促性腺激素释放激素拮抗剂中间体及拮抗剂钠的制备方法与流程

本发明涉及医药分子的合成领域，特别涉及一种促性腺激素释放激素拮抗剂中间体及促性腺激素释放激素拮抗剂钠的制备方法。

背景技术：

子宫内膜异位症是指内膜细胞种植在不正常的位置而形成的一种女性常见妇科疾病，是一种雌激素相关性疾病。在全球范围内，多达1.76亿女性受子宫内膜异位症的困扰，其发病年龄多在30～49岁。生育期妇女的发病率为6％～10％，约占不孕症患者的70％～80％。目前，其病因并不明确，且尚无任何药物能够治愈子宫内膜异位症。目前该病的治疗方法主要为口服避孕药、孕激素、雄激素类衍生物、促性腺激素释放激素激动剂、米非司酮、促性腺激素释放激素(gnrhr)拮抗剂、芳香化酶抑制剂，免疫治疗，手术等。

pct专利w02005007165a报道了gnrhr药物的合成方法，以2-氟-6-三氟甲基苯甲腈为原料，通过硼烷将氰基还原，然后与尿素在盐酸的作用下缩合得到1-(2-氟-6-三氟甲基苯乙基)脲中间体，接着与二聚乙烯酮环合反应得到中间体1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮，经过溴代、胺的烷基化反应后再与2-氟-3-甲氧基苯硼酸发生suzuki偶联反应并脱boc保护基，最后再与4-溴代正丁酸乙酯经过缩合、水解反应得到最终产物。该路线反应步骤过长，工艺操作较繁琐，硼烷作为氰基的还原剂，毒性大且易燃，不适合大规模工业化生产。而且需要使用四(三苯基膦)钯催化苯硼酸与中间体发生suzuki偶联反应，路线总收率较低，放大生产成本高。

cn108586359a公开了噁拉戈利的合成方法，由中间体化合物5和化合物10反应得到化合物11，继而水解得到最终产物。并且公开了两种合成化合物5的制备方式，方法一是5-溴-6-甲基嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮化合物1与2-(溴甲基)-1-氟-3-(三氟甲基)苯化合物2发生缩合反应得到中间体3，再与格氏试剂偶联制得目标中间体5；方法2是1-卤代-3-氟-2甲氧基苯化合物6与乙酰乙酸酯7通过偶联反应得到化合物8，再与化合物9经缩合环化反应得到目标中间体。其合成路线如下：

该工艺虽然缩短了反应步骤，并且避免了贵金属催化剂的使用。但是中间体化合物10不易得且反应使用格氏试剂作为偶联试剂，反应生成操作要求严格，不易重现，且后处理方式过于复杂，不易得到高品质的噁拉戈利产品，不适合大规模工业化生产。

negishi偶联反应是一类由ni或pd催化的有机锌试剂(部分情况下也称为锌试剂)与卤代烃间的偶联反应，适用于制备不对称的二芳基、二芳基甲烷、苯乙烯型或苯乙炔型化合物。卤代杂环芳烃也可以进行类似的反应。利用有机锌试剂和卤代芳香烃的偶联来增长碳链，反应条件温和，收率较高，副产物也少。由于negishi偶联反应拥有化学选择性好、催化效率高、反应条件温和及反应原料来源丰富等优点，已经成为有机合成化学和催化化学领域的热点，在天然产物、高分子材料、功能材料和液晶材料的合成及医药生产中得到广泛应用。然而其成本依然相对较高，产率也因具体的反应不同存在较大的差异且无明显的规律可寻，适应性并不是很广。

negishi偶联反应的原料之一有机锌试剂稳定性较差，一般是现场制备使用。有机锌试剂一般使用卤化物与活性锌反应得到。活性锌可以是单质锌、rieke锌，也可以是氯化锌或单质锌等与其他金属试剂发生金属交换反应制得的有机锌化合物，其他金属试剂包含锂试剂、镁试剂、硼试剂、有机汞试剂等，但是这种制备条件比较苛刻，有机锌试剂副产物较多。使用单质锌与卤化物反应制备有机锌试剂具有成本更为低廉，产物更易分离纯化的优点，但是单质锌本身的反应活性较低，对反应的进行不利。常规的是使用1，2-二溴乙烷/三甲基氯硅烷联用法对锌单质进行活化，但是1,2-二溴乙烷毒性较大且三甲基氯硅烷会参与反应形成副产物，这限制了金属锌单质作为活化锌使用的范围。

在gnrhr药物的制备过程中，还需要用到胺基保护基。boc是常用的胺基保护基，具有较好的胺基保护效果。反应完成后一般使用酸脱boc保护，虽然这种脱保护操作的效果好，但是反应会产生大量的酸碱中废水，不利于环境保护。

