优先权
本申请要求2018年3月14日提交的美国临时申请号为62/642,934的权益和优先权,其内容通过引用以其全文并入本文。
本公开涉及通过施用调节microrna的活性或表达的试剂来治疗和预防代谢失调。
电子提交的文本文件的说明
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背景技术:
microrna(mirna或mir)是调节靶基因表达的核酸分子。mirna通常是短的(通常为18至24个核苷酸);并且,当mirna和其靶mrna的序列完全互补时,mirna通过促进靶mrna的降解来充当其阻遏物,和/或当mirna含有错配时,mirna通过抑制翻译来充当靶mrna的阻遏物。mirna的功能分析已显示,这些小的非编码rna有助于不同的生理和代谢过程,包括调节与代谢失调有关的基因。代谢失调的特征在于体内代谢功能的一种或多种异常。代谢失调的特征还在于肥胖和体重增加、胰岛素产生不足或对胰岛素的敏感性不足。一些代谢失调与人体的血糖使用缺陷有关,导致异常的高血糖水平。代谢失调影响全球数百万人,并且可能是威胁生命的病症。随着肥胖的发病率在美国上升,迫切需要开发更有效的疗法以减少健康风险并减轻与肥胖、暴食、过度的体重增加或过度的脂肪积聚有关的症状。如此,需要方法和组合物以治疗、预防代谢失调或延迟其发作。
发明概述
本公开提供了一种通过施用调节microrna的活性或表达,例如通过抑制microrna的表达和/或活性的试剂,来治疗或预防代谢失调的新方法。这种抑制可以由序列特异的化学修饰的寡核苷酸,包括例如锁核酸(lna)介导。基于lna技术的抑制剂在针对本文公开的调节代谢基因的mirna时,提供了治疗或预防代谢失调的有效方法。
在一个方面,本公开提供了一种用于治疗或预防代谢失调的方法,该方法包括施用有效量的mir-22的抑制剂给有此需要的受试者。
在一些实施方案中,在施用抑制剂后受试者中mir-22的表达和/或活性降低。
在一些实施方案中,mir-22的抑制剂是基于寡核苷酸的抑制剂。在一些实施方案中,基于寡核苷酸的抑制剂包含与mir-22的成熟序列为至少约75%、约80%、约85%、约90%、约95%、约96%、约97%、约98%、约99%或约100%互补的序列。在一些实施方案中,基于寡核苷酸的抑制剂包含脱氧核苷酸或核糖核苷酸。在一些实施方案中,基于寡核苷酸的抑制剂是单链的。在一些实施方案中,其中基于寡核苷酸的抑制剂是双链的。
在一些实施方案中,基于寡核苷酸的抑制剂包含一个或多个化学修饰的核苷酸。
在一些实施方案中,化学修饰的核苷酸是锁核苷酸(lna)。
在一些实施方案中,基于寡核苷酸的抑制剂包含约25个、约20个、约15个、约10个、约9个、约8个、约7个、约6个或约5个或更少个核苷酸。在一些实施方案中,基于寡核苷酸的抑制剂与一个或多个n-乙酰半乳糖胺(galnac)部分结合。
在一些实施方案中,基于寡核苷酸的抑制剂是反义寡核苷酸抑制剂。在一些实施方案中,基于寡核苷酸的抑制剂是小分子干扰rna(sirna)。在一些实施方案中,基于寡核苷酸的抑制剂是适体。
在一些实施方案中,mir-22的抑制剂是基于肽或基于蛋白的抑制剂。在一些实施方案中,基于蛋白的抑制剂是抗体或其抗原结合部分。在一些实施方案中,mir-22的抑制剂是基于小分子的抑制剂。
在一些实施方案中,代谢失调是肥胖症。
在一些实施方案中,受试者患有普拉德-威利综合征(prader-willisyndrome)。
在一些实施方案中,受试者患有高胆固醇血症。
在一些实施方案中,受试者具有脂肪量和肥胖相关蛋白(fto)变体,和/或显示fto表达和/或活性的上调。
在一些实施方案中,受试者是肥胖的,并且具有大于约30的体重指数。在一些实施方案中,受试者是超重的,并且具有约25-29.9的体重指数。
在一些实施方案中,该方法引起体重减轻。在一些实施方案中,该方法在受试者中引起约1%、约5%、约10%、约15%、约20%或约25%或更多的总体重减轻。在一些实施方案中,该方法防止体重增加。
在一些实施方案中,该方法减少或防止脂肪组织生长。在一些实施方案中,该方法破坏脂肪细胞分化。
在一些实施方案中,代谢失调是脂肪肝疾病。在一些实施方案中,该脂肪肝疾病选自非酒精性脂肪酸肝病(nafld)或非酒精性脂肪性肝炎(nash)。在一些实施方案中,该方法减少或预防肝脂肪变性。
在一些实施方案中,该方法减少或预防肝纤维化。
在一些实施方案中,该方法降低fto、alkb同源蛋白5(alkbh5)、ccaat/增强子结合蛋白α(cebpα)、过氧化物酶体增殖物活化受体γ(pparγ)和/或atp柠檬酸裂解酶(acly)的活性和/或表达。
在一些实施方案中,该方法增加磷酸酶和张力蛋白同源蛋白(pten)和/或tet甲基胞嘧啶双加氧酶2(tet2)的活性和/或表达。
在一些实施方案中,该方法改变pparγ共激活因子-α(pgc1-α)、特异性蛋白1(sp1)、成纤维细胞生长因子21(fgf-21)、解偶联蛋白1(ucp1)、dna损伤诱导转录物4(ddit-4,redd1)、肿瘤蛋白p63(tp63)、成纤维细胞生长因子1(fgf1)和/或甲基转移酶样蛋白3(mettl3)的活性和/或表达。在一些实施方案中,该方法改变dna或rna甲基化的水平,或在rna水平上影响m6a水平。
本文所述的任何方面或实施方案均可与本文公开的任何其他方面或实施方案组合。
附图简要说明
本专利或申请文件含有至少一张彩色附图。带有彩色附图的本专利或专利申请公开的副本将在请求并支付必要费用后由专利局提供。
图1a-c的示意图显示了mir-22的调节谱图。图1a的示意图显示了mir-22在非编码转录物mgc14376的第3外显子中的位置。图1b显示了靶向pten的mirna,图1c显示了mir-22直接靶向pten和tet以促进肿瘤发生和转移。
图2a-d显示了mir-22的过表达影响小鼠体重。图2a的照片显示了野生型(wt)和转基因(tg)小鼠的喂食方案。图2b是wt肝和mir-22tg小鼠肝的免疫组织化学染色。图2c的图显示了wt的平均重量与mir-22tg小鼠的平均重量的比较,图2d的条形图显示了wt和mir-22tg小鼠群体(colony)的平均重量。这些数据表明mir-22的过表达影响小鼠体重。每对数据中右侧条(红色)的数据为mir-2tg小鼠的数据。
图3a-c是一对条形图和一个线性图,其显示了mir-22null小鼠在高脂饮食(hfd)下没有体重增加。图3a显示了在hfd下2周后整个群体的体重增加百分比,图3b显示了在hfd下4周后整个群体的体重增加百分比。图3c显示了自hfd开始第1周至第8周,ko和wt的克数变化的比较。
图4a-f的一系列条形图显示了mir-22null小鼠在hfd下没有体重增加。图4a显示了在hfd下2周后雌性小鼠的体重增加百分比。图4b显示了在hfd下4周后雌性小鼠的体重增加百分比。图4c显示了在hfd下8周后雌性小鼠的体重增加百分比。图4d显示了2周后,ko与wt小鼠的克数变化的比较。图4e显示了4周后,ko与wt小鼠的克数变化的比较。图4f显示了8周后,ko小鼠与wt小鼠的克数变化的比较。
图5a-d的一系列条形图显示了当喂食hfd时,mir-22null小鼠与wt相比显示出不同的代谢。图5a显示了在hfd前(第0天)和8周后,mir-22ko和wt小鼠的脂体重(fatmass)和瘦体重(leanmass)(图5b)的百分比(占总体重的百分比)。在hfd下8周后,mir-22ko组与wt相比具有统计学上显著更低的脂肪量。mir-22ko组的瘦体重不受hfd影响,相比之下,顶部的wt组在hfd后脂肪量百分比增加且瘦体重百分比减少。图5c和5d显示了收集自代谢笼的一系列参数。在稳态下,mir-22ko和wt小鼠均具有相同的代谢。一旦小鼠经历hfd挑战,mir-22ko组能不降低其能量消耗,而wt组降低能量消耗。尽管ko小鼠活跃性不如wt,但在mir-22ko组中vco2和vo2与wt中的vco2和vo2相比均显著更高。图5c和5d的每个条形图中的右侧条(红色)的数据为mir-22ko小鼠的数据。
图6的条形图显示了wt和ko组在食物消耗(hfd)上没有差异。
图7a-b是条形图和油红-o染色,其显示mir-22的下调破坏了小鼠胚胎成纤维细胞(mef)分化为脂肪细胞的能力。图7a的条形图显示了mef中的脂肪细胞分化,表明mir-22-/-mef显示比wt少27%的脂肪细胞。图7b的油红-o染色显示了来自wt、mir-22+/-和mir-22-/-的在adipo-分化培养基中培养了5天的mef。
图8显示了anti-mir-22lna的设计。
图9显示了在媒介物(vch)、秩乱对照rna(scr)和锁核酸(lna)的转染后,在hfd下的mir-22-/-和wt小鼠的体内实验的计划和条件。
图10的条形图显示了对于(δ)媒介物、(◇)scr、(□)anti-mir-22,经处理和未处理的小鼠在食物消耗上没有差异。
图11a-b的线形图显示了在药理学上体内抑制mir-22防止了小鼠变肥胖。图11a显示了最终的身体增加百分比。图11b显示了mir-22在dio小鼠体内的沉默。在两个图中,在最终的时间点,数据顺序从上到下为媒介物(绿色)、scr(红色)和anti-mir-22(蓝色)。
图12是蛋白质印迹,其显示了体内anti-mir-22治疗能够增加肝中主要mir-22靶标的蛋白水平。
图13a-b是一系列条形图(图13a)和免疫组织化学染色(图13b),其显示了anti-mir-22处理不影响肝脂质组成,但能显著抑制肝脂肪变性。
图14a-b的一系列条形图显示了经vhl、scrlna或lnaanti-mir-22处理的小鼠肝中的相对mrna水平。图14a显示了tet2和pten的mrna表达。图14b显示了fto、fto和cebpa的mrna表达。
图15a-c的一系列条形图显示了经vhl、scrlna或lnaanti-mir-22处理的小鼠的棕色脂肪组织(bat)中的相对mrna水平。图15a显示了tet2和pten的mrna表达。图15b显示了fto、cebpa和pparg的mrna表达,图15c显示了ucp1和cd36的mrna表达。
图16a-c的一系列条形图显示了经vhl、scrlna或lnaanti-mir-22处理的小鼠的白色脂肪组织(wat)中的相对mrna水平。图16a的条形图显示了tet2和pten的mrna表达水平。图16b的条形图显示了fto、cebpa和pparg的mrna表达水平,图16c的条形图显示了ucp1和cd36的表达水平。
图17为治疗方法的图示,其显示了用anti-mir-22-lna、scr和vhl处理hfd下的mir-22-/-和wt小鼠,并将这些小鼠置于第二hfd方案。
图18的线形图显示了治疗方法的结果,通过该方法已肥胖并被喂食hfd的小鼠的体重有显著降低。在31/2个月的治疗后,在肥胖(平均体重>40g)并被喂食hfd的小鼠中观察到体重的显著降低。处死小鼠,收集组织,将来自肝的rna用于rnaseq。
图19a-c的三张图片显示了在药理学上抑制mir-22使小鼠的肥胖表型回复。图19a显示了经vhl处理的小鼠的脂肪垫,图19b显示了经anti-mir-22处理的小鼠的脂肪垫,图19c显示了经scr处理的小鼠的脂肪垫。
图20是rna-seq图,其显示了小鼠肝的层次聚类分析,该分析将mir-22的药理学抑制和基因敲除(ko)在一起聚类,表明了治疗是中靶的(ontarget),并且使用lna构建体能够模拟ko表型。
