本发明涉及抗艾滋病药物
技术领域：
，具体涉及一种包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。
背景技术：
：获得性免疫缺陷综合征(acquiredimmunedeficiencysyndrome，aids)，又称艾滋病，是人类因感染免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus，hiv)而导致免疫缺陷，并引发一系列机会性感染及肿瘤的综合征。上世纪90年代中期蛋白酶抑制剂的出现意味着“鸡尾酒疗法”的开端，即高效抗逆转录病毒联合疗法(highlyactiveantiretroviraltherapy,haart)，由美籍华裔科学家何大一于1996年提出，是目前治疗艾滋病最有效的方法，主要有二联疗法(dual-therapy)、三联疗法(triple-therapy)及四联疗法(teraple-therapy)等。haart克服了单一药物易产生耐药性的特点，然而这种疗法剂量大、毒副作用强、药物相互作用复杂、患者依从性差，并且依然存在交叉耐药及严重的毒副作用、药代性质复杂等问题。以上面临的严峻形势迫使人们不断探索寻找新颖的抗hiv药物。hiv-1蛋白酶(protease，pr)、逆转录酶(reversetranscriptase，rt)和整合酶(integrase，in)是病毒复制过程中的三个重要的酶。其中hiv-1蛋白酶是由hiv基因编码的一种特异性天冬氨酰蛋白酶，是由两条相同的肽链组成的同质二聚体，每一条肽链由99个氨基酸组成，每条单体都含有特异的口片层、β转角及伸展的多肽链结构。蛋白酶的活性中心位于两条链之间，由两个富含甘氨酸的β发夹结构和两个天冬氨酸-苏氨酸-甘氨酸(asp-thr-gly)片段组成。活性位点的催化作用是由一对天冬氨酸残基进行调节的。蛋白酶的主要作用是在病毒复制过程中将gag和gag-pol基因产物裂解成病毒成熟所需的结构蛋白(基质、壳、核壳)和酶类。抑制蛋白酶的活性可使被感染的细胞只能产生不成熟、不具有感染性的病毒。因此，hiv-1pr是研发抗hiv药物的重要靶点。darunavir(drv)是一种新的用于艾滋病治疗的非肽类蛋白酶抑制剂，是目前生物利用度最高的蛋白酶抑制剂。它在抑制蛋白酶的方式上与“传统”的药物不同，不仅可以与活性位点结合，同时也可以与单体肽链结合。因此，drv在临床应用上有“传统”药物无法比拟的优势。然而近年来在用药过程中也出现了多药耐药株，如chivnl4-3wt、hivdrvrp20、hivdrvrp30及hivdrvrp51等。因此，研发新型抗耐药hiv药物尤其是抗drv耐药株的hiv-1蛋白酶抑制剂迫在眉睫。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用，本发明提供的包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐具有显著的抑制hiv蛋白酶的活性，对drv耐药株具有明显的抑制活性，毒性低，具有良好的成药性。为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：本发明提供了一种包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐，所述包含氨基酸连接链的羰基化合物具有式i所示结构：式i中，y为linker为氨基酸片段；rx为羟基、甲氧基、甲硫基、氨基或氨甲基；当x为-ch2-或x不存在时，r为ra或rb；当x为-o-或-s-时，r为rc、rd、re或rf；所述ra为所述rb为所述rc为所述rd为所述re为所述rf为其中，r1～r12独立地为氢、羟基、羟甲基、氨基、卤素、c1～c6烷基、c3～c6环烷基、c2～c6烯基、c3～c6环烯基、c1～c6烷氧基、c3～c6烷氧烯基、羟基取代的苯丙烯氧基、甲氧基取代的苯丙烯氧基、羟基单取代的苯丙烯基、羟基双取代的苯丙烯基、甲氧基单取代的苯丙烯基、甲氧基双取代的苯丙烯基羟基、羟基单取代的苯丙酰氧基、羟基双取代的苯丙酰氧基、甲氧基单取代的苯丙酰氧基或甲氧基双取代的苯丙酰氧基；r13～r17独立地为氢、羟基或氨基。优选的，所述包含氨基酸连接链的羰基化合物具有式i-1～i-6所示的结构中的任意一个：优选的，所述linker包括本发明提供了上述技术方案所述的包含氨基酸连接链的羰基化合物的制备方法，(i)式i中，当x为-ch2-或x不存在，r为ra或rb时，所述羰基化合物的制备方法包括以下步骤：将化合物ii-1和胺衍生物在催化剂的作用下进行缩合反应，得到具有式i所示结构的包含氨基酸连接链的羰基化合物；所述化合物ii-1为其中，n为0或1，r为ra或rb；所述ra为所述rb为其中，r1～r12独立地为氢、羟基、羟甲基、氨基、卤素、c1～c6烷基、c3～c6环烷基、c2～c6烯基、c3～c6环烯基、c1～c6烷氧基、c3～c6烷氧烯基、羟基取代的苯丙烯氧基、甲氧基取代的苯丙烯氧基、羟基单取代的苯丙烯基、羟基双取代的苯丙烯基、甲氧基单取代的苯丙烯基、甲氧基双取代的苯丙烯基羟基、羟基单取代的苯丙酰氧基、羟基双取代的苯丙酰氧基、甲氧基单取代的苯丙酰氧基或甲氧基双取代的苯丙酰氧基；(ii)式i中，当x为-o-或-s-，r为rc或rd时，所述羰基化合物的制备方法包括以下步骤：将环醚化合物与乙酸酐进行乙酰化保护反应，得到第一中间产物；将所述第一中间产物与苄胺进行脱保护反应，得到第二中间产物；将所述第二中间产物与对硝基苯基氯甲酸酯进行取代反应，得到化合物ii-2；将化合物ii-2与胺衍生物在胺类催化剂的作用下进行缩合反应，得到带有乙酰基保护的前体化合物；将所述带有乙酰基保护的前体化合物进行脱保护基反应，得到具有式i所示结构的包含氨基酸连接链的羰基化合物；所述环醚化合物具有式a或式b所示的结构：其中，r13～r17独立地为氢、羟基或氨基；所述化合物ii-2包括其中，r13'～r17'独立地为氢、乙酰氧基或乙酰氨基；(iii)当式i中x为-o-或-s-，r为re或rf时，所述羰基化合物的制备方法包括以下步骤：将化合物ii-3与胺衍生物在胺类催化剂的作用下进行缩合反应，得到具有式i所示结构的包含氨基酸连接链的羰基化合物；所述化合物ii-3具有式c或式d所示的结构：所述re为所述rf为(i)、(ii)和(iii)中，所述胺衍生物具有式iii所示的结构：其中，rx为甲氧基、甲硫基、硝基或氨甲基；y为linker为氨基酸片段。优选的，所述具有式iii所示的结构的胺衍生物的制备方法，包括以下步骤：将胺化合物与带有boc保护基的氨基酸片段在催化剂作用下进行缩合反应，得到带有boc保护基的胺化合物；将所述带有boc保护基的胺化合物进行脱保护基反应，得到具有式iii所示结构的胺衍生物；所述胺化合物具有式e、式f或式g所示的结构：优选的，带有boc保护基的氨基酸片段包括n-boc-天冬酰胺、n-boc-l-丙氨酸、n-boc-l-苏氨酸、n-boc-β-丙氨酸或n-boc-甘氨酸。优选的，所述(i)中催化剂包括碳化二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和4-二甲氨基吡啶；所述(ii)和(iii)中胺类催化剂独立地包括三乙胺和/或n,n-二异丙基乙胺。本发明还提供了上述技术方案所述的包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐或上述技术方案所述制备方法制备的包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐在制备hiv抑制剂中的应用。优选的，所述hiv抑制剂以hiv蛋白酶和逆转录酶为靶点。优选的，所述包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐在hiv抑制剂中的剂量为0.01～100nm。本发明提供了一种包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐，所述包含氨基酸连接链的羰基化合物具有式i所示的结构。本发明提供的包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐中，包含氨基酸连接链的羰基化合物能够与hiv-1蛋白酶的活性腔产生氢键作用力及其他形式的范德华作用力，从而具有明显的抑制hiv蛋白酶活性；并且对drv耐药株具有显著的抑制活性；毒性研究显示其毒性低、具有良好的成药性，表明该类化合物作为抗艾滋病药物具有良好的应用前景。