如何开发一种反应条件温和，绿色环保安全，收率和产品纯度高的gnrhr药物的制备方法是一项具有挑战性的工作。

技术实现要素：

本发明的目的在于解决现有技术中存在的至少一个技术问题，提供一种促性腺激素释放激素拮抗剂中间体及促性腺激素释放激素拮抗剂钠的制备方法。

本发明所采取的技术方案是：

本发明的第一个方面，提供：

一种促性腺激素释放激素拮抗剂中间体的制备方法，所述促性腺激素释放激素拮抗剂中间体的结构式为其合成路线包括：

式中，x和

y独立为cl、br或i；包括如下操作：

1)将化合物1与活性锌在非质子化溶剂中反应得到化合物2；

2)将化合物2和化合物3在催化剂的作用下进行negishi偶联反应，得到中间体化合物4，所述negishi偶联反应在非质子化溶剂中进行；

或其合成路线包括：

式中，x

和y独立为cl、br或i；包括如下操作：

a)将化合物3与活性锌在非质子化溶剂中反应得到化合物3’；

b)将化合物3’和化合物1在催化剂的作用下进行negishi偶联反应，得到中间体化合物4，所述negishi偶联反应在非质子化溶剂中进行。

在一些中间体的制备实例中，活性锌为锌单质、有机锌化合物；优选的，所述有机锌化合物选自rieke锌、或锌与不含锌的金属有机试剂发生金属置换反应得到的有机锌化合物。

在一些中间体的制备实例中，所述锌单质使用酸活化；优选的，所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、有机羧酸、有机磺酸、有机亚磺酸中的至少一种；进一步的，所述酸选自有机羧酸、有机磺酸、有机亚磺酸中的至少一种；特别的，所述酸选自甲基磺酸、醋酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸。进一步的，所述酸与锌单质的摩尔比为(0.04～0.05)：1，其中，酸以h⁺计。

在一些中间体的制备实例中，所述锌单质的粒径为250目～350目，优选为280目～320目，进一步，锌单质的粒径为290～315目。

在一些中间体的制备实例中，所述negishi偶联反应的催化剂为钯盐及其络合物、镍盐及其络合物；优选的，所述络合物的配体为有机膦，进一步的，所述有机膦选自1,2-双(二苯膦)乙烷、三(邻甲基苯基)磷、1,3-双(二苯基膦)丙烷。

在一些中间体的制备实例中，所述negishi偶联反应的温度为10～100℃，优选为30～90℃。

在一些中间体的制备实例中，所述negishi偶联反应的催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯的三(邻甲基苯基)磷络合物；优选的，三(二亚苄基丙酮)二钯：三(邻甲基苯基)磷的摩尔比约为1：2。

在一些中间体的制备实例中，所述negishi偶联反应的温度为50～60℃。

在一些中间体的制备实例中，化合物1与活性锌在非质子化溶剂中反应得到化合物2，或化合物3与活性锌在非质子化溶剂中反应得到化合物3’的反应温度为0～80℃，优选为10～70℃。

在一些中间体的制备实例中，所述非质子化溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、丙酮、甲苯和二甲苯中的至少一种。

本发明的第二个方面，提供：

一种促性腺激素释放激素拮抗剂钠的制备方法，其合成线路包括：

式中，x为i、br或cl，

包括如下步骤：

1)按本发明第一个方面提供的方法合成得到促性腺激素释放激素拮抗剂中间体

2)将化合物4和化合物5在碱作用下进行mitsunobu反应得到化合物6；

3)将化合物6脱保护得到化合物7；所述脱保护的体系为甲酸铵/钯碳体系；甲酸铵/化合物6的摩尔比例为3～10，优选为3～7mol/l；优选钯碳为10％的钯碳；优选的，钯碳/化合物6的质量比例为0.1～0.3(w/w)，优选为0.1～0.2(w/w)；优选的，反应温度10～0℃；有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯一种或几种的混合物盐酸/有机溶剂体系；

4)化合物7与4-卤代丁酸甲酯在碱作用下进行缩合反应得到化合物8，所述4-卤代丁酸甲酯选自4-碘丁酸甲酯、4-溴丁酸甲酯或4-氯丁酸甲酯，优选为4-碘丁酸甲酯；

5)化合物8水解反应得到促性腺激素释放激素拮抗剂钠化合物9。

在一些促性腺激素释放激素拮抗剂钠的制备实例中，所述mitsunobu反应的温度为35～100℃，优选为45～90℃。

在一些促性腺激素释放激素拮抗剂钠的制备实例中，所述mitsunobu反应和所述缩合反应使用的碱独立为：氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸银、碳酸氢钠、醋酸钠、三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、4-二甲氨基吡啶、n,n-二甲苯胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、吡啶、哌啶、n,n-二异丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶和咪唑中的至少一种。

在一些促性腺激素释放激素拮抗剂钠的制备实例中，所述mitsunobu反应和所述缩合反应使用的溶剂独立为非质子化有机溶剂，优选的，所述非质子化有机溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、丙酮、甲苯、二甲苯中的至少一种。

在一些促性腺激素释放激素拮抗剂钠的制备实例中，所述缩合反应的温度为10～100℃，优选为35～70℃。

在一些促性腺激素释放激素拮抗剂钠的制备实例中，所述脱保护的反应温度10～30℃。温度过低则反应条件过于温和，脱保护不彻底；温度过高则反应条件过于强烈，双键又被还原的风险。

在一些促性腺激素释放激素拮抗剂钠的制备实例中，脱保护使用的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯一种或几种的混合物盐酸/有机溶剂体系。

在一些促性腺激素释放激素拮抗剂钠的制备实例中，所述水解反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈和甲苯中的至少一种。

本发明的有益效果是：

本发明的一些实例，通过采用本发明的酸体系去活化金属锌，反应效果好，安全且成本低。同时意外发现，特定粒径的锌粉，在活化后具有意料之外的效果。

本发明的一些实例，使用锌试剂作为偶联试剂，进行negishi偶联反应条件温和，操作简单，副反应少，降低了制备gnrhr药物的生产质量风险。特别的，一些反应条件下，具有意料之外的高收率。