图21是rna-seq图,其显示了小鼠肝中的基因本体分析,该分析显示经ko和lna处理的小鼠中自上而下的调节途径是与脂质的代谢和生物合成有关的。
图22是蛋白质印迹,其显示了体内anti-mir-22治疗大幅下调atp-柠檬酸裂解酶(acl)。体内anti-mir-22治疗大幅下调acl。
图23是油红-o染色,其显示了在药理学上抑制mir-22有效破坏了mef的脂肪细胞分化。
图24为油红o染色(图24a)和条形图(图24b),其显示了在有或无lnaanti-mir-22时,在adipo分化培养基中培养2周的人原始间充质细胞的anti-mir-22处理。无辅助摄取500nm(每2天加入lna)。在图24b中,每个条形图中右侧条(红色)的数据为经lna#10处理的细胞的数据。
图25的条形图显示了在药理学上抑制mir-22有效破坏了mef的脂肪细胞分化。条形图中的数据顺序,当从左到右读取时,对应于从上到下读取时的图例(位于图右)。
图26是mir-22所协调的代谢网络的示意图。mir-22能同时靶向多个代谢参与者(直接或间接)。
图27a-b显示,在脂肪诱导分化期间,mir-22缺陷mef的脂肪量和肥胖相关蛋白(fto)的表达显著下调,但wtmef并不如此。图27a是fto基因的代表图,图27b的条形图显示了在稳态和分化培养基条件下ftomrna表达水平。在图27b中,条形图中从左到右读取的数据顺序是wt(黑色)、mir-22+/-(灰色)和mir-22-/-(蓝色)。
图28a-d显示了(在遗传或药理学上)下调mir-22提高了rnam6a的水平。图28a显示了化学反应。图28b、图28c和图28d的条形图显示了在hfd下的小鼠中m6a水平的百分比和相对量。
图29是一系列免疫组织化学图像,其显示了在2月龄小鼠中mir-22的遗传耗竭不影响肝功能,n=8。
图30是一系列免疫组织化学图像,其显示了mir-22的遗传耗竭不影响肝功能,且mir-22ko小鼠在年老时不显示任何与肝有关的疾病或功能障碍。
图31是一系列免疫组织化学图像,其显示了anti-mir-22lna处理防止饮食诱发的肥胖小鼠中的肝脂肪变性。图像的放大倍数为10x。
图32是一系列免疫组织化学图像,其显示了mir-22的过表达和低表达(underexpression)对肝纤维化的影响。
图33a-c显示了mir-22的过表达影响喂食正常食物时的肝功能:wt-小鼠(图33a)和mir-22tg小鼠(图33b)中的脂肪肝和纤维化。图33c显示了wt和mir-22tg小鼠在正常饮食下,小鼠肝中的fsp-1阳性细胞。
图34a-c显示了mir-22的过表达影响肝功能:wt-小鼠(图34a)和mir-22+/-小鼠(图34b)中的脂肪肝和纤维化。图34c显示了wt和mir-22+/-小鼠在hfd下,小鼠肝中的fsp-1阳性细胞。
发明详述
本公开基于以下发现:包括mir-22在内的mirna能调节与多种代谢失调相关的靶标,这些代谢失调包括肥胖、普拉德·威利综合征、高胆固醇血症、脂肪肝疾病、非脂肪酸肝病(nafld)和/或非酒精性脂肪性肝炎(nash)。
本公开包括用多种抑制剂靶向包括mir-22在内的mirna以治疗和/或预防病因可通过调节代谢影响的疾病,例如代谢失调,包括肥胖、普拉德-威利综合征、高胆固醇血症、nafld和/或nash。
mir-22直接靶向磷酸酶和张力蛋白同源蛋白(pten)和tet甲基胞嘧啶双加氧酶(tet),以促进肿瘤发生、转移和代谢失调。在人类癌症中研究了多于60个靶向pten的mirna和不少于30个新的原癌基因座。靶向pten的mirna在脊椎动物间高度进化保守,并在各种组织中普遍表达(lagos-quintana等,2001,2002;neely等,2006)。mir-22由于靶向pten而与代谢相关,因为pten的降低或升高分别触发warburg-或anti-warburg的代谢状态。在一些实施方案中,mir-22靶向的基因调节代谢和脂肪酸氧化或生物发生。
在一个方面,本公开的方法提供了一种用于治疗或预防代谢失调的方法,该方法包括施用有效量的mir-22的抑制剂给有此需要的受试者。
例如,这种抑制可以由序列特异的化学修饰的寡核苷酸介导。示例性修饰有锁核酸(lna),其中核酸的核糖部分经修饰具有连接2’氧和4’碳的额外桥,该桥将核糖锁定在3’-内部(3’-endo)构象中。当针对本文公开的调节代谢基因的mirna时,lna抑制剂尤其是有成本效益的试剂,其可被高效地递送并具有足够的生物利用度,用于各种代谢失调的治疗和预防。
本公开进一步提供了本文所述的任何方法或组合在制备用于治疗疾病的药物中的用途。这些疾病包括,例如,代谢失调或受调节代谢影响的疾病(例如与脂肪有关的代谢和合成途径)。
在本公开的方法的一些实施方案中,包括mir-22在内的mirna调节与脂肪有关的代谢和合成途径的靶标和/或基因。在一些实施方案中,与脂肪有关的代谢和合成基因包括脂肪量和肥胖相关蛋白(fto)、ccaat/增强子结合蛋白α(cebpα)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(pparg)、磷酸酶和张力蛋白同源蛋白(pten)、tet甲基胞嘧啶双加氧酶2(tet2)、atp柠檬酸裂解酶(acly)、骨形态发生蛋白7(bmp-7)和/或sirtuin1(sirt-1)。
在一些实施方案中,与脂肪有关的代谢和合成基因包括fto。在一些实施方案中,所述方法降低了脂肪量和肥胖相关蛋白(fto)、cebpα和/或pparγ的活性和/或表达。
在一些实施方案中,所述方法降低了alkb同源蛋白5(alkbh5)的活性和/或表达。在一些实施方案中,所述方法增加了pten和/或tet2的活性和/或表达。
在一些实施方案中,所述方法改变了pparγ共激活因子-α(pgc1-α)、特异性蛋白1(sp1)、成纤维细胞生长因子21(fgf-21)、解偶联蛋白1(ucp1)、dna损伤诱导转录物4(ddit-4,redd1)、甲基转移酶样蛋白3(mettl3)、肿瘤蛋白p63(tp63)和/或成纤维细胞生长因子1(fgf1)的活性和/或表达。
在一些实施方案中,所述方法改变了dna或rna的甲基化水平,或在rna水平上影响了m6a水平。
在一些实施方案中,本公开通过抑制mirna治疗或预防受试者的代谢失调(非限制性示例有肥胖症、普拉德-威利综合征、高胆固醇血症、脂肪肝疾病、nafld和/或nash)。mirna是能调节靶基因表达的短核酸分子。参见综述carrington等人,science,vol.301(5631):336-338,2003。mirna的长度通常在约18至24个核苷酸之间。当mirna和其靶mrna的序列完全互补时,mirna通过促进靶mrna的降解来充当其阻遏物,和/或当mirna含有错配时,mirna通过抑制翻译来充当靶mrna的阻遏物。
不受理论的束缚,认为成熟mirna由polii或poliii产生并起源于被称为pri-mirna的初始转录物。这些pri-mirna通常为几千个碱基长,因此经加工被制成短得多的成熟mirna。这些pri-mirna可以是多顺反子的,并产生于以可形成许多mirna的方式组构的若干成簇序列的转录。产生mirna的过程可为两步。首先,pri-mirna可在细胞核中被rnasedrosha加工成约70个至约100个核苷酸的发夹形前体(pre-mirna)。然后,在转位至细胞质后,发夹pre-mirna可进一步被rnasedicer加工以产生双链mirna。成熟mirna链随后可引入到rna诱导沉默复合物(risc)中,在此成熟mirna可通过碱基对互补性与其靶mrna结合,并导致蛋白表达的抑制。没有被优先选择进入risc沉默复合物的mirna双链体的另一条链是过客链(passengerstrand)或次要mirna(minormirna)或加星号的(*)链。该链可被降解。应当理解,除非另有说明,否则如本文所用,mirna可指pri-mirna和/或pre-mirna和/或成熟mirna和/或次要的(加星号的)链和/或mirna的双链体形式。
在一些实施方案中,mirna基因可位于蛋白编码基因的内含子内或非编码转录单位的内含子或外显子内。内含子mirna的表达可与宿主转录单元的表达同时发生,因为它们通常朝向相同的方向并与其所寄宿的pre-mrna协同表达。
在一些实施方案中,mirna可结合靶基因转录物的3’非翻译区(3’utr)内的序列。在一些实施方案中,mirna可结合靶基因转录物的3’utr外的序列。在一些实施方案中,mirna可结合靶基因转录物的3’utr内和外的序列。
在一些实施方案中,mirna的第二至第七核苷酸(mirna种子序列)与沿靶标3’utr的相应序列间可发生核苷酸配对(种子匹配),用于靶标识别。因此,mirna与靶标间的结合可包含约5个核苷酸的碱基配对。另外,mirna与靶标间的结合可包含多于5个核苷酸的碱基配对。在一些实施方案中,mirna与该mirna调节的基因间的结合可通过mirna结合靶核酸的多达2个、多达4个、多达6个、多达8个或多达10个位置介导。
本公开的mirna可以通过直接结合来调节核酸,这些核酸包括但不限于代谢关键基因,如与代谢失调病因相关的标志物的基因。该结合可以与靶核酸完全互补或含有错配。该结合的影响可以是促进靶标的降解和/或抑制靶标的翻译。
在一些实施方案中,本发明通过抑制如mir-22的mirna治疗或预防受试者的代谢失调。在一些实施方案中,编码mir-22的核酸包含aagcugccaguugaagaacugu(seqidno:1)或由其组成。
预测的mir-22发夹前体完全包含在非编码转录物c17orf91的外显子2内,并且尽管缺乏蛋白编码的潜力,但剪接模式通常在人和小鼠中保守。参见rodriguez等人,identificationofmammalianmicrornahostgenesandtranscriptionunits.genomeres.2004年10月;14(10a):1902-10。小鼠模型中包含mir-22的cl7orf9l的外显子2的缺失已表明,mir-22可通过靶向sirt1(nad依赖的脱乙酰基酶sirtuin-1)、hdac4(组蛋白脱乙酰基酶4)、purb(富含嘌呤的元件结合蛋白b)和pten在心脏肥大和重构中起作用。参见gurha等人,targeteddeletionofmicrorna-22promotesstress-inducedcardiacdilationandcontractiledysfunction.circulation.2012年6月5日;125(22):2751-61;huang等人,microrna-22regulatescardiachypertrophyandremodelinginresponsetostress.circres.2013年4月26日;112(9):1234-43。
另外,已观察到art(pten的下游靶标)激活mir-22转录,这提示了致癌性pi3k/akt信号传递途径中的调节环。参见bar等,mir-22formsaregulatoryloopinpten/aktpathwayandmodulatessignalingkinetics.plosone.2010;5(5):e10859.