实施例的实验结果可知，本发明提供的包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐对hiv-1蛋白酶的抑制活性是阳性对照药物drv对hiv-1蛋白酶的抑制活性的286～1052倍，对drv耐药株的抑制活性与对野生型hiv-1耐药株的抑制活性仅降低了1.10～3.23倍，而阳性对照药物hiv-1蛋白酶抑制剂drv1对drv耐药株的抑制活性与对野生型hiv-1耐药株的抑制活性降低了16.67倍；表明，本发明提供的包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐对野生型hiv-1耐药毒株和drv高耐药毒株均具有显著的抑制活性；而且均具有较低的细胞毒性，有望成为一种新的hiv蛋白酶抑制剂。本发明提供的包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，操作简单，产率高，适宜工业化生产。具体实施方式本发明提供了一种包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐，所述包含氨基酸连接链的羰基化合物具有式i所示结构：式i中，y为linker为氨基酸片段；rx为羟基、甲氧基、甲硫基、氨基或氨甲基；当x为-ch2-或x不存在时，r为ra或rb；当x为-o-或-s-时，r为rc、rd、re或rf；所述ra为所述rb为所述rc为所述rd为所述re为所述rf为其中，r1～r12独立地为氢、羟基、羟甲基、氨基、卤素、c1～c6烷基、c3～c6环烷基、c2～c6烯基、c3～c6环烯基、c1～c6烷氧基、c3～c6烷氧烯基、羟基取代的苯丙烯氧基、甲氧基取代的苯丙烯氧基、羟基单取代的苯丙烯基、羟基双取代的苯丙烯基、甲氧基单取代的苯丙烯基、甲氧基双取代的苯丙烯基羟基、羟基单取代的苯丙酰氧基、羟基双取代的苯丙酰氧基、甲氧基单取代的苯丙酰氧基或甲氧基双取代的苯丙酰氧基；r13～r17独立地为氢、羟基或氨基。在本发明中，所述包含氨基酸连接链的羰基化合物优选包括具有式i-1～i-6所示的结构中的任意一个：在本发明中，所述linker优选包括(l-天冬酰胺)、(l-丙氨酸)(l-苏氨酸)、(β-丙氨酸)或(甘氨酸)。在本发明中，所述药学上可接受的盐优选包括盐酸盐。在本发明中，所述包含氨基酸连接链的羰基化合物中的含氮基团与盐酸形成包含氨基酸连接链的羰基化合物的盐酸盐。本发明提供的包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐具有明显的抑制hiv蛋白酶活性；并且对drv耐药株具有显著的抑制活性；毒性低，具有良好的成药性，作为抗艾滋病药物具有良好的应用前景。本发明提供了上述技术方案所述的包含氨基酸连接链的羰基化合物的制备方法，(i)式i中，当x为-ch2-或x不存在，r为ra或rb时，所述羰基化合物的制备方法包括以下步骤：将化合物ii-1和胺衍生物在催化剂的作用下进行缩合反应，得到具有式i所示结构的包含氨基酸连接链的羰基化合物；所述化合物ii-1为其中，n为0或1，r为ra或rb；所述ra为所述rb为其中，r1～r12独立地为氢、羟基、羟甲基、氨基、卤素、c1～c6烷基、c3～c6环烷基、c2～c6烯基、c3～c6环烯基、c1～c6烷氧基、c3～c6烷氧烯基、羟基取代的苯丙烯氧基、甲氧基取代的苯丙烯氧基、羟基单取代的苯丙烯基、羟基双取代的苯丙烯基、甲氧基单取代的苯丙烯基、甲氧基双取代的苯丙烯基羟基、羟基单取代的苯丙酰氧基、羟基双取代的苯丙酰氧基、甲氧基单取代的苯丙酰氧基或甲氧基双取代的苯丙酰氧基；(ii)当式i中，当x为-o-或-s-，r为rc或rd时，所述羰基化合物的制备方法包括以下步骤：将环醚化合物与乙酸酐进行乙酰化保护反应，得到第一中间产物；将所述第一中间产物与苄胺进行脱保护反应，得到第二中间产物；将所述第二中间产物与对硝基苯基氯甲酸酯进行取代反应，得到化合物ii-2；将化合物ii-2与胺衍生物在胺类催化剂的作用下进行缩合反应，得到带有乙酰基保护的前体化合物；将所述带有乙酰基保护的前体化合物进行脱保护基反应，得到具有式i所示结构的包含氨基酸连接链的羰基化合物；所述环醚化合物具有式a或式b所示的结构：其中，r13～r17独立地为氢、羟基或氨基；所述化合物ii-2包括其中，r13'～r17'独立地为氢、乙酰氧基或乙酰氨基；(iii)当式i中x为-o-或-s-，r为re或rf时，所述羰基化合物的制备方法包括以下步骤：将化合物ii-3与胺衍生物在胺类催化剂的作用下进行缩合反应，得到具有式i所示结构的包含氨基酸连接链的羰基化合物；所述化合物ii-3具有式c或式d所示的结构：所述re为所述rf为(i)、(ii)和(iii)中，所述胺衍生物具有式iii所示的结构：其中，rx为甲氧基、甲硫基、硝基或氨甲基；y为linker为氨基酸片段。本发明提供了上述技术方案所述的包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，按照x和r的种类，有以下三种：(i)当式i中x为-ch2-或x不存在，r为ra或rb时，所述羰基化合物的制备方法包括以下步骤：将化合物ii-1和胺衍生物在催化剂的作用下进行缩合反应，得到具有式i所示结构的包含氨基酸连接链的羰基化合物；所述化合物ii-1为其中，n为0或1，r为ra或rb；所述ra为所述rb为其中，r1～r12独立地为氢、羟基、羟甲基、氨基、卤素、c1～c6烷基、c3～c6环烷基、c2～c6烯基、c3～c6环烯基、c1～c6烷氧基、c3～c6烷氧烯基、羟基取代的苯丙烯氧基、甲氧基取代的苯丙烯氧基、羟基单取代的苯丙烯基、羟基双取代的苯丙烯基、甲氧基单取代的苯丙烯基、甲氧基双取代的苯丙烯基羟基、羟基单取代的苯丙酰氧基、羟基双取代的苯丙酰氧基、甲氧基单取代的苯丙酰氧基或甲氧基双取代的苯丙酰氧基；所述胺衍生物具有式iii所示的结构：其中，rx为甲氧基、甲硫基、硝基或氨甲基；y为linker为氨基酸片段。在本发明中，若无特殊说明，所有的原料组分均为本领域技术人员熟知的市售商品。在本发明中，所述催化剂优选包括碳化二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑(hobt)和4-二甲氨基吡啶(dmap)。在本发明中，所述碳化二亚胺盐酸盐优选包括1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(edci)和/或n,n'-二环己基碳二亚胺。在本发明中，所述碳化二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和4-二甲氨基吡啶的摩尔比优选为(1.4～1.6)：(1.0～1.2)：(0.19～0.21)，更优选为(1.45～1.55)：(1.05～1.15)：(0.195～0.205)，最优选为1.5:1.1:0.2。在本发明中，所述胺衍生物的空间位阻大，不易与化合物ii-1进行反应，以碳化二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和4-二甲氨基吡啶作为催化剂，能提高缩合反应的反应速率。在本发明中，所述化合物ii-1和催化剂的摩尔比优选为1:(2.49～3.01)，更优选为1:(2.6～2.9)，最优选为1:2.8。在本发明中，所述化合物ii-1和胺衍生物的摩尔比优选为1:(1.0～1.1)，更优选为1:(1.02～1.08)，最优选为1:1.05。在本发明中，所述缩合反应优选在有机溶剂存在条件下进行，本发明对于所述有机溶剂的种类没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的能够使缩合反应顺利进行的有机溶剂即可；具体如二甲基甲酰胺(dmf)、无水二氯甲烷或无水四氢呋喃。在本发明中，所述缩合反应优选包括以下步骤：将化合物ii-1、胺衍生物和有机溶剂混合，在冰浴条件和保护气氛条件下向所得混合溶液中加入碳化二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑混合，然后加入4-二甲氨基吡啶混合，进行缩合反应。在本发明中，所述保护气氛优选为氮气或氩气。在本发明中，所述缩合反应的温度优选为25～35℃，在本发明的实施例中优选在室温条件下进行；在本发明中，所述缩合反应的时间优选为2～4h。在本发明中，所述缩合反应的反应路线如式(1)所示：完成所述缩合反应后，本发明优选将所得缩合反应体系进行后处理，得到具有式i所示结构的包含氨基酸连接链的羰基化合物。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：将所得缩合物料进行减压浓缩去除有机溶剂，将残余物与水混合，采用乙酸乙酯对所得混合物进行萃取，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠后进行浓缩得到粗品，将所述粗品进行硅胶层析分离纯化，得到具有式i所示结构的包含氨基酸连接链的羰基化合物。在本发明中，所述硅胶层析分离纯化的洗脱剂优选为乙酸乙酯与甲醇的混合溶剂；所述乙酸乙酯与甲醇的质量比优选为20:1～10:1。