本发明的一些实例，可以直接“一锅法”制备中间体化合物，中间体易于分离和纯化，操作简单且重现性好，产品纯度和收率高于现有技术。

本发明的一些实例，反应条件温和、操作简单、原料安全且成本较低，且绿色环保，有利于控制成本及保护环境。

附图说明

图1是gnrhr药物的hplc图谱。

具体实施方式

本发明的第一个方面，提供：

一种促性腺激素释放激素拮抗剂中间体的制备方法，所述促性腺激素释放激素拮抗剂中间体的结构式为其合成路线为：

式中，x和

y独立为cl、br或i；包括如下操作：

1)将化合物1与活性锌在非质子化溶剂中反应得到化合物2；

2)将化合物2和化合物3在催化剂的作用下进行negishi偶联反应，得到中间体化合物4，所述negishi偶联反应在非质子化溶剂中进行；

或其合成路线为：

式中，x

和y独立为cl、br或i；包括如下操作：

a)将化合物3与活性锌在非质子化溶剂中反应得到化合物3’；

b)将化合物3’和化合物1在催化剂的作用下进行negishi偶联反应，得到中间体化合物4，所述negishi偶联反应在非质子化溶剂中进行；

在一些中间体的制备实例中，活性锌为锌单质、rieke锌、或锌与不含锌的金属有机试剂发生金属置换反应得到的有机锌化合物。锌单质可以是粉状、片状或颗粒状等各种形状。

在一些中间体的制备实例中，所述锌单质使用酸活化；优选的，所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、有机羧酸、有机磺酸、有机亚磺酸中的至少一种；进一步的，所述酸选自有机羧酸、有机磺酸、有机亚磺酸中的至少一种；进一步的，所述酸与锌单质的摩尔比为(0.04～0.05)：1，其中，酸以h⁺计。活化的酸不够，则锌粉难以活化完全，影响反应的进行；活化的酸过量，锌粉被大量消耗，同样影响有机锌试剂的转化率。

一般认为锌粉的粒径越小，活化后的反应活性越高，但是发明在实验过程中意料发现，，锌粉的粒径并非越小越好。实验数据表明，粒径为300目左右的锌粉出人意料地具有更好的效果。因此，在一些中间体的制备实例中，所述锌单质的粒径为250目～350目，优选为280目～320目，进一步，锌单质的粒径为290～315目。

在一些中间体的制备实例中，所述negishi偶联反应的催化剂为钯盐及其络合物、镍盐及其络合物；优选的，所述络合物的配体为有机膦，进一步的，所述有机膦选自1,2-双(二苯膦)乙烷、三(邻甲基苯基)磷、1,3-双(二苯基膦)丙烷。更进一步的，所述negishi偶联反应的催化剂优选为三(邻甲基苯基)磷/三(二亚苄基丙酮)二钯组合。

在一些中间体的制备实例中，所述negishi偶联反应的催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯的三(邻甲基苯基)磷络合物；优选的，三(二亚苄基丙酮)二钯：三(邻甲基苯基)磷的摩尔比约为1：2。

在一些中间体的制备实例中，所述negishi偶联反应的温度为10～100℃，优选为30～90℃。温度过低，原料反应不完全；反应温度过高，反应副产物(偶联副产物以及脱卤素杂质)会升高。

在一些中间体的制备实例中，所述negishi偶联反应的温度为50～60℃。

在一些中间体的制备实例中，化合物1与活性锌在非质子化溶剂中反应得到化合物2，或化合物3与活性锌在非质子化溶剂中反应得到化合物3’的反应温度为0～80℃，优选为10～70℃。温度过低，原料反应不完全；反应温度过高，反应副产物(偶联副产物以及脱卤素杂质)会升高。

在一些中间体的制备实例中，所述非质子化溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、丙酮、甲苯和二甲苯中的至少一种。

本发明的第二个方面，提供：

一种促性腺激素释放激素拮抗剂钠的制备方法，其合成线路包括：

式中，x为i、br或cl，

包括如下步骤：

1)按上述的方法合成得到促性腺激素释放激素拮抗剂中间体

2)将化合物4和化合物5在碱作用下进行mitsunobu反应得到化合物6；

3)将化合物6脱保护得到化合物7；所述脱保护的体系为甲酸铵/钯碳体系；甲酸铵/化合物6的摩尔比例为3～10，优选为3～7mol/l；优选钯碳为10％的钯碳；优选的，钯碳/化合物6的质量比例为0.1～0.3(w/w)，优选为0.1～0.2(w/w)；优选的，反应温度10～0℃；有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯一种或几种的混合物盐酸/有机溶剂体系；

4)化合物7与4-卤代丁酸甲酯在碱作用下进行缩合反应得到化合物8，所述4-卤代丁酸甲酯选自4-碘丁酸甲酯、4-溴丁酸甲酯或4-氯丁酸甲酯，优选为4-碘丁酸甲酯；

5)化合物8水解反应得到促性腺激素释放激素拮抗剂钠化合物9。

在一些促性腺激素释放激素拮抗剂钠的制备实例中，所述mitsunobu反应的温度为35～100℃，优选为45～90℃。温度过低，原料反应不完全；反应温度过高，反应副产物(偶联副产物以及脱卤素杂质)会升高。