在一些实施方案中,本发明证明,mir-22可以充当表观遗传修饰剂和emt启动子,这独立于其靶向pten的能力。在一些实施方案中,本公开包括通过阻止脂肪量和肥胖相关蛋白(fto)变体的增加和/或引起其减少而治疗或预防受试者的代谢失调,和/或本公开显示了fto表达和/或活性的下调。fto是在人中由位于16号染色体上的fto基因编码的酶。作为alkb家族蛋白的同源物,它是第一个被鉴定出的mrna去甲基酶。fto基因的某些变体与人的肥胖有关。
在一些实施方案中,抑制剂的序列在物种间保守。在一些实施方案中,抑制剂的序列部分取自人转录物的序列。在一些实施方案中,选择抑制剂以降低受试者中靶标mirna(以非限制性示例的方式为mir-22)的表达和/或活性。
在一些实施方案中,mirna的抑制剂是反义寡核苷酸。反义寡核苷酸可包括核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸或其组合。反义寡核苷酸可具有至少一个化学修饰(非限制性示例为糖或骨架修饰)。
在一些实施方案中,化学修饰是以下的一种或多种:硫代磷酸酯、2’-0-甲基、或2’-o-甲氧乙基、2’-0-烷基-rna单元、2’-ome-rna单元、2’-氨基-dna单元、2’-氟-dna单元(包括,但不限于,在位置2’取代为氟(2’f)的dna类似物)、lna单元、pna单元、hna单元、ina单元和2’moerna单元。
合适的反义寡核苷酸可包含一种或多种构象约束的或二环的糖核苷修饰(bsn),该糖核苷修饰赋予增强的热稳定性给在含有bsn的寡核苷酸和他们的互补mirna靶链之间形成的复合物。例如,在一个实施方案中,反义寡核苷酸含有至少一个锁核酸。锁核酸(lna)含有2’-0,4’-c-亚甲基核糖核苷(结构a),其中核糖糖部分处于被锁的构象。在另一个实施方案中,反义寡核苷酸含有至少一个2’,4’-c-桥连的2’脱氧核糖核苷(cdna,结构b)。参见,例如,美国专利号6,403,566和wang等人,(1999)bioorganicandmedicinalchemistryletters,第9卷:1147-1150,两者均通过引用以其全文并入本文。在还另一个实施方案中,反义寡核苷酸含有至少一个具有结构c中所示结构的修饰的核苷。靶向调节与脂肪有关的代谢和合成途径靶标的mirna的反义寡核苷酸可含有bsn(lna、cdna等)或其他修饰的核苷酸以及核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸的组合。
另外,反义寡核苷酸可包含肽核酸(pna),该肽核酸含有基于肽的骨架而非糖-磷酸骨架。还考虑对反义寡核苷酸的其他的修饰糖或磷酸二酯修饰。其他化学修饰可以非限制性示例的方式包括2’-o-烷基(例如,2’-0-甲基、2’-o-甲氧乙基)、2’-氟和4’-硫代修饰以及骨架修饰,如一个或多个硫代磷酸酯、吗啉代或膦酰基羧酸酯键(参见,例如,美国专利号6,693,187和7,067,641,其通过引用以其全文并入本文)。在一个实施方案中,靶向致癌mirna的反义寡核苷酸在每个碱基上都含有2'-0-甲基糖修饰,并通过硫代磷酸酯键连接。反义寡核苷酸,特别是较短长度的那些(例如,少于16个核苷酸,7至8个核苷酸)可包含一个或多个增强亲和力的修饰,例如,但不限于lna、二环核苷、膦酰基甲酸酯、2’o-烷基修饰等。在一些实施方案中,合适的反义寡核苷酸为2’-0-甲氧乙基间隔体(gapmer),该间隔体在5’和3’端均含有2’-o-甲氧乙基修饰的核糖核苷酸,且在其中心具有至少十个脱氧核糖核苷酸。这些间隔体能触发rna靶标的rnaseh依赖的降解机制。增强稳定性和提高功效的反义寡核苷酸的其他修饰,如描述于美国专利号6,838,283(其通过引用以其全文并入本文)中的那些,是本领域中已知的,并且适合用于本发明的方法中。例如,且不旨在为限制性地,为促进体内递送和稳定性,可使反义寡核苷酸在其3’端连接类固醇如胆固醇部分、维生素、脂肪酸、碳水化合物或糖苷、肽或其他小分子配体。
在一些实施方案中,用于抑制mirna活性(包括例如mir-22)的反义寡核苷酸的长度为约5至约25个核苷酸、约10至约30个核苷酸或约20至25个核苷酸。在某些实施方案中,靶向致癌mirna的反义寡核苷酸的长度为约8至约18个核苷酸,在其他实施方案中的长度为约12至约16个核苷酸,且在其他实施方案中的长度为约7至约8个核苷酸。任何与致癌mirna互补的7-mer或更长的序列均可使用,即,与mirna的5’端互补并且在mirna的整个互补序列上连续的任何anti-mir。以非限制性示例的形式,靶向致癌mirna(包括例如mir-22)的反义寡核苷酸长度为约5个、或约6个、或约7个、或约8个、或约9个、或约10个、或约11个、或约12个、或约13个、或约14个、或约15个、或约16个、或约17个、或约18个、或约19个、或约20个、或约21个、或约22个、或约23个、或约24个、或约25个、或约26个、或约27个、或约28个、或约29个或约30个核苷酸。
反义寡核苷酸可包括与成熟的或次要的(即,加星号的)致癌mirna序列为至少部分互补的序列,例如,与成熟的或次要的(即,加星号的)致癌mirna序列为至少约75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%互补。在一些实施方案中,反义寡核苷酸可与成熟的或次要的致癌mirna序列基本互补,即与靶多核苷酸序列为至少约90%、95%、96%、97%、98%或99%互补。在一个实施方案中,反义寡核苷酸包括与成熟的或次要的致癌mirna序列为100%互补的序列。
如本文所用,基本上互补指序列与靶多核苷酸序列为至少约95%、96%、97%、98%、99%或100%互补(非限制性示例为例如mir-22的成熟mirna、次要mirna、前体mirna或pri-mirna序列)。
在一些实施方案中,反义寡核苷酸是antagomir。antagomir是单链的、化学修饰的核糖核苷酸,其与mirna至少部分互补,因此可沉默这些mirna。参见,例如,kriitzfeldt等人,nature(2005)438(7068):685-9。antagomir可包含一个或多个修饰的核苷酸,如2’-0-甲基-糖修饰。在一些实施方案中,antagomir仅包含修饰的核苷酸。antagomir还可包含一个或多个硫代磷酸酯连接,形成部分或完全的硫代磷酸酯骨架。为促进体内递送和稳定性,可使antagomir在其3’端连接胆固醇或其他部分。适用于抑制的antagomir的长度可为约15至约50个核苷酸、约18至约30个核苷酸和约20至约25个核苷酸。antagomir可与成熟的或次要的致癌mirna序列为至少约75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%互补。在一些实施方案中,antagomir可与成熟的或次要的致癌mirna序列基本互补,即与靶多核苷酸序列为至少约95%、96%、97%、98%或99%互补。在其他实施方案中,antagomir与成熟的或次要的致癌mirna序列为100%互补。
反义寡核苷酸或antagomir可包含与致癌mirna的前体mirna序列(pre-mirna)或初始mirna序列(pri-mirna)基本互补的序列。在一些实施方案中,反义寡核苷酸包含位于该mirna的靶标的3’-非翻译区外的序列。在一些实施方案中,反义寡核苷酸包含位于该mirna的靶标的3’-非翻译区内的序列。
通过将编码mirna抑制剂或激动剂的表达载体递送至细胞,可将本文所述的致癌mirna(包括但不限于mir-22)的任何抑制剂或激动剂递送至靶细胞。载体是可用于将目的核酸递送至细胞内部的物质的组合物。本领域中已知许多载体,包括,但不限于线性多核苷酸、与离子化合物或两亲化合物相连的多核苷酸、质粒和病毒。因此,术语载体包括自主复制的质粒或病毒。病毒载体的示例包括,但不限于腺病毒载体、腺相关病毒载体、逆转录病毒载体等。表达构建体可在活细胞中复制,也可合成制得。为了本申请的目的,术语表达构建体、表达载体和载体互换使用,用于以一般性的说明意义上证明本发明的应用,并且不旨在限制本发明。
在一个实施方案中,用于表达致癌mirna(例如mir-22)抑制剂的表达载体包含启动子,该启动子可操作地连接编码反义寡核苷酸的多核苷酸。所表达的反义寡核苷酸的序列可与致癌mirna的成熟或次要序列为部分或完全互补。如本文所用,短语可操作地连接或在转录控制下意指,启动子相对于多核苷酸处于正确的位置和方向,以控制rna聚合酶的转录起始和多核苷酸的表达。
如本文所用,启动子指被细胞的合成装置或引入的合成装置识别的dna序列,其为启动基因的特异性转录所需的。合适的启动子包括,但不限于rnapoli、polii、poliii和病毒启动子(例如,人巨细胞病毒(cmv)即早基因启动子、sv40早期启动子和劳斯肉瘤病毒长末端重复)。
在某些实施方案中,可操作地连接至编码mirna抑制剂的多核苷酸或者编码调节代谢基因的mirna和/或mirna靶向的与代谢病因相关的标志物的基因的多核苷酸的启动子可以是诱导型启动子。诱导型启动子是本领域中已知的,且包括,但不限于四环素启动子、金属硫蛋白iia启动子、热休克启动子、类固醇/甲状腺激素/视黄酸应答元件、腺病毒晚期启动子和诱导型小鼠乳腺瘤病毒ltr。
递送表达构建体和核酸至细胞的方法是本领域中已知的,且可以非限制性示例的方式包括磷酸钙共沉淀、电穿孔、微注射、deae-葡聚糖、lipofection、采用聚胺转染试剂的转染、细胞超声处理、使用高速微粒的基因枪和受体介导的转染。
本发明还包括在治疗后清扫或清除致癌mirna的抑制剂。清除剂可以包括与mirna抑制剂互补或与表达mirna抑制剂的载体互补的分离的核酸。因此,它们可以与mirna抑制剂或表达mirna抑制剂的载体结合,从而阻止mirna和靶标间的结合。
在一些实施方案中,本公开提供了一种治疗或预防有此需要的受试者中代谢失调的方法。在一些实施方案中,本公开提供了一种治疗或预防受试者的代谢失调的方法,这些代谢失调包括肥胖、普拉德-威利综合征、高胆固醇血症、脂肪肝疾病,非酒精性脂肪肝疾病(nafld)和/或非酒精性脂肪性肝炎(nash)。
代谢失调
在本发明的上下文中使用的术语“代谢失调”指受棕色脂肪组织的存在、水平或活性,血糖浓度,血浆胰岛素水平和/或身体脂肪含量影响的疾病或病况。在一些实施方案中,代谢失调或病况还包括但不限于代谢综合征、受损的葡萄糖耐量、升高的血浆胰岛素浓度和胰岛素抵抗、血脂异常、高血糖症、高脂血症、高血压、脂营养不良、心血管疾病、呼吸问题或病况。尤其感兴趣的代谢失调是肥胖、普拉德-威利综合症、高胆固醇血症、脂肪肝疾病、包括非脂肪酸肝病(nafld)和/或非酒精性脂肪性肝炎(nash)。