在本发明中，所述硅胶层析分离纯化的洗脱优选为正相洗脱。在本发明中，所述化合物ii-1优选包括反式肉桂酸、咖啡酸、阿魏酸、3,5-二羟基苯甲酸或2,4-二羟基苯甲酸。本发明对于所述化合物ii-1的来源没有特殊的限定，采用本领域技术人员所熟知的市售产品或者是制备方法制备得到均可。在本发明中，所述具有式iii所示结构的胺衍生物的制备方法，优选包括以下步骤：将胺化合物与带有boc保护基的氨基酸片段在催化剂作用下进行缩合反应，得到带有boc保护基的胺化合物；将所述带有boc保护基的胺化合物进行脱保护基反应，得到具有式iii所示结构的胺衍生物；所述胺化合物具有式e、式f或式g所示的结构：在本发明中，所述带有boc保护基的胺化合物具有式h、式i或式j所示的结构：其中，linker为氨基酸片段。在本发明中，所述linker独立地包括rx为甲氧基、甲硫基、硝基或氨甲基。本发明将胺化合物与带有boc保护基的氨基酸片段在催化剂作用下进行缩合反应，得到带有boc保护基的胺化合物。在本发明中，所述具有式e、式f或式g所示的结构胺化合物分别优选参照中国专利cn108558883a中具有式iii-1、式iii-2和式iii-3所示结构的胺衍生物的制备方法进行制备，在此不再一一赘述。在本发明中，所述带有boc保护基的氨基酸片段优选包括带有boc保护基的氨基酸片段n-boc-天冬酰胺、带有boc保护基的氨基酸片段n-boc-l-丙氨酸、带有boc保护基的氨基酸片段n-boc-l-苏氨酸、带有boc保护基的氨基酸片段n-boc-β-丙氨酸或带有boc保护基的氨基酸片段n-boc-甘氨酸。在本发明中，所述催化剂优选包括1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(edci)、1-羟基苯并三唑(hobt)和4-二甲氨基吡啶(dmap)；所述edci、hobt和dmap的摩尔比优选为(12～15)：(8.8～11)：(1.6～2.0)，更优选为(13～14)：(9～10.5)：(1.7～1.9)。在本发明中，所述胺化合物与催化剂的摩尔比优选为(8～10)：(22.4～29)，更优选为(8.5～9.5)：(23～28)。在本发明中，所述胺化合物与带有boc保护基的氨基酸片段的摩尔比优选为(8～10)：(7.3～9.1)，更优选为(8.5～9.5)：(7.5～8.5)。在本发明中，所述缩合反应优选包括以下步骤：将胺化合物、带有boc保护基的氨基酸片段和有机溶剂混合，在冰浴条件和保护气氛条件下向所得混合溶液中加入edci和hobt混合，加入dmap混合，进行缩合反应。在本发明中，所述缩合反应优选在有机溶剂存在条件下进行，本发明对于所述有机溶剂的种类没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的能够使缩合反应顺利进行的有机溶剂即可；具体如二甲基甲酰胺(dmf)、无水二氯甲烷或无水四氢呋喃。在本发明中，所述保护气氛优选为氮气或氩气。在本发明中，所述缩合反应的温度优选为25～35℃，在本发明的实施例中优选在室温条件下进行；所述缩合反应的时间优选为2～4h。在本发明中，所述缩合反应过程中发生的反应如式(2)、式(3)或式(4)所示：完成所述缩合反应后，本发明优选将所得缩合反应体系进行后处理，得到带有boc保护基的胺化合物。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：将所得缩合物料进行减压浓缩去除有机溶剂，将残余物与水混合，采用乙酸乙酯对所得混合物进行萃取，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，将干燥后的有机相进行浓缩得到粗品，将所述粗品采用快速分离柱(flash柱)进行层析分离纯化，得到带有boc保护基的胺化合物。在本发明中，所述层析分离纯化的洗脱剂优选根据产物进行选择，当所述带有boc保护基的胺化合物具有式e所示的结构时，所述洗脱剂优选为乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂；所述乙酸乙酯和正己烷的体积比优选为1:5～1:2；所述硅胶层析分离纯化的洗脱优选为正相洗脱。当所述带有boc保护基的胺化合物具有式f或式g所示的结构时，所述洗脱剂优选为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂；所述乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1:4～1:2；所述乙酸乙酯和正己烷的体积比优选为1:5～1:2；所述硅胶层析分离纯化的洗脱优选为正相洗脱。得到带有boc保护基的胺化合物后，本发明将所述带有boc保护基的胺化合物进行脱保护基反应，得到具有式iii所示结构的胺衍生物。在本发明中，所述脱保护基反应优选在有机溶剂和催化剂存在的条件下进行，所述有机溶剂优选为ch2cl2，所述催化剂优选为三氟乙酸(cf3cooh)。在本发明中，所述带有boc保护基的胺化合物的物质的量、有机溶剂体积和催化剂体积的比优选为(8～10)mmol：(9～11)ml：(9～11)ml，更优选为9.87mmol：10ml：10ml。在本发明中，所述脱保护基反应的温度优选为25～35℃，在本发明的实施例中优选在室温条件下进行；所述脱保护基反应的时间优选为2～4h，更优选为3h。在本发明中，所述脱保护基反应过程中发生的反应如式(5)、式(6)或式(7)所示：完成所述脱保护基反应后，本发明优选将脱保护基反应所得反应体系依次进行浓缩，在所得浓缩液中加入饱和碳酸氢钠溶液后进行超声搅拌，析出固体，抽滤，将抽滤所得固体产物进行柱层析分离，得到具有式iii所示结构的胺衍生物。在本发明中，所述柱层析分离所采用的洗脱剂优选为二氯甲烷和甲醇，所述二氯甲烷和甲醇的体积比优选为20:1～10:1。在本发明中，所述柱层析分离的洗脱优选为正相洗脱。在本发明中，当所述胺衍生物中y为时，所述胺衍生物具有式iii-1所示结构：反应路线如式(8)所示：在本发明中，当所述胺衍生物中y为时，所述胺衍生物具有式iii-2所示结构：反应路线如式(9)所示：在本发明中，当所述胺衍生物中y为时，所述胺衍生物具有式iii-3所示结构：反应路线如式(10)所示：(ii)在本发明中，当式i中，当x为-o-或-s-，r为rc或rd时，上述技术方案所述的包含氨基酸连接链的羰基化合物的制备方法包括以下步骤：将环醚化合物与乙酸酐进行乙酰化保护反应，得到第一中间产物；将所述第一中间产物与苄胺进行脱保护反应，得到第二中间产物；将所述第二中间产物与对硝基苯基氯甲酸酯进行取代反应，得到化合物ii-2；将化合物ii-2与胺衍生物在胺类催化剂的作用下进行缩合反应，得到带有乙酰基保护的前体化合物；将所述带有乙酰基保护的前体化合物进行脱保护基反应，得到具有式i所示结构的包含氨基酸连接链的羰基化合物；所述环醚化合物具有式a或式b所示的结构：其中，r13～r17独立地为氢、羟基或氨基；所述化合物ii-2包括其中，r13'～r17'独立地为氢、乙酰氧基或乙酰氨基。本发明将环醚化合物与乙酸酐进行乙酰化保护反应，得到第一中间产物；所述环醚化合物具有式a或式b所示的结构：其中，r13～r17独立地为氢、羟基或氨基。本发明对于所述环醚化合物的来源没有特殊限定，采用本领域熟知的市售商品即可在本发明中，所述环醚化合物与乙酸酐的摩尔比优选为1:(18～22)，更优选为1:(19～21)，最优选为1:20。在本发明中，所述乙酰化保护反应优选在催化剂作用下进行。在本发明中，所述催化剂优选为4-二甲氨基吡啶(dmap)。在本发明中，所述环醚化合物与催化剂的摩尔比优选为(9～11):1，更优选为(9.5～10.5):1，最优选为10:1。本发明优选将环醚化合物与乙酸酐混合后将体系温度降低至0℃后再加入催化剂。在本发明中，所述乙酰化保护反应的温度优选为25～35℃，在本发明的实施例中优选在室温条件下进行；所述乙酰化保护反应的时间优选为10～14h。在本发明中，所述乙酰化保护反应过程中发生的反应如式(11)或式(12)所示：其中，r8’～r10’独立地为氢、乙酰氧基或乙酰氨基。完成所述乙酰化保护反应后，本发明优选将所述乙酰化保护反应所得反应体系利用水和乙酸乙酯的混合溶剂进行萃取，将所得有机相依次用盐酸溶液洗涤除去弱碱性杂质、饱和碳酸氢钠溶液洗涤除去弱酸性杂质，用无水硫酸钠干燥所得有机相，过滤出硫酸钠后去除所得有机相中的溶剂，得到第一中间产物。在本发明中，所述萃取过程中，大极性杂质进入水相，产物进入有机相。在本发明中，所述水和乙酸乙酯的体积比优选为1:2～1:4，更优选为1:3。在本发明中，所述盐酸溶液的浓度优选为1～2mol/l，更优选为1mol/l。本发明对于所述浓缩的具体方法没有特殊限定，采用本领域熟知的浓缩方法即可。得到第一中间产物后，本发明将所述第一中间产物与苄胺进行脱保护反应，得到第二中间产物。