加入95.1g亚硫酸氢钠，溶于450ml水中，加入30g雄甾-16β-甲基-1,4,9(11)-三烯-3,17-二酮，油浴升温至50℃保温反应2h，体系溶清，tlc中控反应完全，降至15-20℃静置析晶3h以上，减压抽滤，滤饼用少量甲醇淋洗，固体45℃烘干得44.5g化合物ⅲ，质量收率135％，hplc纯度98.9％。
取代反应：
室温下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的250ml三口圆底烧瓶中加入44.5g上述加成反应产物，和115ml甲醇混合均匀，冰浴降温至5℃以下，滴加5.48g氰化钠/15ml水溶液，约1h滴完，10℃以下保温反应2h，tlc中控反应完全，减压浓缩除去溶剂，滴加190ml水，室温下搅拌0.5h，减压抽滤，固体45℃烘干，得31.3g化合物ⅰ，质量收率70.33％，hplc纯度98.4％。
实施例3
制备17α-羟基-17β-氰基-雄甾-16β-甲基-1,4,9(11)-三烯-3-酮
17α-羟基-17β-氰基-雄甾-16β-甲基-1,4,9(11)-三烯-3-酮
加成反应：
室温下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的250ml三口圆底烧瓶中加入70g亚硫酸氢钠，溶于350ml水中，加入30g雄甾-16β-甲基-1,4,9(11)-三烯-3,17-二酮，油浴升温至65℃保温反应1h，体系溶清，tlc中控反应完全，降至15-20℃静置析晶3h以上，减压抽滤，滤饼用少量甲醇淋洗，固体45℃烘干得39g化合物ⅲ，质量收率130％，hplc纯度98.8％。
取代反应：
(1)室温下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的250ml三口圆底烧瓶中加入19.5g上述加成反应产物，和60ml甲醇混合均匀，冰浴降温至5℃以下，滴加2.45g氰化钾/8ml水溶液，约1h滴完，10℃以下保温反应3h，tlc中控反应完全，减压浓缩除去溶剂，滴加95ml水，室温下搅拌0.5h，减压抽滤，固体45℃烘干，得15.09g化合物ⅰ，质量收率77.43％，hplc纯度98.4％。
(2)室温下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的250ml三口圆底烧瓶中加入19.5g上述加成反应产物，和60ml甲醇混合均匀，冰浴降温至5℃以下，滴加2.75g氰化钾/10ml水溶液，约1h滴完，10℃以下保温反应3h，tlc中控反应完全，减压浓缩除去溶剂，滴加95ml水，室温下搅拌0.5h，减压抽滤，固体45℃烘干，得15.13g化合物ⅰ，质量收率77.5％，hplc纯度98.5％。
实施例4
制备17α-羟基-17β-氰基-雄甾-16β-甲基-1,4,9(11)-三烯-3-酮
加成反应：
室温下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的250ml三口圆底烧瓶中加入30g亚硫酸氢钠，溶于350ml水中，加入30g雄甾-16β-甲基-1,4,9(11)-三烯-3,17-二酮，油浴升温至65℃保温反应1h，体系溶清，tlc中控反应完全，降至15-20℃静置析晶3h以上，减压抽滤，滤饼用少量甲醇淋洗，固体45℃烘干得28.9g化合物ⅲ，质量收率96.3％，hplc纯度97.5％。
取代反应：
室温下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的250ml三口圆底烧瓶中加入28.9g上述加成反应产物，和115ml甲醇混合均匀，冰浴降温至5℃以下，滴加3.5g氰化钾/15ml水溶液，约1h滴完，10℃以下保温反应3h，tlc中控反应完全，减压浓缩除去溶剂，滴加190ml水，室温下搅拌0.5h，减压抽滤，固体45℃烘干，得20.8g化合物ⅰ，质量收率71.97％，hplc纯度95.1％。
实施例5
制备9,17α-二羟基-17β-氰基-雄甾-16β-甲基-4-烯-3-酮
加成反应：
室温下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的1000ml三口圆底烧瓶中加入117g亚硫酸氢钠,溶于490ml水中，加入65g雄甾-9α-羟基-16β-甲基-4-烯-3,17-二酮，升温至55℃保温反应1.5h，体系溶清，tlc中控反应完全，降至15℃静置析晶3h以上，减压抽滤，滤饼用少量乙醇淋洗，固体45℃烘干，得80.1g化合物ⅲ，收率126.3％，hplc纯度99.4％。
取代反应：
室温下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的500ml三口圆底烧瓶中加入80.1g上述加成反应产物，和240ml乙醇混合均匀，冰浴降温至10℃以下，滴加11g氰化钠/35ml水溶液，约40min滴完，10℃以下保温反应1h，tlc中控反应完全，减压浓缩除去溶剂，滴加320ml水，室温下搅拌0.5h，减压抽滤，固体45℃烘干，得62.5g化合物ⅰ，收率78.1％，纯度98.5％。
实施例6
制备9,17α-二羟基-17β-氰基-雄甾-16β-甲基-4-烯-3-酮
加成反应：
室温下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的1000ml三口圆底烧瓶中加入117g亚硫酸氢钠,溶于490ml水中，加入32.5g雄甾-9α-羟基-16β-甲基-4-烯-3,17-二酮，升温至80℃保温反应1h，体系溶清，tlc中控反应完全，降至15℃静置析晶3h以上，减压抽滤，滤饼用少量乙醇淋洗，固体45℃烘干，得42.25g化合物ⅲ，收率130％，hplc纯度99.4％。
取代反应：
室温下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的500ml三口圆底烧瓶中加入42.25g上述加成反应产物，和200ml乙醇混合均匀，冰浴降温至10℃以下，滴加7.33g氰化钾/25ml水溶液，约40min滴完，10℃以下保温反应1h，tlc中控反应完全，减压浓缩除去溶剂，滴加270ml水，室温下搅拌0.5h，减压抽滤，固体45℃烘干，得33.5g化合物ⅰ，收率79.3％，纯度98.7％。
从实施例1-6可以看出，本发明所述的制备方法，在加成反应过程中，使用亚硫酸氢钠作为催化剂，当起始物料化合物ⅱ和亚硫酸氢钠的加入量，按照摩尔比，化合物ⅱ：亚硫酸氢钠＝1:5-10时，收率较高，当亚硫酸氢钠的当量降低时，收率降低；在取代反应中，所述化合物ⅲ和氰化试剂加入量，按照摩尔比，化合物ⅲ：氰化试剂＝1:1，氰化试剂能够很好的将中间产物(化合物ⅲ)转换为化合物ⅰ(收率高)。
以上内容是结合具体的/优选的实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，其还可以对这些已描述的实施例做出若干替代或变型，而这些替代或变型方式都应当视为属于本发明的保护范围。