肥胖
在一些实施方案中,本公开涉及肥胖。肥胖是一种在现代社会中高度普遍的慢性疾病,其不仅与社会耻辱有关,还与寿命缩短和许多医学问题有关,这些医学问题包括糖尿病、胰岛素抵抗、高血压、高胆固醇血症、胆石症、骨关节炎、骨科损伤、血栓栓塞性疾病、癌症和冠心病。rissanen等人,britishmedicaljournal,301:835-837(1990)。在一些实施方案中,使用体重指数(bmi:体重/身高(米)的平方)可以计算肥胖。在一些实施方案中,肥胖被定义为受试者除了具有大于或等于30kg/m2的bmi其他方面都健康,或由此使具有至少一种伴随疾病的受试者具有大于或等于27kg/m2的bmi的疾病。在本公开的方法的一些实施方案中,受试者是肥胖的并且具有大于约30的体重指数。在一些实施方案中,受试者是超重的并且具有约25-29.9的体重指数。在一些实施方案中,该方法引起体重减轻。在一些实施方案中,该方法防止体重增加。在一些实施方案中,该方法防止脂肪组织生长并破坏脂肪细胞分化。
在一些实施方案中,本公开提供了包括施用mir-22(和与mir-22有关的化合物)的抑制剂的治疗方法,和/或mir-22(和与mir-22有关的化合物)在用于治疗肥胖和超重以及相关病况中的用途或者其的制药用途。在一些实施方案中,本公开提供了一种用于治疗或预防肥胖的方法,其包括施用有效量的mir-22(和与抑制mir-22有关的化合物)给有此需要的患者。在一些方面,本公开提供了一种用于体重管理的方法,其包括施用有效量的mir-22的抑制剂(和与抑制mir-22有关的化合物),以在有此需要的患者中诱导体重减轻和/或防止体重增加。
在一些实施方案中,本公开涉及一种用于引起体重减轻或防止体重增加(或在基本上不改变热量摄入的患者中治疗或预防肥胖或引起体重减轻或防止体重增加)的方法,其包括施用有效量的mir-22(和与mir-22相关的化合物)的抑制剂给以下患者:已经经历或将要经历消化系统的手术;超重大于约80-100磅;bmi大于约35;或具有与肥胖有关的健康问题。
在一些实施方案中,消化系统的手术是归类于icd-9-cm的那些的一种或多种:消化系统的手术且因此可包括食道的手术;胃的切开和切除;胃的其他手术;肠的切开、切除和吻合术;肠的其他手术;盲肠的手术;直肠、直肠乙状结肠和直肠周组织的手术;肛门的手术;肝的手术;胆囊和胆道的手术;胰的手术;疝修复;和腹部区域的其他手术。
在一些实施方案中,消化系统的手术是限制性手术和/或吸收不良型手术的一种或多种,包括例如垂直捆绑胃成形术(vbg,例如胃缝合术);胃囊带术(例如lap-band或realize);袖状胃切除术;胃分流术(例如,roux-en-y胃分流),胆胰分泌转移术和整容手术(例如,吸脂术,例如抽吸辅助吸脂术(sal);超声辅助吸脂术(ual);动力辅助吸脂术(pal);双套管(辅助)吸脂术(tcal或tcl);外部超声辅助吸脂术(xual或eual);水辅助吸脂术(wal);激光辅助吸脂术;肿胀吸脂术和冷冻融脂术)。
在一些实施方案中,与肥胖有关的健康问题选自心血管疾病(例如,高胆固醇、高胆固醇血症、低hdl、高hdl、高血压、冠状动脉病、心力衰竭)、睡眠呼吸暂停(包括阻塞性睡眠呼吸暂停)、骨关节炎、甲状腺问题、痴呆、痛风、哮喘、胃食管反流疾病和慢性肾功能衰竭。在一些实施方案中,与肥胖有关的健康问题是心脏病、睡眠呼吸暂停或高胆固醇。
在一些方面,本公开提供了用于诱导体重减轻或防止体重增加的用途和方法,其包括施用有效量的mir-22的抑制剂(和与抑制mir-22有关的化合物)给有此需要的患者,其中该患者基本上不改变热量摄入。在一些实施方案中,热量摄入相对诸如usda表的指南较高。在一些实施方案中,患者的热量摄入为2000-10000卡路里/天、或大于约2000卡路里/天、或约2200卡路里/天、或约2400卡路里/天、或约2600卡路里/天、或约2800卡路里/天、或约3000卡路里/天、或约3200卡路里/天、或约3400卡路里/天、或约3600卡路里/天、或约3800卡路里/天、或约4000卡路里/天、或约5000卡路里/天、或约6000卡路里/天。在一些实施方案中,患者具有高热量摄入并且无体重增加或甚至有体重减轻。因此,本公开提供了在不改变生活方式的情况下往往减少患者依从性(例如,节食失败)的效果。在一些实施方案中,限制患者的热量摄入不超过约20%、或不超过约10%、或不超过约5%的治疗开始时患者热量摄入。在一些实施方案中,患者的热量摄入的很大一部分是“空卡路里”,即来自固体脂肪和/或添加的糖的卡路里。在一些实施方案中,患者热量摄入的超过约15%、或20%、或25%、或30%、或35%、或50%为空卡路里。即使在这些实施方案中,患者也可以无体重增加或甚至有体重减轻。
在一些实施方案中,本公开的患者是超重或肥胖的。在一些实施方案中,本公开的患者患有中心性肥胖(centralobesity)。在一些实施方案中,肥胖是以下的一种:单纯性肥胖(饮食性肥胖,通常由于卡路里消费多于身体可利用的卡路里造成)、继发性肥胖(通常由于潜在的医学状况,例如库欣综合征和多囊卵巢综合征造成)和儿童肥胖。在一些实施方案中,肥胖被归类于:i类,其包括在30和34.99之间的bmi;ii类,其包括35至39.99的bmi;和iii类,其包括超过40的bmi。此外,本公开提供了i、ii或iii类的任一类中的肥胖被进一步归类为严重、病态和超级肥胖。在一些实施方案中,患者处于进一步体重增加的风险中,其通过例如每日热量摄入来评估。
在一些实施方案中,可以使用多种技术和指标评估mir-22(和与mir-22有关的化合物)的抑制剂的体重管理/体重减轻/抗肥胖效果。在一些实施方案中,在治疗之前、期间和之后进行评估。在一些实施方案中,可以使用体重指数(bmi),即考量身高的人体重的量度。在一些实施方案中,本文所述的患者具有属于“超重”类别的bmi,即25-29.9,例如约25、或约25.5、或约26、或约26.5、或约27、或约27.5、或约28、或约28.5、或约29或约29.5。在一些实施方案中,本文所述的患者具有属于“肥胖”类别的bmi,即大于30,例如,约30、或约31、或约32、或约33、或约34、或约35、或约36、或约37、或约38、或约39、或约40或约50。在一些实施方案中,使用身体体积指数(bvi)。bvi使用3d软件创建人的3d图像,故bvi可以区分具有相同bmi等级但具有不同体形和不同体重分配的人。bvi测量人的体重和脂肪位于身体何处,而不测量总重量或总脂肪含量,并且bvi将重点放在腹部周围的重量,其通常被称为中心性肥胖。在一些实施方案中,使用全身性空气置换体积描记法(adp)评估mir-22(和与mir-22有关的化合物)的体重管理/体重减轻/抗肥胖效果。在一些实施方案中,在本发明中使用简单的称重。在一些实施方案中,可以使用皮褶卡钳或“抓捏测试”、生物电阻抗分析、水下称重或双能x射线吸收测定法(dexa)。
在一些实施方案中,可以使用对身体的简单圆周测量。在一些实施方案中,本公开的患者的腰围超过约35英寸、或约36英寸、或约37英寸、或约38英寸、或约39英寸、或约40英寸、或约41英寸、或约42英寸、或约43英寸、或约44英寸、或约45英寸、或约46英寸、或约47英寸、或约48英寸、或约50英寸、或约55英寸、或约60英寸。在一些实施方案中,患者是腰围超过40英寸的男性。在一些实施方案中,患者是腰围超过35英寸的女性。
本公开的方法可用于治疗体脂率高于推荐体脂率的人,即至少在“超重”范围内或至少在“肥胖”范围内。体脂率在男性和女性间会不同。具体地,对于女性,本公开的方法可用于治疗具有至少约25%、高于25%、至少约32%或高于32%的体脂率的女性人类。对于男性,本公开的方法可用于治疗具有至少约14%、高于14%、至少约18%、高于18%、至少约25%或高于25%的体脂率的男性。可以使用本领域中接受的任何方法来评估体脂率,包括例如近红外相互作用(nearinfraredinteractance)、双能x射线吸收测定法、身体密度测量、生物电阻抗分析等。
本公开的方法可用于治疗超重大于100磅和/或腰围超过40英寸的男性患者。本公开的方法可用于治疗具有大于80磅的超重和/或超过35英寸的腰围的女性患者。
在一些实施方案中,本公开提供了使用mir-22的抑制剂(和与抑制mir-22有关的化合物)治疗和/或预防与超重有关的某些病症。例如,发现mir-22(和与mir-22有关的化合物)可用于心血管疾病(例如高胆固醇、高胆固醇血症、低hdl、高hdl、高血压、冠状动脉病,心力衰竭)、睡眠呼吸暂停(包括阻塞性睡眠呼吸暂停)、骨关节炎、甲状腺问题、痴呆、痛风、哮喘、胃食管反流疾病和慢性肾功能衰竭。
在一些实施方案中,mir-22(和与mir-22有关的化合物)的抑制剂的施用和/或用途抑制或减少了脂肪组织生长。在一些实施方案中,mir-22(和与mir-22有关的化合物)影响白色脂肪组织(wat)和棕色脂肪组织(bat)的一种或多种,包括例如内脏脂肪组织(vat)、腹部皮下脂肪组织(asat)或异位脂肪。这种影响可通过使用本文所述的任何技术(例如bmi、体重身高指数(weightfor-stature)、皮褶测量、电生物阻抗分析等),以及各种成像技术,包括计算机断层扫描(ct)、磁共振成像(mri,包括横向身体扫描)、双能x射线吸收测定法(dxa),来评估。
mir-22(和与mir-22有关的化合物)也可与饮食疗法、行为疗法、物理疗法、运动和减肥手术组合使用,或与两种或更多种这样的疗法组合使用。在一些实施方案中,受试者处于热量受限制的饮食下。在一些实施方案中,受试者参加或将要参加物理锻炼或物理治疗方案。在一些实施方案中,受试者已经经历或将要经历体重减轻手术。在一些实施方案中,mir-22的抑制剂(和与抑制mir-22有关的化合物)可与其他试剂组合或可被施用给正在经历各种试剂治疗的患者。
例如,包括但不限于涉及肥胖和/或体重减少/减轻的实施方案,其他试剂可以包括以下的一种或多种:奥利司他(orlistat)(例如alli、xenical)、氯卡色林(lorcaserin)(例如belviq)、芬特明-托吡酯(phentermine-topiramate)(例如qsymia)、西布曲明(sibutramine)(例如reductil或meridia)、利莫纳班(rimonabant)(acomplia)、依泽那太(exenatide)(例如byetta)、普兰林肽(pramlintide)(例如symlin)、芬特明、卞非他明(benzphetamine)、安非拉酮(diethylpropion)、苯甲曲秦(phendimetrazine)、安非他酮(bupropion)和二甲双胍(metformin)。