在本发明中，所述第一中间产物与苄胺的摩尔比优选为1:(1.3～1.7)，更优选为1:(1.4～1.6)，最优选为1:1.5。在本发明中，所述脱保护反应优选在有机溶剂中进行，所述有机溶剂优选包括四氢呋喃(thf)或二氯甲烷。在本发明中，所述第一中间产物的物质的量与有机溶剂体积的比优选为1mmol：(3.8～4.0)ml，更优选为1mmol:(3.85～3.95)ml，最优选为1mmol:3.9ml。在本发明中，所述脱保护反应的温度优选为25～35℃，在本发明的实施例中优选在室温条件下进行；所述脱保护反应的时间优选为15～17h，更优选为16h。在本发明中，所述脱保护反应过程中发生的反应如式(13)或式(14)所示：完成所述脱保护反应后，本发明优选将所述脱保护反应得到的反应体系利用减压的方法除去有机溶剂，将残余物与水混合后，采用乙酸乙酯进行萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，浓缩所得有机相，然后利用硅胶柱层析分离纯化，得到第二中间产物。本发明对于所述浓缩的具体方法没有特殊限定，采用本领域熟知的浓缩方法即可。在本发明中，所述硅胶柱层析采用的洗脱剂优选为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂；所述石油醚和乙酸乙酯的质量比优选为1:10～1:15。在本发明中，所述硅胶层析分离纯化的洗脱优选为正相洗脱。得到第二中间产物后，本发明将所述第二中间产物与对硝基苯基氯甲酸酯进行取代反应，得到化合物ii-2；所述化合物ii-2包括在本发明中，所述第二中间产物与对硝基苯基氯甲酸酯的摩尔比优选为1:(1.4～1.6)，更优选为1:(1.45～1.55)，最优选为1:1.5。在本发明中，所述取代反应优选在有机溶剂和催化剂存在条件下进行。在本发明中，所述有机溶剂优选包括二氯甲烷或四氢呋喃。在本发明中，所述第二中间产物的物质的量与有机溶剂体积的比优选为1mmol:(6.9～7.1)ml，更优选为1mmol:(6.95～7.05)ml，最优选为1mmol:7ml。在本发明中，所述催化剂优选包括吡啶、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺。在本发明中，所述第二中间产物与催化剂的摩尔比优选为1:(1.9～2.1)，更优选为1:(1.95～2.05)，最优选为1:2。在本发明中，所述取代反应的温度优选为25～35℃，在本发明的实施例中优选在室温条件下进行；所述取代反应的时间优选为1.9～2.1h，更优选为2h。在本发明中，所述取代反应过程中发生的反应如式(15)或式(16)所示：完成所述取代反应后，本发明优选将所述取代反应得到的反应体系利用减压的方法除去有机溶剂，将残余物与水混合后，采用乙酸乙酯进行萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，浓缩所得有机相，然后利用硅胶柱层析进行分离纯化，得到化合物ii-2。本发明对于所述浓缩的具体方法没有特殊限定，采用本领域熟知的浓缩方法即可。在本发明中，所述硅胶柱层析采用的洗脱剂优选为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂；所述石油醚和乙酸乙酯的质量比优选为1:(8～10)。在本发明中，所述硅胶层析分离纯化的洗脱优选为正相洗脱。得到化合物ii-2后，本发明将化合物ii-2与胺衍生物在胺类催化剂的作用下进行缩合反应，得到带有乙酰基保护的前体化合物；所述胺衍生物具有式iii所示的结构：其中，rx为甲氧基、甲硫基、硝基或氨甲基；y为linker为氨基酸片段。在本发明中，所述linker优选包括在本发明中，所述具有式iii所示结构的胺衍生物的制备方法与上述方案中胺衍生物的制备方法相同，在此不再赘述。在本发明中，所述化合物ii-2与胺衍生物的摩尔比优选为1:(0.8～1.0)，更优选为1:(0.85～0.95)，最优选为1:0.9。在本发明中，所述缩合反应优选在有机溶剂和催化剂存在条件下进行。在本发明中，所述催化剂优选包括三乙胺(et3n)和/或n,n-二异丙基乙胺。在本发明中，所述化合物ii-2与催化剂的摩尔比优选为1:(2.5～3.0)，更优选为1:(2.6～2.9)，最优选为1:(2.7～2.8)。在本发明中，所述有机溶剂优选为乙腈。在本发明中，所述化合物ii-2的物质的量与有机溶剂体积的比优选为1mmol:(18～19)ml，更优选为1mmol:(18.2～18.8)ml，最优选为1mmol:(18.4～18.6)ml。在本发明中，所述缩合反应的温度优选为25～35℃，在本发明的实施例中优选在室温条件下进行；所述缩合反应的时间优选为0.5～1.5h。在本发明中，所述缩合反应过程中发生的反应如式(17)或式(18)所示：完成所述缩合反应后，本发明优选将所得缩合反应所得反应体系采用乙酸乙酯进行萃取，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，除去硫酸钠，浓缩所得有机相后进行硅胶柱层析分离纯化，得到带有乙酰基保护的前体化合物。本发明对于所述浓缩的方式没有特殊限定，采用本领域熟知的浓缩方式即可。在本发明中，所述层析分离纯化的洗脱剂优选为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂；所述乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1:15～1:20。在本发明中，所述硅胶层析分离纯化的洗脱优选为正相洗脱。得到带有乙酰基保护的前体化合物后，本发明将所述带有乙酰基保护的前体化合物进行脱保护基反应，得到具有式i所示结构的包含氨基酸连接链的羰基化合物。在本发明中，所述脱保护基反应优选在有机溶剂和碱性条件下进行。在本发明中，所述脱保护基反应优选包括将带有乙酰基保护的前体化合物溶于有机溶剂中，得到带有乙酰基保护的前体化合物溶液；调节所述带有乙酰基保护的前体化合物溶液的ph值调节至9.0～10.0后进行脱除保护基反应。在本发明中，调节ph利用的碱优选包括甲醇钠的甲醇溶液；所述甲醇钠的甲醇溶液中甲醇钠的质量百分浓度优选为9～11％，更优选为9.5～10.5％，最优选为9.8～10.2％；本发明以甲醇钠的甲醇溶液调节ph值能够防止发生酯交换反应而产生杂质，提高了产率。在本发明中，所述有机溶剂优选为无水甲醇，所述带有乙酰基保护的前体化合物的物质的量与有机溶剂体积的比优选为1mmol:(6～7)ml，更优选为1mmol:(6.2～6.8)ml，最优选为1mmol:(6.4～6.6)ml。在本发明中，所述脱保护基反应的温度优选为25～35℃，在本发明的实施例中优选在室温条件下进行，所述脱保护基反应的时间优选为8～12h，更优选为9～11h。在本发明中，所述脱保护基反应过程中发生的反应如式(19)或式(20)所示：完成所述脱保护基反应后，本发明优选将脱保护基反应所得反应体系的ph值调节至7.0，过滤出不溶物，浓缩所得滤液，采用硅胶柱层析进行分离纯化，得到具有式i所示结构的包含氨基酸连接链的羰基化合物。在本发明中，所述ph值调节利用的ph调节剂优选为阳离子交换树脂，更优选为732型h型阳离子树脂或dl07h型阳离子树脂。本发明以阳离子交换树脂调节ph值能够防止副反应发生，即使树脂过量也不会产生过多杂质，提高了产率。在本发明中，所述硅胶柱层析利用的洗脱剂优选为乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂；所述石油醚和乙酸乙酯的质量比优选为12:1～5:1。在本发明中，所述硅胶柱层析的洗脱优选为正相洗脱。(iii)在本发明中，当式i中x为-o-或-s-，r为re或rf时，上述技术方案所述的包含氨基酸连接链的羰基化合物的制备方法包括：将化合物ii-3与胺衍生物在胺类催化剂的作用下进行缩合反应，得到具有式i所示结构的包含氨基酸连接链的羰基化合物；所述化合物ii-3具有式c或式d所示的结构：所述胺衍生物具有式iii所示的结构：其中，rx为甲氧基、甲硫基、硝基或氨甲基；y为linker包括氨基酸片段。在本发明中，所述linker包括包括在本发明中，所述具有式iii所示结构的胺衍生物的制备方法与上述方案所述具有式iii所示结构的胺衍生物的制备方法相同，在此不再赘述。在本发明中，所述具有式c或式d所示结构的化合物ii-3的制备方法优选分别参照文献ghoshak,sridharpr,leshchenkos,etal.j.med.chem,2006,49,5252-5261和ghoshak,raokv,nyalapatlapr,etal.j.med.chem,2017,60,4267-4278中experimentalsection提供的方法进行制备，在此不再一一赘述。