在一些促性腺激素释放激素拮抗剂钠的制备实例中，所述mitsunobu反应和所述缩合反应使用的碱独立为：氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸银、碳酸氢钠、醋酸钠、三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、4-二甲氨基吡啶、n,n-二甲苯胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、吡啶、哌啶、n,n-二异丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶和咪唑中的至少一种。可以通过监测反应过程中副产物的产生情况、反应速度等综合确定最佳的碱。

在一些促性腺激素释放激素拮抗剂钠的制备实例中，所述mitsunobu反应和所述缩合反应使用的溶剂独立为非质子化有机溶剂，优选的，所述非质子化有机溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、丙酮、甲苯、二甲苯中的至少一种。可以通过监测反应过程中副产物的产生情况、反应速度等综合确定最佳的溶剂。为避免反应体系差异导致生产上的不便，所述mitsunobu反应和所述缩合反应使用的溶剂优选相同。

在一些促性腺激素释放激素拮抗剂钠的制备实例中，所述缩合反应的温度为10～100℃，优选为35～70℃。温度过低，原料反应不完全；反应温度过高，反应副产物(双取代杂质以及氧化杂质)会升高。

在一些促性腺激素释放激素拮抗剂钠的制备实例中，所述脱保护的反应温度10～30℃。温度过低则反应条件过于温和，脱保护不彻底；温度过高则反应条件过于强烈，双键又被还原的风险。

脱保护使用的有机溶剂需要对反应物有较好的溶解度，同时利于反应的进行。在一些实例中，脱保护使用的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯一种或几种的混合物盐酸/有机溶剂体系。

在一些促性腺激素释放激素拮抗剂钠的制备实例中，所述水解反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈和甲苯中的至少一种。

下面结合实施例，进一步说明本发明的技术方案。

以下实施例中使用到的部分原料，可以按现有方法制备得到或购买得到，或者按如下的方法合成得到。

如无特别说明，本发明中的室温为20～30℃。

实施例1

由化合物1-1制备化合物4

实施例1.1

1)250ml三口瓶中，室温加入n,n-二甲基甲酰胺20ml，300目锌粉(1.7g,25.70mmol)，氮气置换三次，滴加甲基磺酸(0.1g,1.17mmol)，升温至60-70℃，保温0.5h，降温至10-20℃。滴加化合物1-1(10.0g,23.36mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(20ml)溶液。滴加完毕，在20-30℃保温1h，得到中间体化合物2-1，降温至10±5℃待用；

2)室温加入n,n-二甲基甲酰胺20ml，加入化合物3-1(6.5g,25.70mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.42g,0.46mmol)、三(邻甲基苯基)磷(0.28g,0.93mmol)，氮气置换三次，升温至50-60℃。滴加三口瓶中化合物2-1的n,n-二甲基甲酰胺溶液，滴加完毕，在50-60℃保温1h；

3)加入二氯甲烷100ml，反应液通过硅藻土过滤，滤液合并，50℃真空浓缩至无明显液滴，降温至20-30℃，滴加水120ml，析出固体，过滤得类白色固体，在50-60℃干燥。粗品在乙醇中升温至60-65℃保温0.6h，缓慢降温至10-20℃析晶，过滤干燥得到类白色化合物4的纯品9.0g，纯度99.2％，收率90％。

ms(m/z)：[m+h]⁺＝427.2；化合物4核磁数据如下：'hnmr(400mhz,d6-dmso)(ppm):10.56(s,1h),7.70-7.62(m,1h),7.20-7.05(m,3h),6.96-6.88(m,1h),6.78-6.69(m,1h),4.57(s,2h),3.65(s,3h),2.12(s,3h)。

由化合物4制备化合物7

4)500ml三口瓶中加入乙腈85ml，化合物4(8.5g,19.94mmol)，化合物5(12.7g,29.91mmol)、干燥预处理的碳酸钾(5.5g,39.88mmol)，氮气置换三次，氮气保护下升温至60～70℃，保温6h，hplc监控反应进程。反应完毕，降温至30-40℃，滴加水255ml析出固体；在20-30摄氏度保温1h，过滤水洗，得到化合物6湿品。

5)250ml三口瓶中加入甲醇50ml，化合物6湿品，10％湿钯碳0.85g，甲酸铵(6.3g,99.7mmol)在20±5℃保温6h，hplc监控反应进程。反应液经硅藻土过滤，甲醇淋洗滤饼，浓缩至无明显液滴。浓缩物加入二氯甲烷68ml和水34ml溶解后，开始加入2n的氢氧化钠溶液，调节ph＝10～11，搅拌静置分层，水相二氯甲烷68ml二萃，合并有机相，水洗，饱和氯化钠洗涤，干燥后浓缩至大量固体析出滴加正庚烷析晶，得9.7g类白色化合物7，纯度98.9％，收率89％。

ms(m/z)：[m+h]⁺＝546.4，化合物7核磁数据如下：'hnmr(400mhz,d6-dmso)(ppm):8.76(s,2h),7.71-7.65(m,1h),7.49-7.32(m,8h),7.11-7.03(m,1h),6.91-6.83(m,1h),4.71-4.66(m,1h),4.58(s,2h),3.92(s,3h),3.67-3.52(m,2h),2.12(s,3h)。