干扰身体吸收食物中特定营养物质的能力的试剂属于其他试剂的范围,例如奥利司他(orlistat)(例如alli、xenical)、葡甘露聚糖(glucomannan)和瓜耳胶(guargum)。抑制食欲的药剂也属于其他试剂的范围,例如儿茶酚胺类(catecholamines)和它们的衍生物(如芬特明和其他基于苯丙胺的药物)、各种抗抑郁药和情绪稳定剂(例如安非他酮和托吡酯)、厌食药物(例如硫酸右苯丙胺(dexedrine)、地高辛(digoxin))。提高身体代谢的试剂也属于其他试剂的范围。
在一些实施方案中,其他试剂可以选自食欲抑制剂、神经递质再摄取抑制剂、多巴胺能激动剂、血清素能激动剂、gaba能信号传递调节剂、抗惊厥药、抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、p物质(nk1)受体拮抗剂、黑皮质素受体激动剂和拮抗剂、脂肪酶抑制剂、脂肪吸收抑制剂、能量摄入或代谢调节剂、大麻素受体调节剂、成瘾治疗剂、代谢综合征治疗剂、过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)调节剂;二肽基肽酶4(dpp-4)拮抗剂、心血管疾病治疗剂、治疗甘油三酯水平升高的药剂、低hdl治疗剂、高胆固醇血症治疗剂和高血压治疗剂。一些用于心血管疾病的试剂包括他汀类药物(statins)(例如洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)和普伐他汀(pravastatin))和omega-3试剂(例如lovaza、epanova、vascepa、酯化omega-3,一般是鱼油、磷虾油、藻油)。在一些实施方案中、其他试剂可以选自苯丙胺类、苯二氮卓类(benzodiazepines)、磺酰脲类(sulfonylureas)、氯茴苯酸类(meglitinides)、噻唑啉二酮类(thiazolidinediones)、双胍类(biguanides)、β-阻滞剂(beta-blockers)、ace抑制剂、利尿药(diuretics)、硝酸盐类、钙通道阻剂、phenlermine、西布曲明、氯卡色林、西替司他(cetilistat)、利莫纳班、他拉纳班(taranabant)、托吡酯、加巴喷丁(gabapentin)、丙戊酸盐、氨己烯酸(vigabatrin)、安非他酮、噻加宾(tiagabine)、舍曲林(sertraline)、氟西汀(fluoxetine)、曲唑酮(trazodone)、唑尼沙胺(zonisamide)、哌甲酯(methylphenidate)、伐尼克兰(varenicline)、纳曲酮(naltrexone)、安非拉酮、苯甲曲秦、瑞格列奈(repaglinide)、那格列胺(nateglinide)、格列美脲(glimepiride)、二甲双胍、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglilazone)和西格列汀(sitagliptin)。
普拉德-威利综合征
在一些实施方案中,该方法涉及普拉德-威利综合征。普拉德-威利综合征是一种复杂的遗传病况,影响身体的许多部位。在婴儿期,该病况的特征是肌张力弱(张力减退)、喂食困难、生长不良和发育延迟。从儿童时期开始,受影响的个体发展出无法满足的食欲,其导致习惯性暴食(饮食过多)和肥胖。在一些实施方案中,受试者患有普拉德-威利综合征。在一些实施方案中,普拉德-威利综合征患者,特别是那些患有肥胖的患者,还形成了2型糖尿病。
脂肪肝疾病
在一些实施方案中,本公开的方法涉及脂肪肝疾病。脂肪肝疾病(也称为非酒精性脂肪性肝炎(nash))影响相当大的一部分人口。nash通常与肥胖和糖尿病有关。肝脂肪变性,即肝细胞中存在甘油三酯滴,使肝易患慢性炎症(在活检样品中检测为炎性白细胞的浸润),其可导致纤维化和肝硬化。尽管脂肪肝疾病的明确诊断往往需要活检,但其检测通常是通过观察到作为肝细胞损伤指标的肝特异酶(例如转氨酶alt和ast)的血清水平升高,和出现包括疲劳和肝区疼痛的症状。预期优点是肝炎症和脂肪含量减少,导致nash向纤维化和肝硬化的发展衰减、停止或逆转。在一些实施方案中,该方法减少或预防肝脂肪变性。在一些实施方案中,该方法减少或预防肝纤维化。
在一些实施方案中,该方法是一种通过施用本文所述的mir-22的抑制剂来治疗nash的方法。nash患者可以是高危nash患者。“高危nash患者”指具有以下的一个或多个特征的患者:nas≧4;基线纤维化阶段2或3;或具有共病(2型糖尿病、bmi≧30kg/m2或alt≧60u/l)的基线纤维化阶段1。
在一些实施方案中,mir-22的抑制剂降低以下的一种或多种:脂肪变性、混合性腺泡炎症和肝细胞气球样变性和/或细胞周围纤维化。
在一些实施方案中,mir-22的抑制剂降低一种或多种脂肪变性。
在一些实施方案中,mir-22的抑制剂治疗轻度1级nash,或中度2级nash或重度3级nash,如brunt等人am.j.gastroenterology,第94卷,no.9(1999)中所述,其全文通过引用以其全文并入本文:
轻度,1级包括高达66%的活检的脂肪变性(主要是大泡性的);偶可见3区气球样变性肝细胞;分散的腺泡内中性粒细胞±腺泡内淋巴细胞;无或轻度的门脉慢性炎症。
中度,2级任何程度的脂肪变性;明显的肝细胞气球样变性(主要是3区);注意到腺泡内中性粒细胞,可与3区细胞周围纤维化有关;注意到轻度到中度的门脉和腺泡内慢性炎症。
重度,3级全腺泡脂肪变性;明显的气球样变性和无秩序,主要在3区;注意到腺泡内炎症为分散的中性粒细胞,中性粒细胞与气球样变性肝细胞±轻度慢性炎症有关;轻度或中度的门脉慢性炎症(未标记)。
在一些实施方案中,mir-22的抑制剂治疗处于任何以下阶段的nash:阶段0,无纤维化;阶段1,局部的或广泛的3区细胞周围/肝窦纤维化;阶段2,同阶段1再加上局部的或广泛的门脉纤维化;阶段3,局部的或广泛的桥接纤维化;和阶段4,肝硬化(+/-残留的细胞周围纤维化)。
在一些实施方案中,mir-22的抑制剂治疗任何活性分数(nas)的nash,如kleiner等人,hepatology,2005.41(6):p.1313-21中所述,其全部内容通过引用以其全文并入本文:
*针对小叶炎症,以200x视野对病灶数量进行计数
**少量气球样变性细胞表明了稀少但确定的气球样变性肝细胞以及诊断边界的情况
在一些实施方案中,mir-22的抑制剂使nash降低至小于8、或小于7、或小于6、或小于5、或小于4、或小于3、或小于2、或小于1。在一些实施方案中,基于ap的使nas降低至约7、或至约6、或小于5、或小于4、或至约3、至约2或至约1。
在一些实施方案中,mir-22的抑制剂使脂肪变性降低约5%、或约10%、或约15%、或约20%、或约25%、或约30%、或约35%、或约40%、或约45%、或约50%、或约55%、或约60%、或约65%、或约70%、或约75%、或约80%、或约85%、或约90%或约95%。
在一些实施方案中,mir-22的抑制剂使小叶炎症降低至少于4个病灶、或少于3个病灶、或少于2个病灶或少于1个病灶。
在一些实施方案中,mir-22的抑制剂使气球样变性降低至按照上述评分的分数0或1。
在一些实施方案中,mir-22的抑制剂治疗处于nash的风险中的受试者,例如患有各种获得性代谢疾病,如肥胖、糖尿病(例如2型)、高甘油三酯血症、快速体重减轻和营养不良的受试者。在一些实施方案中,mir-22的抑制剂治疗处于nash的风险中的受试者,例如患有各种遗传性代谢疾病,如威尔逊病(wilsondisease)、酪氨酸血症和无β脂蛋白血症的受试者。在一些实施方案中,mir-22的抑制剂治疗处于nash的风险中的受试者,例如遭受多种其他因素,如脂营养不良和空肠回肠旁路术的受试者。在一些实施方案中,mir-22的抑制剂治疗处于nash的风险中的受试者,例如经历胺碘酮(amiodarone)、化疗剂(例如伊立替康(irinotecan))、他莫昔芬(tamoxifen)、类固醇、雌激素类、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、甲氨蝶呤(methotrexate)、钙通道阻滞药(例如,硝苯地平(nifedipine)、维拉帕米(verapamil)和地尔硫卓(diltiazem))的一种或多种的治疗的受试者。
在一些实施方案中,本公开提供了减少或预防纤维化的方法。纤维化的直接标志物包括前胶原类型(i、iii、iv型)、基质金属蛋白酶、细胞因子和趋化因子。在一些实施方案中,本发明提供了减少胞外基质合成或防止其增强(例如通过活化的星状细胞)的方法。在一些实施方案中,本发明提供了调节timp-1水平的方法。在一些实施方案中,本公开提供了降低或防止透明质酸的血清水平的方法。
在一些实施方案中,使用监测透明质酸、金属蛋白酶-1(timp-1)的组织抑制剂和α-2-巨球蛋白(例如fibrospectii)的一种或多种的组合测试,来监测mir-22的抑制剂的效果。
在一些实施方案中,本发明提供了减轻或预防肝硬化的方法。
在一些实施方案中,本公开提供了调节血小板计数、凝血酶原时间、白蛋白、总胆红素和血清氨基转移酶的一种或多种的方法。在一些实施方案中,本发明提供了调节血清纤维化标志物(如透明质酸(ha)和α-2-巨球蛋白)的方法。
高胆固醇血症