在本发明中，所述化合物ii-3与胺衍生物的摩尔比优选为1:(0.8～1.0)，更优选为1:(0.85～0.95)，最优选为1:0.9。在本发明中，所述缩合反应优选在有机溶剂和胺类催化剂存在条件下进行。在本发明中，所述催化剂优选为三乙胺(et3n)。在本发明中，所述化合物ii-2与胺类催化剂的摩尔比优选为1:(2.5～3.0)，更优选为1:(2.6～2.9)，最优选为1:(2.7～2.8)。在本发明中，所述有机溶剂优选为乙腈。在本发明中，所述化合物ii-2的物质的量与有机溶剂体积的比优选为1mmol:(18～19)ml，更优选为1mmol:(18.2～18.8)ml，最优选为1mmol:(18.4～18.6)ml。在本发明中，所述缩合反应的温度优选为25～35℃，在本发明的实施例中优选在室温条件下进行，所述缩合反应的时间优选为8～12h，更优选为9～11h。在本发明中，所述缩合反应过程中发生的反应如式(21)或式(22)所示：完成所述缩合反应后，本发明优选将所得缩合反应所得反应体系采用乙酸乙酯进行萃取，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，除去硫酸钠，浓缩所得有机相后进行硅胶柱层析分离纯化，得到具有式i所示结构的包含氨基酸连接链的羰基化合物。本发明对于所述浓缩的方式没有特殊限定，采用本领域熟知的浓缩方式即可。在本发明中，所述层析分离纯化的洗脱剂优选为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂；所述乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1:15～1:20。在本发明中，所述硅胶柱层析的洗脱优选为正相洗脱。本发明提供了上述技术方案所述包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐在制备hiv抑制剂中的应用。在本发明中，所述hiv抑制剂优选以hiv蛋白酶和逆转录酶为靶点。在本发明中，所述包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐在hiv抑制剂中的剂量为0.01～100nm，更优选为1～80nm，最优选为10～50nm。本发明对于所述hiv抑制剂的辅料没有特殊限定，采用本领域熟知的辅料即可，具体如糊精何/或淀粉。下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例1(1)n-((2r,3s)-2-羟基-3-氨基-4-苯基丁烷)-n-异丁基-4-甲氧基苯磺酰胺(化合物1)的合成按照cn108558883a公开的具有式iii-1所示结构的胺衍生物的制备方法制备化合物1，化合物1的lc-ms(esi,m+h+)m/z407.3。(2)叔丁基-((s)-4-氨基-1-(((2r,3s)-2-羟基-3-氨基-4-(n-异丁基-4-甲氧基)苯磺酰胺)-1-苯基丁烷-2-基)氨基)-1,4-二氧代丁烷-2-基)氨基甲酸酯(中间产物2a)的合成将n-((2r,3s)-2-羟基-3-氨基-4-苯基丁烷)-n-异丁基-4-甲氧基苯磺酰胺(化合物1，5.50mmol)和n-boc-l-天冬酰胺(5.00mmol)溶于20ml无水dmf中，降温至0℃，在氩气保护下缓慢加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(edcl，7.50mmol)和1-羟基苯并三唑(hobt，5.50mmol)，在0℃下继续搅拌10min，温度升至室温后反应1h，然后加入4-二甲氨基吡啶(dmap，1.00mmol)，继续反应2h。将所得反应体系减压蒸除溶剂，加入40ml水，然后加入用乙酸乙酯(3×40ml)萃取，合并有机相后用无水na2so4干燥，过滤除去na2so4后浓缩所得有机相，利用硅胶柱层析对所得浓缩液进行分离纯化(洗脱剂为质量比为1:3～1:5的石油醚与乙酸乙酯的的混合溶剂)，得到中间产物2a(白色固体，2.64g，产率85％)；中间产物2a的结构数据：lc-ms(esi,m+h+)m/z621.2。(3)(s)-4-氨基-1-(((2r,3s)-2-羟基-3-氨基-4-((n-异丁基-4-甲氧基)苯磺酰胺)-1-苯基丁烷-2-基)丁二酰胺(胺衍生物iii-1a)的合成将中间产物2a(4.00mmol)加入到100ml茄形瓶中，在室温条件下加入ch2cl2(8ml)和三氟乙酸(8ml)，在室温条件下反应3h；反应完毕后减压蒸馏除去有机溶剂，加入100ml饱和碳酸氢钠溶液进行超声搅拌，有固体析出，抽滤所得固体，得到粗品，利用柱层析对所得粗品进行分离提纯，(洗脱剂为质量比为9:1的二氯甲烷和甲醇的混合物)，得到胺衍生物iii-1a(白色固体，1.66g，产率为80％)；胺衍生物iii-1a的的结构数据：lc-ms(esi,m+h+)m/z521.3。(4)(s)-2-(3-(3,4-二羟基苯基)丙酰胺基)-n’-((2s,3r)-3-羟基-4-((n-异丁基-4-甲氧基)苯磺酰胺)-1-苯基丁烷-2-基)丁二酰胺(化合物i-1)的合成将3-(3,4-二羟基苯基)丙酸(化合物3，0.10mmol)和胺衍生物iii-1a(0.10mmol)溶于2ml无水dmf中，降温至0℃，在氩气保护下缓慢加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(edcl，0.15mmol)和1-羟基苯并三唑(hobt，0.11mmol)，在0℃条件下搅拌10min，升温至室温后反应1h，加入4-二甲氨基吡啶(dmap，0.020mmol)，继续反应2h。反应完成后减压蒸除反应体系中的有机溶剂，加入4ml水，用乙酸乙酯(3×4ml)萃取，合并有机相，利用无水na2so4干燥，过滤除去na2so4后浓缩所得有机相，利用硅胶柱层析对所得浓缩液进行分离纯化(洗脱剂为质量比为20:1的乙酸乙酯与甲醇的混合溶剂)，得到化合物i-1(白色粉末固体，0.057g，产率为83％)。化合物i-1的结构分析结果如下：lc-ms(esi,m+h+)m/z685.5；1hnmr(500mhz,cd3od)δ7.78(d,j＝8.5hz,2h),7.28(t,j＝7.5hz,2h),7.24-7.19(m,3h),7.10(d,j＝8.5hz,2h),6.63(d,j＝8.0hz,1h),6.61(s,1h),6.44(d,j＝8.0hz,1h),4.07-4.03(m,1h),3.89(s,3h),3.82(s,1h),3.79(t,j＝6.0hz,1h),3.31(d,j＝2.5hz,1h),3.17(dd,j＝14.0,3.5hz,1h),3.04(dd,j＝13.5,8.0hz,1h),2.97(dd,j＝15.0,8.5hz,1h),2.90(dd,j＝13.5,7.0hz,1h),2.86-2.83(m,2h),2.65(dd,j＝13.5,11.0hz,1h),2.60-2.50(m,2h),2.36-2.25(m,2h),2.05-1.97(m,1h),0.94(d,j＝6.5hz,3h),0.90(d,j＝6.5hz,3h)；13cnmr(151mhz,cd3od)δ175.4,172.3,171.4,164.7,146.4,144.8,140.2,133.9,132.2,130.8,130.6,129.4,127.4,120.6,116.6,116.5,115.6,74.2,59.2,56.4,55.5,54.3,53.7,39.5,36.8,36.1,32.5,28.3,20.7,20.6。实施例2(s)-2-(3,4-二羟基苯甲酰胺基)-n’-((2s,3r)-3-羟基-4-((n-异丁基-4-甲氧基)苯磺酰胺)-1-苯基丁烷-2-基)丁二酰胺(化合物i-2)的合成按照实施例1步骤(4)中化合物i-2的制备方法进行制备，与实施例1的区别在于，将化合物3替换将3,4-二羟基苯甲酸(化合物4)，得到化合物i-2(白色粉末固体，0.049g，80％)。化合物i-2的结构分析结果如下：lc-ms(esi,m+h+)m/z657.4；1hnmr(500mhz,cd3od)δ7.62(d,j＝8.5hz,2h),7.26(d,j＝7.5hz,2h),7.21(t,j＝7.5hz,2h),7.17(s,1h),7.12(t,j＝8.5hz,2h),6.87(d,j＝8.5hz,2h),6.78(d,j＝8.0hz,1h),4.15(t,j＝7.5hz,1h),3.96(t,j＝7.5hz,1h),3.85-3.83(m,1h),3.79(s,3h),3.35(d,j＝15.0hz,1h),3.29(d,j＝15.0hz,1h),3.09(dd,j＝13.0,9.0hz,1h),2.92-2.89(m,2h),2.88(dd,j＝15.0,9.0hz,1h),2.81-2.75(m,2h),2.04-1.99(m,1h),0.93(d,j＝6.5hz,3h),0.85(d,j＝6.5hz,3h)；13cnmr(151mhz,cd3od)δ173.9,172.5,169.9,164.4,150.1,146.2,140.3,131.3,130.6,130.3,129.2,127.2,120.6,115.9,115.8,115.2,74.8,59.3,56.1,55.9,54.5,51.2,39.2,39.0,28.0,20.5。