由化合物7制备化合物9

6)250ml三口瓶中加入丙酮45ml，化合物7(9.0g,16.50mmol)，4-碘丁酸甲酯(4.5g,19.80mmol)、n,n-二异丙基乙胺(4.3g,33.0mmol)，氮气置换三次，氮气保护下升温至50～60℃，保温10h，hplc监控反应进程。反应完毕，降温至30-40℃，滴加水180ml析出固体；在20-30摄氏度保温1h，过滤水洗，得到化合物8湿品。

7)250ml三口瓶中加入乙醇45ml，化合物8湿品，4n氢氧化钠溶液10ml，氮气保护下升温至30～40℃，保温4h，hplc监控反应进程。反应完毕，浓缩至小体积，加入水，滴加盐酸溶液，调节ph至5.5-6.0，析出固体，搅拌，过滤，得到类白色湿品。湿品在2n氢氧化钠溶液搅拌溶解，二氯甲烷萃取一次，水相滴加乙醇，降温至0±5℃，保温10h，过滤干燥，得到9.5g白色粉末目标产物纯度99.4％(图1)，收率88％。

ms(m/z)：[m+h]+＝632.5。化合物9核磁数据如下：'hnmr(400mhz,d2o)(ppm):7.75-6.91(m,11h),5.13(s,1h),4.63-4.56(m,3h),3.93(s,3h),3.66-3.57(m,2h),2.61(m,2h),2.29-2.24(m,2h),2.20(s,3h),1.82-1.77(m,2h)。

实施例1.2

1)250ml三口瓶中，室温加入n,n-二甲基甲酰胺20ml，200目锌粉(1.7g,25.70mmol)，氮气置换三次，滴加甲基磺酸(0.1g,1.17mmol)，升温至60-70℃，保温0.5h，降温至10-20℃。滴加化合物1-1(10.0g,23.36mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(20ml)溶液。滴加完毕，在20-30℃保温1h，得到中间体化合物2-1，降温至10±5℃待用；

2)室温加入n,n-二甲基甲酰胺20ml，加入化合物3-1(6.5g,25.70mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.42g,0.46mmol)、三(邻甲基苯基)磷(0.28g,0.93mmol)，氮气置换三次，升温至50-60℃。滴加三口瓶中化合物2-1的n,n-二甲基甲酰胺溶液，滴加完毕，在50-60℃保温1h；

3)加入二氯甲烷100ml，反应液通过硅藻土过滤，滤液合并，50℃真空浓缩至无明显液滴，降温至20-30℃，滴加水120ml，析出固体，过滤得类白色固体，在50-60℃干燥。粗品在乙醇中升温至60-65℃保温0.6h，缓慢降温至10-20℃析晶，过滤干燥得到类白色化合物4的纯品8.1g，纯度88.3％，收率81％。

实施例1.3

1)250ml三口瓶中，室温加入n,n-二甲基甲酰胺20ml，400目锌粉(1.7g,25.70mmol)，氮气置换三次，滴加甲基磺酸(0.1g,1.17mmol)，升温至60-70℃，保温0.5h，降温至10-20℃。滴加化合物1-1(10.0g,23.36mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(20ml)溶液。滴加完毕，在20-30℃保温1h，得到中间体化合物2-1，降温至10±5℃待用；

2)室温加入n,n-二甲基甲酰胺20ml，加入化合物3-1(6.5g,25.70mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.42g,0.46mmol)、三(邻甲基苯基)磷(0.28g,0.93mmol)，氮气置换三次，升温至50-60℃。滴加三口瓶中化合物2-1的n,n-二甲基甲酰胺溶液，滴加完毕，在50-60℃保温1h；

3)加入二氯甲烷100ml，反应液通过硅藻土过滤，滤液合并，50℃真空浓缩至无明显液滴，降温至20-30℃，滴加水120ml，析出固体，过滤得类白色固体，在50-60℃干燥。粗品在乙醇中升温至60-65℃保温0.6h，缓慢降温至10-20℃析晶，过滤干燥得到类白色化合物4的纯品7.6g，纯度83.4％，收率76％。

实施例2

由化合物1-1制备化合物4

1)250ml三口瓶中，室温加入n,n-二甲基乙酰胺20ml，300目锌粉(1.7g,25.70mmol)，氮气置换三次，滴加醋酸(0.07g,1.17mmol)，升温至60-70℃，保温0.5h，降温至10-20℃。滴加化合物1-1(10.0g,23.36mmol)的n,n-二甲基乙酰胺(20ml)溶液。滴加完毕，在20-30℃保温1h，得到中间体化合物2-1，降温至10±5℃待用。

2)室温加入n,n-二甲基乙酰胺20ml，加入化合物3-2(5.3g,25.70mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.43g,0.46mmol)、三(邻甲基苯基)磷(0.28g,0.93mmol)，氮气置换三次，升温至60-70℃。滴加三口瓶中化合物2-1的n,n-二甲基乙酰胺溶液，滴加完毕，在60-70℃保温3h。

3)加入二氯甲烷100ml，反应液通过硅藻土过滤，滤液合并，50℃真空浓缩至无明显液滴，降温至20-30℃，滴加水120ml，析出固体，过滤得类白色固体，在50-60℃干燥。粗品在乙醇中升温至60-65℃保温0.6h，缓慢降温至10-20℃析晶，过滤干燥得到类白色化合物4的纯品8.7g，纯度99.0％，收率87％。