在一些实施方案中,本公开的方法涉及高胆固醇血症。高胆固醇血症是以血清胆固醇升高为特征的疾病。血清胆固醇水平升高影响相当大的一部分人口,并且是动脉粥样硬化和心肌梗塞的重要危险因素。除本发明的试剂外,还可施用如hmg-coa还原酶抑制剂(他汀类药物)的降胆固醇药物给高胆固醇血症患者,任选地将其合并成同一药物。在一些实施方案中,低胆固醇血症是家族性高胆固醇血症(on-familialhypercholesterolemia),该疾病的特征是血清胆固醇升高不是由于单基因突变。在一些实施方案中,高胆固醇血症是多基因高胆固醇血症,该疾病的特征是胆固醇升高是由于多种遗传因素影响。在某些实施方案中,饮食性脂质摄入可使多基因高胆固醇血症加重。在一些实施方案中,高胆固醇血症是家族性高胆固醇血症(fh),其是以ldl-受体(ldl-r)基因上的突变、ldl-c的显著升高和动脉粥样硬化的过早发作为特征的常染色体显性代谢失调。当个体符合以下标准的一个或多个时,可以作出家族性高胆固醇血症的诊断:基因检测确认2个突变的ldl-受体基因;基因检测确认1个突变的ldl-受体基因;未经治疗的血清ldl-胆固醇大于500mg/dl的历史记录;10岁之前的腱黄瘤(tendinousxanthoma)和/或皮肤黄瘤(cutaneousxanthoma);或父母双方在降脂疗法前均被记录下血清ldl-胆固醇升高,这与杂合子型家族性高胆固醇血症一致。在一些实施方案中,高胆固醇血症是纯合子型家族性高胆固醇血症或hofh,该疾病的特征是母源和父源ldl-r基因两者上均有突变。在一些实施方案中,高胆固醇血症是杂合子型家族性高胆固醇血症或hefh,该疾病的特征是母源或父源ldl-r基因上有突变。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人fto基因由核酸序列(genbank登录号:nm_001080432.2;seqidno:13)组成或包含该核酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人fto基因由氨基酸序列(genbank登录号:np_001073901.1;seqidno:14)组成或包含该氨基酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人cebpa基因由核酸序列(genbank登录号:nm_004364.4,转录物变体1;seqidno:15)组成或包含该核酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人cebpa基因由氨基酸序列(genbank登录号:np_004355.2,转录物变体1;seqidno:16)组成或包含该氨基酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人cebpa基因由核酸序列(genbank登录号:nm_001285829.1,转录物变体2;seqidno:17)组成或包含该核酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人cebpa基因由氨基酸序列(genbank登录号:nm_001285829.1,转录物变体2;seqidno:18)组成或包含该氨基酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人cebpa基因由核酸序列(genbank登录号:nm_001287424.1,转录物变体3;seqidno:19)组成或包含该核酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人cebpa基因由氨基酸序列(genbank登录号:np_001274353.1,转录物变体3;seqidno:20)组成或包含该氨基酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人cebpa基因由核酸序列(genbank登录号:nm_001287435.1,转录物变体4;seqidno:21)组成或包含该核酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人cebpa基因由氨基酸序列(genbank登录号:np_001274364.1,转录物变体4;seqidno:22)组成或包含该氨基酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人pparg基因由核酸序列(genbank登录号:nm_138712.3,转录物变体1;seqidno:23)组成或包含该核酸序列。
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在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人pparg基因由氨基酸序列(genbank登录号:np_056953.2,转录物变体2;seqidno:26)组成或包含该氨基酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人pparg基因由核酸序列(genbank登录号:nm_138711.3,转录物变体3;seqidno:27)组成或包含该核酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人pparg基因由氨基酸序列(genbank登录号:np_619725.2,转录物变体3;seqidno:28)组成或包含该氨基酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人pparg基因由核酸序列genbank登录号:nm_005037.5,转录物变体4;seqidno:29)组成或包含该核酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人pparg基因由氨基酸序列(genbank登录号:np_005028.4,转录物变体4;seqidno:30)组成或包含该氨基酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人pten基因由核酸序列(genbank登录号:nm_000314.6,转录物变体1;seqidno:31)组成或包含该核酸序列。
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在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人pten基因由核酸序列(genbank登录号:nm_001304717.2,转录物变体1;seqidno:33)组成或包含该核酸序列。
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在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人pten基因由核酸序列(genbank登录号:nm_001304718.1,转录物变体2;seqidno:35)组成或包含该核酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人pten基因由氨基酸序列(genbank登录号:np_001291647.1,转录物变体2;seqidno:36)组成或包含该氨基酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人tet2基因由核酸序列(genbank登录号:nm_001127208.2,转录物变体1;seqidno:37)组成或包含该核酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人tet2基因由氨基酸序列(genbank登录号:np_001120680.1,转录物变体1;seqidno:38)组成或包含该氨基酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人tet2基因由核酸序列(genbank登录号:nm_017628.4,转录物变体2;seqidno:39)组成或包含该核酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人tet2基因由氨基酸序列(genbank登录号:np_060098.3,转录物变体2;seqidno:40)组成或包含该氨基酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人bmp-7基因由核酸序列(genbank登录号:nm_001719.2,转录物变体1;seqidno:41)组成或包含该核酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人bmp-7基因由氨基酸序列(genbank登录号:np_001710.1,转录物变体1;seqidno:42)组成或包含该氨基酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人sirt-1基因由核酸序列(genbank登录号:nm_012238.4,转录物变体1;seqidno:43)组成或包含该核酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人sirt-1基因由氨基酸序列(genbank登录号:np_036370.2,转录物变体1;seqidno:44)组成或包含该氨基酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人sirt-1基因由核酸序列(genbank登录号:nm_001142498.1,转录物变体2;seqidno:45)组成或包含该核酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人sirt-1基因由氨基酸序列(genbank登录号:np_001135970.1,转录物变体2;seqidno:46)组成或包含该氨基酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人sirt-1基因由核酸序列(genbank登录号:nm_001314049.1,转录物变体3;seqidno:47)组成或包含该核酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人sirt-1基因由氨基酸序列(genbank登录号:np_001300978.1,转录物变体3;seqidno:48)组成或包含该氨基酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人pgc1-α基因由核酸序列(genbank登录号nm_001330751,转录物变体1;seqidno:49)组成或包含该核酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人pgc1a基因由氨基酸序列(genbank登录号np_001317680:转录物变体2;seqidno:50)组成或包含该氨基酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人pgc1-α基因由核酸序列(genbank登录号nm_013261,转录物变体2;seqidno:51)组成或包含该核酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人pgc1a基因由氨基酸序列(genbank登录号np_037393:转录物变体2;seqidno:52)组成或包含该氨基酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人pgc1-α基因由核酸序列(genbank登录号nm_001330752.1,转录物变体3;seqidno:53)组成或包含该核酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人pgc1a基因由氨基酸序列(genbank登录号np_001317681.1,转录物变体3;seqidno:54)组成或包含该氨基酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人pgc1-α基因由核酸序列(genbank登录号nm_001330753.1,转录物变体4;seqidno:55)组成或包含该核酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人pgc1a基因由氨基酸序列(genbank登录号np_001317682,转录物变体4;seqidno:56)组成或包含该氨基酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人sp-1基因由核酸序列(genbank登录号nm_138473.2;seqidno:57)组成或包含该核酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人sp-1基因由氨基酸序列(genbank登录号np_612482;seqidno:58)组成或包含该氨基酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人fgf-21基因由核酸序列(genbank登录号nm_019113.3;seqidno:59)组成或包含该核酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人fgf-21基因由氨基酸序列(genbank登录号np061986.1;seqidno:60)组成或包含该氨基酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人ucp1基因由核酸序列(genbank登录号nm_021833.4;seqidno:61)组成或包含该核酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人ucp1基因由氨基酸序列(genbank登录号np_068605.1;seqidno:62)组成或包含该氨基酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人ddit-4基因由核酸序列(genbank登录号nm_019058.3;seqidno:63)组成或包含该核酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人ddit-4基因由氨基酸序列(genbank登录号np_061931.1;seqidno:64)组成或包含该氨基酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人mettl3基因由核酸序列(genbank登录号nm_019852.4;seqidno:65)组成或包含该核酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人mettl3基因由氨基酸序列(genbank登录号np_062826.2;seqidno:66)组成或包含该氨基酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人fgf1基因由核酸序列(genbank登录号nm_000800.4;seqidno:67)组成或包含该核酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人fgf1基因由氨基酸序列(genbank登录号np_000791.1;seqidno:68)组成或包含该氨基酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人tp63基因由核酸序列(genbank登录号nm_001114978.1;seqidno:69)组成或包含该核酸序列。
在本公开的方法的一些实施方案中,本公开的野生型人tp63基因由氨基酸序列(genbank登录号np_001108450.1;seqidno:70)组成或包含该氨基酸序列。
如本文所用,术语受试者或患者指任何脊椎动物,包括但不限于人和其他灵长类动物(例如,黑猩猩和其他猿类和猴物种)、农场动物(例如,牛、绵羊、猪、山羊和马)、家养动物(例如,狗和猫)、实验动物(例如,啮齿动物,如小鼠、大鼠和豚鼠)和禽类(例如,家养禽类、野生禽类和猎禽类,如鸡、火鸡和其他鹑鸡类禽类,鸭,鹅等)。在一些实施方案中,受试者是哺乳动物。在一些实施方案中,受试者是人。
本发明的另一个实施方案是药物组合物或药物组合物的用途,该药物组合物包含例如mir-22的mirna的抑制剂和药学上可接受的载体。在考虑临床应用时,可以适合预期应用的形式制备药物组合物。通常,这需要制备基本上不含热原以及其他可对人或动物有害的杂质的组合物。
在一个实施方案中,药物组合物包含有效剂量的mirna抑制剂(以非限制性示例的形式为针对mir-22的反义寡核苷酸)和药学上可接受的载体。有效剂量为足够产生有益或期望的临床结果的量。本发明的mirna抑制剂的有效剂量可为约1mg/kg至约100mg/kg、约2.5mg/kg至约50mg/kg或约5mg/kg至约25mg/kg。准确确定何为有效剂量可基于每个患者的个体因素,包括他们的体型大小、年龄、代谢失调的类型以及抑制剂或激动剂的性质(非限制性示例包括antagomir、表达构建体、反义寡核苷酸、多核苷酸双链体等)。因此,本领域中的普通技术人员从本公开和本领域知识可容易地确定剂量。例如,可通过参考physicians’deskreference,第66版,pdrnetwork;2012版(2011年12月27日)确定剂量,其内容通过引用以其全文并入本文。
有益或期望的治疗结果尤其可以包括与不施用抑制剂时所观察的相比,体重指数的降低、体重减轻或代谢失调的存在有关的标志物的降低。有益的或期望的治疗结果也尤其可以包括与不施用抑制剂时所观察的相比,与代谢失调减少有关的标志物或基因存在的减少或增加。在一些实施方案中,标志物或基因是脂肪量和肥胖相关蛋白(fto)、cebpa和/或pparγ、alkbh5和acly。在一些实施方案中,fto、cebpa、ppara、acly、sp-1、pgc1a、alkbh5、sirt-1、tp63、fgf1和/或ddit4的活性和/或表达受到干扰。在一些实施方案中,标志物或基因是脂肪量和肥胖相关蛋白(fto)。
胶体分散系统,如高分子复合物、纳米胶囊、微球体、珠子和基于脂质的系统(包括油包水乳剂、胶束、混合胶束和脂质体),可作为递送媒介物用于递送致癌mirna功能的寡核苷酸抑制剂,编码脂肪相关代谢和合成途径靶标mirna激动剂的多核苷酸,或表达特定mirna抑制剂或激动剂的构建体。适用于将本公开的核酸递送至脂肪组织(例如脂肪细胞)的市售脂肪乳剂包括intralipido、
通常期望采用合适的盐和缓冲液以使递送媒介物稳定并可被靶细胞摄取。本发明的水性组合物包含有效量的递送媒介物,该递送媒介物含有溶解或分散于药学上可接受的载体或水性介质中的抑制剂多寡核苷酸(例如脂质体或其他复合物或表达载体)。短语药学上可接受的或药理学上可接受的指,当施用给动物或人时不产生不利的、过敏的或其他不良的反应的分子实体和组合物。如本文所用,药学上可接受的载体包括可接受用于配制药物(如适合施用给人的药物)的溶剂、缓冲液、溶液、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。这种介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域中熟知的。除非任何常规介质或试剂与本发明的活性成分不相容,否则考虑这种介质或试剂在治疗组合物中的用途。也可掺入补充的活性成分到组合物中,只要它们不使组合物的载体或多核苷酸失活。
本发明的活性组合物可以包括传统的药物制剂。本发明的这些组合物的施用可以经由任何通常途径进行,只要经由该途径可及于靶组织。这包括经口、经鼻腔或经颊途径。另外,给药可以通过真皮内、皮下、肌肉内、腹膜内或静脉内注射,或通过直接注射到脂肪组织中。本文公开的试剂也可以通过导管系统施用。这样的组合物通常将作为本文所述的药学上可接受的组合物被施用。
活性化合物也可以胃肠道外或腹膜内施用。通过列举说明的方式,可以在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中以游离碱或药理学上可接受的盐制备活性化合物的溶液。也可以在甘油、液态聚乙二醇及其混合物中和在油中制备分散系统。在普通的储存和使用条件下,这些制剂通常含有防腐剂以防止微生物的生长。
合适于注射用途或导管递送的药物形式包括,例如,无菌水溶液或分散系统和无菌粉末,用于临时制备无菌注射溶液或分散系统。通常,这些制剂为无菌流体(至容易注射的程度)。制剂在生产和储存的条件下应是稳定的,且应保存免于微生物如细菌和真菌污染。合适的溶剂或分散介质可包含,例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇等)、其合适的混合物和植物油。可例如通过使用包衣如卵磷脂、通过在分散系统的情况下维持所需的粒径以及通过使用表面活性剂,来维持适当的流动性。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂,如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等,可防止微生物作用。在许多情况下,优选包括等渗剂例如糖类或氯化钠。通过在组合物中使用延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶),可实现可注射组合物的延长吸收。
通过将适量的活性化合物与所需的任何其他成分(例如,如以上所列举的)一起掺入溶剂中,然后过滤灭菌,可制备无菌可注射溶液。通常,通过将各种灭菌活性成分掺入无菌媒介物中来制备分散系统,该无菌媒介物含有基础分散介质和所需的其他成分,例如以上所列举的。就用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末而言,优选的制备方法包括真空干燥和冷冻干燥技术,这两种技术从其先前的无菌过滤溶液中产生活性成分和任何其他所需成分的粉末。