实施例3(1)(3r,3as,6ar)-六氢呋喃[2,3-b]呋喃-3-基-4-(硝基苯基)碳酸(化合物5)的合成参照文献ghoshak,sridharpr,leshchenkos,etal.j.med.chem,2006,49,5252-5261和ghoshak,raokv,nyalapatlapr,etal.j.med.chem,2017,60,4267-4278报道的方法合成化合物5。(2)(3r,3as,6ar)-六氢呋喃[2,3-b]呋喃-3-基-((s)-4-氨基-1-(((2s,3r)-3-羟基-4-((n-异丁基-4-甲氧基)苯磺酰胺)-1-苯基丁烷-2-基)氨基)-1,4-二氧丁烷-2-基)氨基甲酸酯(化合物i-3)的合成将化合物5(0.54mmol)和实施例1制备的胺衍生物iii-1a(0.49mmol)加入25ml茄形瓶中，加入乙腈10ml、et3n(0.2ml，1.48mmol)，在室温条件下反应，利用tlc跟踪反应进程，1h后反应完全，反应完成后减压蒸除反应体系中的有机溶剂，加入10ml水，用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，合并有机相，利用无水na2so4干燥，过滤除去na2so4后浓缩所得有机相，利用硅胶柱层析对所得浓缩液进行分离纯化(洗脱剂为质量比为1:20～1:30的石油醚与乙酸乙酯的的混合溶剂)，得到化合物i-3(白色粉末固体，0.26g，产率为80％)。化合物i-3的结构分析结果如下：lc-ms(esi,m+h+)m/z677.5；1hnmr(500mhz,cd3od)δ7.75(d,j＝7.5hz,2h),7.25-7.17(m,5h),7.07(d,j＝7.5hz,2h),5.47(s,1h),5.01(d,j＝12.0hz,1h),4.15-4.10(m,2h),3.87(s,3h),3.88-3.80(m,4h),3.66(s,1h),3.42(d,j＝14.0hz,1h),3.12(d,j＝13.5hz,1h),3.07-3.01(m,1h),3.01-2.93(m,2h),2.86-2.83(m,2h),2.71(t,j＝11.5hz,1h),2.55-2.53(m,1h),1.98(s,1h),1.80-1.73(m,2h),0.89(d,j＝4.5hz,3h),0.84(d,j＝4.5hz,3h)；13cnmr(101mhz,cd3od)δ164.,157.6,157.0,139.9,132.2,130.7,130.5,130.1,129.4,127.4,120.1,115.4,76.1,73.7,70.1,69.3,58.9,56.3,55.4,53.7,46.0,37.0,36.1,28.1,25.2,20.6,20.5。实施例4(1)n-((2r,3s)-2-羟基-3-氨基-4-苯基丁烷)-n-异丁基-4-甲氧基苯亚砜亚胺的制备(化合物6)的合成按照cn108558883a公开的具有式iii-2所示结构的胺衍生物的制备方法制备化合物6，化合物6的lc-ms(esi,m+h+)m/z406.3。(2)叔丁基-((s)-4-氨基-1-(((2r,3s)-2-羟基-3-氨基-4-(n-异丁基-4-甲氧基)亚砜亚胺)-1-苯基丁烷-2-基)氨基)-1,4-二氧代丁烷-2-基)氨基甲酸酯(中间产物7a)的合成将n-((2r,3s)-2-羟基-3-氨基-4-苯基丁烷)-n-异丁基-4-甲氧基亚砜亚胺(化合物6，5.50mmol)和n-boc-l-天冬酰胺(5.00mmol)溶于20ml无水dmf中，降温至0℃，在氩气保护下缓慢加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(edcl，7.50mmol)和1-羟基苯并三唑(hobt，5.50mmol)，在0℃下继续搅拌10min，温度升至室温后反应1h，然后加入4-二甲氨基吡啶(dmap，1.00mmol)，继续反应2h。将所得反应体系减压蒸除溶剂，加入40ml水，然后加入用乙酸乙酯(3×40ml)萃取，合并有机相后用无水na2so4干燥，过滤除去na2so4后浓缩所得有机相，利用硅胶柱层析对所得浓缩液进行分离纯化(洗脱剂为质量比为1:3～1:5的石油醚与乙酸乙酯的的混合溶剂)，得到中间产物7a(白色固体，1.86g，产率80％)；中间产物7a的结构数据：lc-ms(esi,m+h+)m/z620.4。(3)(s)-4-氨基-1-(((2r,3s)-2-羟基-3-氨基-4-((n-异丁基-4-甲氧基)亚砜亚胺)-1-苯基丁烷-2-基)丁二酰胺(胺衍生物iii-2a)的合成将中间产物2a(4.00mmol)加入到100ml茄形瓶中，在室温条件下加入ch2cl2(8ml)和三氟乙酸(8ml)，在室温条件下反应3h；反应完毕后减压蒸馏除去有机溶剂，加入100ml饱和碳酸氢钠溶液进行超声搅拌，有固体析出，抽滤所得固体，得到粗品，利用柱层析对所得粗品进行分离提纯，(洗脱剂为质量比为9:1的二氯甲烷和甲醇的混合物)，得到化合物iii-2a(白色固体，1.77g，产率为85％)；胺衍生物iii-2a的结构数据：lc-ms(esi,m+h+)m/z520.4。(4)(3r,5r,6r)-6-(乙酰氧甲基)四氢-2h-吡喃-2,3,4,5-四取代四乙酸酯(中间产物9a)的合成将d-葡萄糖(化合物8，55.5mmol)加入茄形瓶中，冰浴下缓慢滴加乙酸酐(ac2o，1110mmol)，加毕后加入4-二甲氨基吡啶(dmap，5.55mmol)，升至室温后反应，tlc跟踪反应进程，12h后反应完毕，加入水和乙酸乙酯萃取所得反应体系，所得有机相用1mol/lhcl溶液和饱和nahco3洗涤，无水na2so4干燥，过滤除去na2so4后蒸干有机相中的溶剂，得到中间产物9a(白色粉末固体，16.88g，产率为78％)；中间产物9a的结构数据：的lc-ms(esi,m+h+)m/z391.4。(5)(2r,3r,5r)-2-乙酰氧甲基-6-羟基四氢-2h-吡喃-3,4,5-三取代三乙酸酯(中间产物10a)的合成将中间产物9a(25.6mmol)加入到盛有100mlthf的茄形瓶中，缓慢加入苄胺(bnnh2，4.2ml，38.4mmol)，在室温条件下反应，利用tlc跟踪反应进程，16h后反应完毕，反应完毕后减压除去thf，加入50ml水，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并有机相，利用无水na2so4干燥，过滤除去na2so4后浓缩，利用硅胶柱层析对所得浓缩液进行分离纯化(洗脱剂为质量比为1:10～1:15的石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂)，得到化合物10a(白色粉末固体，6.77g，产率为76％)；中间产物10a的结构数据：lc-ms(esi,m+h+)m/z349.4。(6)((2r,3r,5r,6s)-2-乙酰氧甲基-6-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三取代三乙酸酯(中间产物11a)的合成将中间产物10a(2.87mmol)加入到茄形瓶中，加入20mlch2cl2、吡啶(0.45ml，5.74mmol)和氯甲酸对硝基苯酯(0.87g，4.31mmol)，在室温条件下反应，利用tlc跟踪反应进程，2h后反应完毕，减压蒸除溶剂，加入15ml水，用乙酸乙酯(3×15ml)萃取，合并有机相，无水na2so4干燥，过滤除去na2so4后浓缩，利用硅胶柱层析对所得浓缩液进行分离纯化(洗脱剂为质量比为1:8～1:10的石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂)，得到化合物11a(白色粉末固体，0.40g，产率为27％)；中间产物11a的结构数据：lc-ms(esi,m+h+)m/z514.4。