由化合物4制备化合物7

4)500ml三口瓶中加入丙酮85ml，化合物4(8.5g,19.94mmol)，化合物5(12.7g,29.91mmol)、碳酸钾(5.5g,39.88mmol)，氮气置换三次，氮气保护下升温至50～60℃，保温10h，hplc监控反应进程。反应完毕，降温至30-40℃，滴加水255ml析出固体；在20-30摄氏度保温1h，过滤水洗，得到化合物6湿品。

5)250ml三口瓶中加入甲醇50ml，化合物6湿品，10％湿钯碳0.85g，甲酸铵(6.3g,99.7mmol)在20±5℃保温6h，hplc监控反应进程。反应液经硅藻土过滤，甲醇淋洗滤饼，浓缩至无明显液滴。浓缩物加入二氯甲烷68ml和水34ml溶解后，开始加入2n的氢氧化钠溶液，调节ph＝10～11，搅拌静置分层，水相二氯甲烷68ml二萃，合并有机相，水洗，饱和氯化钠洗涤，干燥后浓缩至大量固体析出滴加正庚烷析晶，得9.1g类白色化合物7，纯度98.5％，收率84％。

由化合物7制备化合物9

6)250ml三口瓶中加入乙腈45ml，化合物7(9.0g,16.50mmol)，4-碘丁酸甲酯(4.5g,19.80mmol)、n,n-二异丙基乙胺(4.3g,33.0mmol)，氮气置换三次，氮气保护下升温至60～65℃，保温7h，hplc监控反应进程。反应完毕，降温至30-40℃，滴加水180ml析出固体；在20-30摄氏度保温1h，过滤水洗，得到化合物8湿品。

7)250ml三口瓶中加入乙醇45ml，化合物8湿品，4n氢氧化钠溶液10ml，氮气保护下升温至30～40℃，保温4h，hplc监控反应进程。反应完毕，浓缩至小体积，加入水，滴加盐酸溶液，调节ph至5.5-6.0，析出固体，搅拌，过滤，得到类白色湿品。湿品在2n氢氧化钠溶液搅拌溶解，二氯甲烷萃取一次，水相滴加乙醇，降温至0±5℃，保温10h，过滤干燥，得到9.8g白色粉末目标产物纯度99.2％，收率91％。

实施例3

由化合物1-2制备化合物4

1)250ml三口瓶中，室温加入甲苯20ml，300目锌粉(2.6g,39.36mmol)，氮气置换三次，滴加对甲苯磺酸(0.23g,1.31mmol)，升温至60-70℃，保温0.5h，降温至10-20℃。滴加化合物2-1(10.0g,26.24mmol)的甲苯(20ml)溶液。滴加完毕，在30-40℃保温4h，得到中间体化合物2-2，降温至10±5℃待用。

2)室温加入甲苯20ml，加入化合物3-1(7.3g,28.86mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.48g,0.52mmol)、三(邻甲基苯基)磷(0.32g,1.05mmol)，氮气置换三次，升温至60-70℃。滴加三口瓶中化合物2-1的甲苯溶液，滴加完毕，在60-70℃保温5h。

3)反应液通过硅藻土过滤，滤液合并，加入20ml水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，50℃真空浓缩至约20ml左右，降温至20-30℃，滴加正庚烷160ml，析出固体，过滤得类白色固体，在50-60℃干燥。粗品在乙醇中升温至60-65℃保温0.6h，缓慢降温至10-20℃析晶，过滤干燥得到类白色化合物4的纯品9.5g，纯度99.1％，收率85％。

由化合物4制备化合物7

4)500ml三口瓶中加入n,n-二甲基甲酰胺90ml，化合物4(9.0g,21.11mmol)，化合物5(13.5g,31.67mmol)、干燥预处理的碳酸钾(5.8g,42.22mmol)，氮气置换三次，氮气保护下升温至50～60℃，保温4h，hplc监控反应进程。反应完毕，降温至30-40℃，滴加水270ml析出固体；在20-30摄氏度保温1h，过滤水洗，得到化合物6湿品。

5)250ml三口瓶中加入甲醇54ml，化合物6湿品，5％湿钯碳0.9g，甲酸铵(6.3g,105.6mmol)在20±5℃保温6h，hplc监控反应进程。反应液经硅藻土过滤，甲醇淋洗滤饼，浓缩至无明显液滴。浓缩物加入二氯甲烷72ml和水36ml溶解后，开始加入2n的氢氧化钠溶液，调节ph＝10～11，搅拌静置分层，水相二氯甲烷68ml二萃，合并有机相，水洗，饱和氯化钠洗涤，干燥后浓缩至大量固体析出滴加正庚烷析晶，得10.5g类白色化合物7，纯度98.7％，收率91％。

由化合物7制备化合物9

6)500ml三口瓶中加入n,n-二甲基甲酰胺50ml，化合物7(10.0g,18.33mmol)，4-碘丁酸甲酯(5.0g,22.0mmol)、干燥预处理后的碳酸钾(3.8g,27.5mmol)，氮气置换三次，氮气保护下升温至50～55℃，保温5h，hplc监控反应进程。反应完毕，降温至30-40℃，滴加水200ml析出固体；在20-30摄氏度保温1h，过滤水洗，得到化合物8湿品。

7)250ml三口瓶中加入乙醇50ml，化合物8湿品，4n氢氧化钠溶液10ml，氮气保护下升温至30～40℃，保温4h，hplc监控反应进程。反应完毕，浓缩至小体积，加入水，滴加盐酸溶液，调节ph至5.5-6.0，析出固体，搅拌，过滤，得到类白色湿品。湿品在2n氢氧化钠溶液搅拌溶解，二氯甲烷萃取一次，水相滴加乙醇，降温至0±5℃，保温10h，过滤干燥，得到10.7g白色粉末目标产物纯度99.1％，收率89％。