一经配制,溶液可以以与剂量制剂相容的方式且以治疗有效的量来施用。制剂可易于以多种剂型施用,例如注射溶液、药物释放胶囊等。例如,对于在水溶液中的胃肠道外施用,溶液通常经过合适地缓冲,并且首先用例如足够的生理盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。这样的水溶液可以用于例如静脉内、肌肉内、皮下和腹膜内施用。优选地,采用如本领域技术人员已知的无菌水性介质,根据本发明尤为如此。通过列举说明的方式,可以将单剂量溶解在1ml等渗nacl溶液中,并且将其加入1000ml皮下输液液体中或在建议的输注位点注射(参见,例如,remingtonpharmaceuticalsciences,第15版,1035-1038页和1570-1580页,其内容通过引用以其全文并入本文)。根据受治疗受试者的病况,剂量上将必然发生一些变化。无论如何,负责施用的人员应确定对于个体受试者的合适剂量。此外,对于人的施用,制剂应符合如fda生物制品办公室标准所要求的无菌标准、热原标准、通用安全标准和纯度标准。
在一些实施方案中,本公开内容包括一种治疗或预防有此需要的受试者中代谢失调的方法,该方法包括向该受试者施用:第一mirna的第一抑制剂,其中该mirna是mir-22,以及第二mirna的第二抑制剂,其中该mirna是代谢相关基因的调节剂。在一些实施方案中,第二mirna是已知的mir抑制剂,以非限制性示例的方式包括在国际专利公开号wo2012/142313(其内容通过引用以其全文并入本文)中公开的那些。在一些实施方案中,第一和第二抑制剂两者可以以任一顺序(例如,第一然后第二,或第二然后第一)或同时施用。
在一些实施方案中,本公开内容包括一种治疗或预防有此需要的受试者中代谢失调的方法,该方法包括向受试者施用第一试剂和第二试剂,所述第一试剂是或包含mir-22抑制剂,所述第二试剂是或包含至少一种其他代谢失调症的生物制品、治疗物或药物。在一些实施方案中,第一和第二抑制剂两者可以以任一顺序(例如,第一然后第二,或第二然后第一)或同时施用。
本发明还提供了试剂盒,该试剂盒能简化本文所述的任何试剂的施用,例如致癌mirna的抑制剂(包括针对mir-22的反义寡核苷酸)。本发明的示例性试剂盒以单位剂型包含本文所述的任何组合物。在一个实施方案中,单位剂型是容器,如可以是无菌的预装注射器,其包含本文所述的任何试剂和药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或媒介物。该试剂盒可以进一步包含指示本文所述任何试剂用途的标签或印刷说明。该试剂盒还可以包含用于施用位置的眼睑窥器(lidspeculum)、局部麻醉剂和清洁剂。该试剂盒可进一步包含一种或多种其他试剂,例如致癌mirna的第二抑制剂,或本文所述的生物制品、治疗物、化疗物或药物。在一个实施方案中,该试剂盒包含含有有效量的本发明的组合物和有效量的另一种组合物(如本文所述的那些)的容器。
实施例
为了可以更有效地理解本文公开的发明,下面提供实施例。应当理解,这些实施例仅用于说明目的,而不应以任何方式解释为限制本发明。
实施例1:mir-22在肥胖中的作用
mir-22直接靶向pten和tet以促进肿瘤发生、转移和其他代谢失调。在人类癌症中研究了超过60个靶向pten的mirna和不少于30个新的原癌基因座。在脊椎动物间高度进化保守,并普遍表达于各种组织中(lagos-quintana等,2001,2002;neely等,2006)。通过靶向pten,mir-22保持为代谢相关的,因为pten的降低或其升高分别触发warburg-或anti-warburg的代谢状态。图2a-d显示了mir-22的过表达影响小鼠体重。
mir-22敲除方法
为了评估对小鼠体重和脂肪积累的影响是否是由于mir-22的过表达引起,并评估期间小鼠体重增加差别和食物消耗差别,将2个月龄小鼠(开始日)、野生型(wt)和mir-22转基因(tg)小鼠置于高脂(60%)饮食中。以2次/周监测小鼠体重,并1次/周监测食物用量。(参见图3a-c和图4a-f)。转基因mir-22(tg)小鼠在非饮食(nd)下发展出肥胖表型,而mir-22敲除(ko)小鼠在hfd下未增加体重。小鼠胚胎成纤维细胞(mef)mir-22缺陷细胞显示分化脂肪细胞的能力受损。该表型与参与脂肪细胞分化并通常参与脂肪代谢的一组不同基因的基因表达差别有关。另外,结果还表明了mir-22对体重增加的影响与瘦素(或瘦素样)无关(参见图5a-d和图6)。
实施例2:作为肥胖疗法的mir-22抑制
所有lnaanti-mir-22均可用于人和小鼠。宿主基因人和小鼠间显示了49%的互补性,且lnaanti-hg-mir-22主要在人类中起作用。
anti-mir-22锁核酸(lna)的设计
设计lna以覆盖种子序列,含有8nt至20nt的长度,具有允许的长度特异的lna部分和尽可能高的mir-22结合亲和力。
通过优化贴壁细胞系的lna辅助摄取(lipo200转染)方案在实验中验证了序列,使用fam标记的lna,并通过鉴定在辅助摄取和无辅助摄取下贴壁细胞系中的最有效anti-mir-22(治疗前和后的mir-22水平以及tet2活性和蛋白水平的分析),来验证生物学效果。目的为在小鼠模型中使用anti-mir,其中将最有效的anti-mir用于体内治疗,确认结果参见图33a-c。在下列序列中,大写字母为修饰的lna,小写字母为未修饰的;mir-22(seqidno:1)和anti-mir-22寡核苷酸(seqidno:2至seqidno:10)的方向定向为5’至3’。图8显示方向为3’至5’的anti-mir-22寡核苷酸,其与mir-22杂交时即如此。方向为5’至3’的seqidno:11和seqidno:12的寡核苷酸为秩乱序列,且其不与mir-22(seqidno:1)杂交。
体内anti-mir-22疗法
参见图9,在用于预防的体内实验计划中,hfd下的2个月龄mir-22-/-和wt用媒介物(vch)、秩乱对照rna(scr)和锁核酸(lna)转染,并用20mg/kg负荷剂量(第一次)和10mg/kg维持剂量每周ip注射无辅助摄取来处理这些小鼠。经处理和未经处理的小鼠在食物消耗上没有差异,参见图10。在药理学上体内抑制mir-22防止了小鼠变肥胖,且体内anti-mir-22疗法能够增加肝中主要mir-22靶标的蛋白质水平。anti-mir-22治疗不影响肝脂质组成,但显著抑制肝脂肪变性。
为了评估经处理和未经处理的小鼠中的脂肪代谢、合成、分化的潜在基因表达,从经vhl、scrlna或lnaanti-mir-22处理的小鼠中提取来自肝、白色脂肪组织(wat)和棕色脂肪组织(bat)的rna,并且确定了参与脂肪相关代谢和合成途径的tet2、pten(阳性对照)、fto、cebpa、pparg的mrna表达以及ucp1和cd36(作为棕色标志物)的mrna表达(参见图12)。
在治疗方法中,用anti-mir-22-lna、scr和vhl处理hfd下的mir-22-/-和wt小鼠,并将这些小鼠置于第二hfd方案。在3.5个月的治疗后,在已肥胖(平均体重>40g)并被喂食hfd的小鼠中观察到体重的显著降低。处死小鼠,收集组织,将来自肝的rna用于rnaseq(图16a-c,17)。显示在药理学上抑制mir-22使小鼠的肥胖表型回复(图18)。图19a-c是rna-seq图,其显示了小鼠肝的层次聚类分析,该分析将mir-22的药理学抑制和基因敲除(ko)在一起聚类,表明了治疗是中靶的并且可以使用lna构建体模拟ko表型;并且图20为显示小鼠肝中基因本体分析的rna-seq图,表明经ko和lna处理的小鼠中自上而下的调节途径与脂质代谢和生物合成有关。体内anti-mir-22疗法强力下调了acl,并且显示了mir-22的药理学抑制在破坏mef脂肪细胞分化方面是有效的。
结果表明,anti-mir-22疗法防止在喂食hfd食物时小鼠体重增加,逆转喂食hfd食物的肥胖小鼠的肥胖表型,不影响食物消耗,并有效地体内靶向肝和wat。另外,anti-mir-22治疗影响mir-22靶基因的蛋白水平,并且不影响任何特定的脂的种类,但能够减少小鼠中全部脂的总量。
实施例3:mir-22控制肥胖以及脂肪量和肥胖相关蛋白(fto)。
mir-22直接靶向pten和tet以促进肿瘤发生和转移。pten与许多其他mir-22靶向的基因一样参与代谢和脂肪酸氧化或生物合成,包括例如sirt-1、bmp-7、ppar-α、ppar-γ、sp-1、pgc1a、fgf-21、ucp1、甲基转移酶样蛋白3和ddit4。在mir-22缺陷mef中,fto表达在诱导的脂肪分化期间被显著下调,但wtmef中并不如此(图26),并且mir-22的下调(遗传学或药理学上)提高了rnam6a水平(图27a-b)。显示下调mir-22不影响肝功能或显示年老时任何与肝有关的疾病或功能障碍(图28a-b,29)。
为评估mir-22的过表达是否影响肝功能、脂肪肝和纤维化,以常规饮食喂养8至10个月龄小鼠。显示mir-22oe导致脂肪肝并增加存在的fsp-1阳性细胞。fsp-1识别肝中与纤维化有关的巨噬细胞亚群。
总而言之,mir-22是onco-mir(靶向pten,mef转化,emt),mir-22在人和小鼠中100%保守,在nd下mir-22oe导致肥胖表型,在hfd下mir-22ko小鼠不增加体重,在药理学上沉默mir-22破坏了mef和人mes分化为脂肪细胞,lnaanti-mir-22治疗在预防设定下防止小鼠变肥胖,lnaanti-mir-22治疗使用hfd喂养的肥胖小鼠中的肥胖表型回复,mir-22沉默不显示任何肝毒性,mir-22沉默预防肝的脂肪变性和纤维化,mir-22可以同时靶向与代谢和脂质生物发生有关的多个基因。
其他实施方案
应当理解,尽管已经结合本公开的详细描述描述了本公开,但在前的描述旨在说明,而非限制由所附权利要求的范围限定的本公开的范围。其他方面、优点和修饰都在以下权利要求的范围内。
通过引用并入
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序列表
<110>贝斯以色列女执事医疗中心(bethisraeldeaconessmedicalcenter)
r·潘内拉(panella,riccardo)
p·p·潘多雷尔(pandolfi,pierpaolo)
<120>micro-rna和肥胖
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