(7)(((((2s,3r,5r,6r)-3,4,5-三乙酰氧基-6-(乙酰氧甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)羰基)氨基)丁基)-3-基-((s)-4-氨基-1-(((2s,3r)-3-羟基-4-((n-异丁基-4-甲氧基)亚砜亚胺)-1-苯基丁烷-2-基)氨基)-1,4-二氧丁烷-2-基)氨基甲酸酯(中间产物12a)的合成将中间产物11a(0.54mmol)和胺衍生物iii-2a(0.49mmol)加入25ml茄形瓶中，加入乙腈10ml、et3n(0.2ml，1.48mmol)，在室温条件下反应，利用tlc跟踪反应进程，1h后反应完全，减压蒸除溶剂，加入10ml水，用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，合并有机相，利用无水na2so4干燥，过滤除去na2so4后浓缩，利用用硅胶柱层析对所得浓缩液进行分离纯化(洗脱剂为质量比为1:15～1:20的石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂)，得到中间产物12a(白色粉末固体，0.40g，产率为82％)；中间产物12a的结构数据：lc-ms(esi,m+h+)m/z894.5。(8)(((((2s,3r,5r,6r)-3,4,5-三乙酰氧基-6-(乙酰氧甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)羰基)氨基)丁基)-3-基-((s)-4-氨基-1-(((2s,3r)-3-羟基-4-((n-异丁基-4-甲氧基)亚砜亚胺)-1-苯基丁烷-2-基)氨基)-1,4-二氧丁烷-2-基)氨基甲酸酯(化合物i-4)的合成将中间产物12a(0.30mmol)溶于2ml无水甲醇中，在搅拌状态下用质量浓度为10％的甲醇钠的甲醇溶液调节ph至9.0，室温反应过夜，用732型h型阳离子树脂调节反应液的ph至7.0，过滤，浓缩滤液，浓缩，采用硅胶柱层析进行分离纯化(洗脱剂为质量比为10:1的乙酸乙酯与甲醇的混合溶剂)，得到化合物i-4(白色粉末固体，0.18g，产率为85％)。化合物i-4的结构分析结果如下：lc-ms(esi,m+h+)m/z726.5；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.70(d,j＝9.0hz,2h),7.31-7.21(m,5h),7.00(d,j＝9.0hz,2h),6.05(d,j＝8.5hz,1h),4.31(dd,j＝12.0,4.0hz,1h),4.09-4.06(m,1h),4.00-3.92(m,2h),3.87(s,3h),3.85(m,1h),3.79(d,j＝10.0hz,1h),3.49-3.40(m,2h),3.38-3.35(m,1h),3.10(dd,j＝15.0,9.0hz,1h),3.01-2.90(m,4h),2.83-2.79(m,2h),2.78(dd,j＝13.0,7.0hz,1h),1.85-1.78(m,1h),0.91(d,j＝6.5hz,3h),0.87(d,j＝6.5hz,3h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ173.0,171.9,163.1,153.7,137.3,129.7,129.5,129.4,128.6,126.7,114.4,92.9,81.4,75.5,72.8,67.7,61.2,58.8,55.7,55.4,53.5,51.2,40.3,34.9,27.3,20.2,19.9。实施例5(1)n-((2r,3s)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-n-异丁基-p-(4-甲氧基苯基)磷酰胺酸(化合物13)的合成按照cn108558883a公开的具有式iii-3所示结构的胺衍生物的制备方法制备化合物13，化合物13的lc-ms(esi,m+h+)m/z406.7。(2)n-((2r,3s)-3-(2-((叔丁基氧羰基)氨基)乙酰氨基)-2-羟基-4-苯基丁基)-n-异丁基-p-(4-甲氧基苯基)磷酰胺酸(中间产物14a)的合成将n-((2r,3s)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-n-异丁基-p-(4-甲氧基苯基)磷酰胺酸(化合物13，5.50mmol)和n-boc-l-天冬酰胺(5.00mmol)溶于20ml无水dmf中，降温至0℃，在氩气保护下缓慢加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(edcl，7.50mmol)和1-羟基苯并三唑(hobt，5.50mmol)，在0℃下继续搅拌10min，温度升至室温后反应1h，然后加入4-二甲氨基吡啶(dmap，1.00mmol)，继续反应2h。将所得反应体系减压蒸除溶剂，加入40ml水，然后加入用乙酸乙酯(3×40ml)萃取，合并有机相后用无水na2so4干燥，过滤除去na2so4后浓缩所得有机相，利用硅胶柱层析对所得浓缩液进行分离纯化(洗脱剂为质量比为1:3～1:5的石油醚与乙酸乙酯的的混合溶剂)，得到中间产物14a(白色固体，2.00g，产率85％)；中间产物14a的结构数据：lc-ms(esi,m+h+)m/z564.5。(3)n-((2r,3s)-3-(2-氨基乙酰氨基)-2-羟基-4-苯基丁基)-n-异丁基-p-(4-甲氧基苯基)磷酰胺酸(胺衍生物iii-3a)的合成将中间产物14a(4.00mmol)加入到100ml茄形瓶中，在室温条件下加入ch2cl2(8ml)和三氟乙酸(8ml)，在室温条件下反应3h；反应完毕后减压蒸馏除去有机溶剂，加入100ml饱和碳酸氢钠溶液进行超声搅拌，有固体析出，抽滤所得固体，得到粗品，利用柱层析对所得粗品进行分离提纯，(洗脱剂为质量比为9:1的二氯甲烷和甲醇的混合物)，得到化合物iii-3a(白色固体，1.96g，产率为88％)；胺衍生物iii-3a的结构数据：lc-ms(esi,m+h+)m/z464.4。(4)(4r,5s)-5-(乙酰氧甲基)四氢呋喃-2,4-二取代二乙酸酯(中间体16a)的合成将(4r,5s)-5-(羟甲基)四氢呋喃-2,4-二醇(化合物15，55.5mmol)加入茄形瓶中，冰浴下缓慢滴加乙酸酐(ac2o，1110mmol)，加毕后加入4-二甲氨基吡啶(dmap，5.55mmol)，升至室温后反应，tlc跟踪反应进程，12h后反应完毕，加入水和乙酸乙酯萃取所得反应体系，所得有机相用1mol/lhcl溶液和饱和nahco3洗涤，无水na2so4干燥，过滤除去na2so4后蒸干有机相中的溶剂，得到中间产物16a(白色粉末固体，9.36g，产率为72％)；中间产物16a的结构数据：的lc-ms(esi,m+h+)m/z261.4。(5)((2s,3r)-3-乙酰氧基-5-羟基四氢呋喃-2-基)乙酸甲酯(中间体26)的合成(中间产物17a)的合成将中间产物16a(25.6mmol)加入到盛有100mlthf的茄形瓶中，缓慢加入苄胺(bnnh2，4.2ml，38.4mmol)，在室温条件下反应，利用tlc跟踪反应进程，16h后反应完毕，反应完毕后减压除去thf，加入50ml水，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并有机相，利用无水na2so4干燥，过滤除去na2so4后浓缩，利用硅胶柱层析对所得浓缩液进行分离纯化(洗脱剂为质量比为1:10～1:15的石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂)，得到化合物17a(白色粉末固体，5.10g，产率为78％)；中间产物17a的结构数据：lc-ms(esi,m+h+)m/z。(6)n-((2r,3s)-3-(2-(((((2r,4r,5s)-4-乙酰氧基-5-(乙酰氧甲基)四氢呋喃-2-基)氧基)羰基)氨基)乙酰氨基)-2-羟基-4-苯基丁基)-n-异丁基-p-(4-甲氧基苯基)磷酰胺酸(中间产物18a)的合成将中间产物17a(2.87mmol)加入到茄形瓶中，加入20mlch2cl2、吡啶(0.45ml，5.74mmol)和氯甲酸对硝基苯酯(0.87g，4.31mmol)，在室温条件下反应，利用tlc跟踪反应进程，2h后反应完毕，减压蒸除溶剂，加入15ml水，用乙酸乙酯(3×15ml)萃取，合并有机相，无水na2so4干燥，过滤除去na2so4后浓缩，利用硅胶柱层析对所得浓缩液进行分离纯化(洗脱剂为质量比为1:8～1:10的石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂)，得到化合物18a(白色粉末固体，0.40g，产率为27％)；中间产物18a的结构数据：lc-ms(esi,m+h+)m/z384.4。