实施例4

由化合物3-1与化合物1-1制备化合物4

1)250ml三口瓶中，室温加入n,n-二甲基乙酰胺14ml，300目锌粉(2.0g,30.56mmol)，氮气置换三次，滴加甲基磺酸(0.1g,1.39mmol)，升温至60-70℃，保温0.5h，降温至10-20℃。滴加化合物3-1(7.0g,27.78mmol)的n,n-二甲基乙酰胺(14ml)溶液。滴加完毕，在20-30℃保温1h，得到中间体化合物3’-1，降温至10±5℃待用。

2)室温加入n,n-二甲基乙酰胺14ml，加入化合物1-1(13.1g,30.56mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.50g,0.56mmol)、三(邻甲基苯基)磷(0.34g,1.12mmol)，氮气置换三次，升温至60-70℃。滴加三口瓶中化合物2-1的n,n-二甲基乙酰胺溶液，滴加完毕，在60-70℃保温3h。

3)加入二氯甲烷100ml，反应液通过硅藻土过滤，滤液合并，50℃真空浓缩至无明显液滴，降温至20-30℃，滴加水120ml，析出固体，过滤得类白色固体，在50-60℃干燥。粗品在乙醇中升温至60-65℃保温0.6h，缓慢降温至10-20℃析晶，过滤干燥得到类白色化合物4的纯品10.4g，纯度98.9％，收率88％。

实施例5

由化合物3-1与化合物1-2制备化合物4

1)250ml三口瓶中，室温加入二甲基亚砜14ml，300目锌粉(2.0g,30.56mmol)，氮气置换三次，滴加三氟乙酸(0.16g,1.39mmol)，升温至60-70℃，保温0.5h，降温至10-20℃。滴加化合物3-1(7.0g,27.78mmol)的二甲基亚砜(14ml)溶液。滴加完毕，在20-30℃保温1h，得到中间体化合物3’-1，降温至10±5℃待用。

2)室温加入二甲基亚砜14ml，加入化合物1-2(15.88g,41.67mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.50g,0.56mmol)、三(邻甲基苯基)磷(0.34g,1.12mmol)，氮气置换三次，升温至60-70℃。滴加三口瓶中化合物2-1的二甲基亚砜溶液，滴加完毕，在60-70℃保温6h。

3)加入二氯甲烷100ml，反应液通过硅藻土过滤，滤液合并，50℃真空浓缩至无明显液滴，降温至20-30℃，滴加水120ml，析出固体，过滤得类白色固体，在50-60℃干燥。粗品在乙醇中升温至60-65℃保温0.6h，缓慢降温至10-20℃析晶，过滤干燥得到类白色化合物4的纯品10.4g，纯度97.2％，收率83％。

实施例6

由化合物3-1与化合物1-1制备化合物4

1)250ml三口瓶中，室温加入n,n-二甲基乙酰胺14ml，300目锌粉(2.1g,30.56mmol)，氮气置换三次，滴加甲基磺酸(0.08g,0.84mmol)，升温至60-70℃，保温0.5h，降温至10-20℃。滴加化合物3-1(7.0g,27.78mmol)的n,n-二甲基乙酰胺(14ml)溶液。滴加完毕，在20-30℃保温1h，得到中间体化合物3’-1，降温至10±5℃待用。

2)室温加入n,n-二甲基乙酰胺14ml，加入化合物1-1(13.0g,30.56mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.52g,0.56mmol)、三(邻甲基苯基)磷(0.32g,1.12mmol)，氮气置换三次，升温至60-70℃。滴加三口瓶中化合物2-1的n,n-二甲基乙酰胺溶液，滴加完毕，在60-70℃保温3h。

3)加入二氯甲烷100ml，反应液通过硅藻土过滤，滤液合并，50℃真空浓缩至无明显液滴，降温至20-30℃，滴加水120ml，析出固体，过滤得类白色固体，在50-60℃干燥。粗品在乙醇中升温至60-65℃保温0.6h，缓慢降温至10-20℃析晶，过滤干燥得到类白色化合物4的纯品8.6g，纯度85.3％，收率69％。

实施例7

由化合物3-1与化合物1-1制备化合物4

1)250ml三口瓶中，室温加入n,n-二甲基乙酰胺14ml，300目锌粉(2.1g,30.56mmol)，氮气置换三次，滴加甲基磺酸(0.21g,2.22mmol)，升温至60-70℃，保温0.5h，降温至10-20℃。滴加化合物3-1(7.0g,27.78mmol)的n,n-二甲基乙酰胺(14ml)溶液。滴加完毕，在20-30℃保温1h，得到中间体化合物3’-1，降温至10±5℃待用。

2)室温加入n,n-二甲基乙酰胺14ml，加入化合物1-1(13.0g,30.56mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.52g,0.56mmol)、三(邻甲基苯基)磷(0.32g,1.12mmol)，氮气置换三次，升温至60-70℃。滴加三口瓶中化合物2-1的n,n-二甲基乙酰胺溶液，滴加完毕，在60-70℃保温3h。

3)加入二氯甲烷100ml，反应液通过硅藻土过滤，滤液合并，50℃真空浓缩至无明显液滴，降温至20-30℃，滴加水120ml，析出固体，过滤得类白色固体，在50-60℃干燥。粗品在乙醇中升温至60-65℃保温0.6h，缓慢降温至10-20℃析晶，过滤干燥得到类白色化合物4的纯品8.9g，纯度81.4％，收率71％。

实施例8

由化合物3-1与化合物1-1制备化合物4

1)50ml三口瓶中，室温加入n,n-二甲基乙酰胺20ml，300目锌粉(3.0g,43.7mmol)，氮气置换三次，滴加浓盐酸(0.2g,2.0mmol)，升温至60-70℃，保温0.5h，降温至10-20℃。抽滤，滤饼n,n-二甲基乙酰胺20ml淋洗一次，将滤饼锌粉转移至250ml三口瓶中，加入n,n-二甲基乙酰胺20ml，氮气置换三次，氮气保护下滴加化合物3-1(10g,39.68mmol)的n,n-二甲基乙酰胺(20ml)溶液。滴加完毕，在20-30℃保温1h，得到中间体化合物3’-1，降温至10±5℃待用。

2)室温加入n,n-二甲基乙酰胺20ml，加入化合物1-1(19.1g,43.7mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.74g,0.8mmol)、三(邻甲基苯基)磷(0.56g,1.60mmol)，氮气置换三次，升温至60-70℃。滴加三口瓶中化合物2-1的n,n-二甲基乙酰胺溶液，滴加完毕，在60-70℃保温3h。

3)加入二氯甲烷100ml，反应液通过硅藻土过滤，滤液合并，50℃真空浓缩至无明显液滴，降温至20-30℃，滴加水120ml，析出固体，过滤得类白色固体，在50-60℃干燥。粗品在乙醇中升温至60-65℃保温0.6h，缓慢降温至10-20℃析晶，过滤干燥得到类白色化合物4的纯品11.0g，纯度80.7％，收率65％。

重复文献和专利所述路线，得到其收率及纯度数据，与本发明数据进行对比：

对比例1：us9868706b2公开的方法制备gnrhr药物的合成方法1。

对比例2：cn108586359a公开的方法制备gnrhr药物的合成方法2

不同促性腺激素释放激素拮抗剂钠的制备方法的比较情况如表1所示：

表1、不同促性腺激素释放激素拮抗剂钠的制备方法的情况比较表

注1：为了简化评估，文献中缺失的收率数据按照100％计算；

注2：文献未报道纯度数据。

由表中数据可知：

1)本发明的方法，通过改变合成工艺，实现连投且简化反应操作，提高了反应收率。

2)与对比例1.1相比，实施例1.1、2和3差异在于采用negishi偶联反应，采用价廉易得的锌粉制备有机锌试剂中间体，虽然多了一步反应，但是两步连投，中间体无需分离即可参与下一步反应，简化了操作步骤，降低了物料成本，生产更安全，且收率有显著提高。

3)与对比例2相比：实施例1.1、2和3差异在于采用有机锌试剂参与negishi偶联反应，反应条件更温和，重现性更好，副反应易控。避免了格氏试剂的使用，且中间体易于得到，降低了物料成本，简化了操作，同时提高了产物的收率。

4)对比实施例1.1、1.2和1.3发现，300目的锌粉活化效果最好，参与反应的效果也最好，具有意料之外的效果。

5)对比实施例1.1、2和3发现，起始原料含碘基团化合物形成的有机锌试剂，参与negishi偶联反应的活性更高，从而促使产率提高明显。推测是碘离子比溴离子更易离去，碘-锌试剂比溴-锌试剂更易生成，且活性更高，从而高效参与negishi偶联反应。

6)对比实施例1.1、4和5发现，起始原料含碘基团化合物形成的有机锌试剂，与卤代物进行negishi偶联反应，含碘卤代物比含溴卤代物反应效果更好。推测是碘离子比溴离子更易离去，碘卤代物与有机锌试剂更易反应，从而提高反应的收率与纯度。

7)对比实施例1.1、6和7发现，通过酸活化锌粉，与卤代物反应效果更好，从而进行negishi偶联反应效果更好，但是活化酸过量，negishi偶联反应效果反而降低。导致损失的锌粉过多且酸性影响偶联反应。推测是锌粉表面的氧化锌阻碍反应，加入酸活化锌粉，有机锌试剂更易制得，从而提高反应的收率与纯度；活化酸过量，导致损失的锌粉过多且酸性过强影响偶联反应，故酸与锌单质的摩尔比为(0.04～0.05)：1最佳。

8)对比实施例4和8发现，有机酸活化锌粉后的有机锌试剂参与negishi偶联反应效果更好。推测是无机酸活化锌粉操作复杂，操作过程中的活化锌粉的损失导致收率降低，并且无机酸参与的活化过程中，水的引入也会影响negishi偶联反应效果。说明使用有机酸活化锌粉带来了意料之外的效果。

9)与对比例1相比，实施例1.1、2和3差异在于采用cbz保护的中间体参与反应，采用价廉易得甲酸铵/钯碳体系脱保护，反应温和，催化剂可反复利用，后处理操作简单，减少了生产中大量废水的产生，工艺更加环保，生产更安全。

综上所述，使用本发明的工艺参数实施反应可以简化gnrhr药物的合成工艺，反应条件温和，操作步骤简单，产品收率明显提高，降低了gnrhr药物的合成成本。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。