(7)n-((2r,3s)-3-(2-(((((2r,4r,5s)-4-乙酰氧基-5-(乙酰氧甲基)四氢呋喃-2-基)氧基)羰基)氨基)乙酰氨基)-2-羟基-4-苯基丁基)-n-异丁基-p-(4-甲氧基苯基)磷酰胺酸(中间产物19a)的合成将中间产物18a(0.54mmol)和胺衍生物iii-3a(0.49mmol)加入25ml茄形瓶中，加入乙腈10ml、et3n(0.2ml，1.48mmol)，在室温条件下反应，利用tlc跟踪反应进程，1h后反应完全，减压蒸除溶剂，加入10ml水，用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，合并有机相，利用无水na2so4干燥，过滤除去na2so4后浓缩，利用用硅胶柱层析对所得浓缩液进行分离纯化(洗脱剂为质量比为1:15～1:20的石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂)，得到中间产物12a(白色粉末固体，1.00g，产率为78％)；中间产物12a的结构数据：lc-ms(esi,m+h+)m/z708.3。(8)n-((2r,3s)-3-(2-(((((2r,4r,5s)-4-羟基-5-(乙酰氧甲基)四氢呋喃-2-基)氧基)羰基)氨基)乙酰氨基)-2-羟基-4-苯基丁基)-n-异丁基-p-(4-甲氧基苯基)磷酰胺酸(化合物i-5)的合成将中间产物19a(0.30mmol)溶于2ml无水甲醇中，在搅拌状态下用质量浓度为10％的甲醇钠的甲醇溶液调节ph至9.0，室温反应过夜，用732型h型阳离子树脂调节反应液的ph至7.0，过滤，浓缩滤液，浓缩，采用硅胶柱层析进行分离纯化(洗脱剂为质量比为10:1的乙酸乙酯与甲醇的混合溶剂)，得到化合物i-5(白色粉末固体，0.48g，产率为85％)。化合物i-5的结构分析结果如下：lc-ms(esi,m+h+)m/z624.4；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.66(d,j＝8.5hz,2h),7.30-7.19(m,5h),7.08(d,j＝8.5hz,2h),6.22(d,j＝8.5hz,1h),4.40(dd,j＝12.0,4.0hz,1h),4.07-4.03(m,1h),4.00-3.97(m,1h),3.85(s,3h),3.81(d,j＝12.0hz,1h),3.58-3.49(m,3h),3.44-3.36(m,3h),3.21-3.18(m,1h),3.01-2.90(m,2h),2.68-2.59(m,2h),2.21(dd,j＝13.0,7.0hz,1h),1.92-1.87(m,1h),0.91(d,j＝6.5hz,3h),0.87(d,j＝6.5hz,3h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ170.5,163.5,158.7,138.2,130.6,130.0,129.6,128.2,127.0,114.5,94.1,88.3,73.2,72.0,63.3,58.2,55.6,55.0,53.5,43.9,40.2,27.6,20.2,19.9。实施例6(1)3-氨基-n-((2s,3r)-3-羟基-4-(n-异丁基-4-甲氧基)苯磺酰胺)-1-苯基丁烷-2-基)丙酰胺(中间产物20a)的合成按照实施例1步骤(2)中的中间产物2a的合成方法制备中间产物20a，与实施例将n-boc-l-天冬酰胺替换为n-boc-β-丙氨酸，得到中间产物20a(白色固体，1.66g，产率73％)；中间产物20a的结构数据：lc-ms(esi,m+h+)m/z578.3。(2)3-氨基-n-((2s,3r)-3-羟基-4-(n-异丁基-4-甲氧基)苯磺酰胺)-1-苯基丁烷-2-基)丙酰胺(胺衍生物iii-1b)的合成按照实施例1中步骤(3)中胺衍生物iii-1a的合成方法制备iii-1b，与实施例1的区别在于，将中间产物2a替换为中间产物20a，得到胺衍生物iii-1b(白色固体，2.04g，产率为88％)；胺衍生物iii-1b的结构数据：lc-ms(esi,m+h+)m/z478.5。(3)(7as,8s)-六氢-4h-3,5-甲氧桥呋喃[2,3-b]吡喃-8-基-4-(硝基苯基)碳酸(化合物21)的合成合成参照文献ghoshak,raokv,nyalapatlapr,etal.j.med.chem,2017,60,4267-4278报道的方法合成化合物21。(4)(7as,8s)-六氢-4h-3,5-甲氧桥呋喃[2,3-b]吡喃-8-基-(3-(((2s,3r)-3-羟基-4-((n-异丁基-4-甲氧基)苯磺酰胺)-1-苯基丁烷-2-基)氨基)-3-丙酰基)氨基甲酸酯(化合物i-6)的合成按照实施例3步骤(2)中化合物i-3的合成方法制备化合物i-6，与实施例1的区别在于，将化合物5替换为化合物21，得到化合物i-6(白色粉末固体，0.56g，产率为90％)。得到化合物i-6的结构分析结构如下：lc-ms(esi,m+h+)m/z660.5；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.66(d,j＝8.5hz,2h),7.30-7.19(m,5h),7.08(d,j＝8.5hz,2h),5.52(d,j＝6.0hz,1h),4.49(d,j＝6.5hz,1h),4.07-4.03(m,1h),4.00-3.95(m,2h),3.85(s,3h),3.60-3.47(m,3h),3.42-3.39(m,3h),3.21-3.18(m,1h),3.01-2.90(m,2h),2.68-2.63(m,1h),2.30-2.21(m,3h),1.92-1.85(m,2h),0.90(d,j＝6.5hz,3h),0.86(d,j＝6.5hz,3h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ171.3,163.2,157.9,138.2,130.6,130.0,129.6,128.2,127.0,117.2,114.6,77.3,72.8,65.0,62.1,58.5,58.2,55.3,51.7,46.0,45.9,39.1,37.9,36.0,35.7,30.0,27.5,20.1,19.8.应用例1将实施例1～6制备的化合物i-1～i-6均用dmso溶解，并用双蒸水进行梯度稀释得到浓度为1.0μm的溶液作为样品，按照文献1(董飚，章天，陶佩珍.高通量荧光底物hiv-1蛋白酶模型的建立[j].中国艾滋病性病,2006(05):402-405.)报道的方法测定化合物i-1～i-6对hiv-1蛋白酶抑制活性和细胞毒性。(1)化合物i-1～i-6对hiv-1蛋白酶抑制活性测试(arg-glu(edans)-ser-gln-asn-tyr-pro-ile-val-gln-lys(dabcyl)-arg)(anaspec)为底物，底物切点两侧分别标记edans和dabcyl发色团。edans的荧光发色光谱与dabcyl的吸收光谱重叠，在足够近的距离内通过荧光共振能量转移产生荧光淬灭，使完整的底物几乎没有荧光。当荧光底物经hiv蛋白酶切后，edans发色团远离了dabcyl基团，荧光淬灭条件消失，这时edans就在340nm的激发光下于490nm处产生荧光，加入待测化合物i-1～i-6后，化合物i-1～i-6对酶抑制活性强时则底物产物减少，荧光强度降低，反之荧光强度增加。按照文献1的方法，利用96孔板对样品进行hiv-1pr抑制活性的测定，每孔加入底物(5μm)和缓冲液185μl，加入5μl样品溶液，测定空白吸收，加入10μlhiv-1pr，孵育5min后测定490nm波长的吸光度，计算出各个浓度下样品的抑制率，用graphpad软件计算得到ic50值，以drv(darunavir)(购自美国arp(americanresearchproduct)公司)为阳性对照。其中，hiv-1pr按照文献2(王云华等.hiv-1蛋白酶的表达、纯化及其抑制剂体外筛选方法的建立.中国病毒学第21卷2期.2006年3月)报道的方法在大肠杆菌中表达并纯化，hiv-1pr使用pd-10柱脱盐。以hiv-1蛋白酶抑制剂drv(darunavir)为阳性对照，按照上述方法测定实施例1～6所制备的化合物i-1～i-6对蛋白酶(pr)抑制活性及细胞毒性。结果如表1所示：表1化合物i-1～i-6对hiv-1蛋白酶的抑制活性化合物浓度(μm)pric50(pm)化合物i-11.01.86±0.48化合物i-21.02.87±0.58化合物i-31.01.16±0.25化合物i-41.01.01±0.20化合物i-51.02.32±0.33化合物i-61.00.78±0.11drv1.0821±166由表1可知，化合物i-1～i-6对hiv-1蛋白酶的抑制活性显著优于阳性对照药物hiv-1蛋白酶抑制剂drv，且均达到pm水平；化合物i-1对hiv-1蛋白酶的抑制活性是阳性对照药物drv对hiv-1蛋白酶的抑制活性的441倍；化合物i-2对hiv-1蛋白酶的抑制活性是阳性对照药物drv对hiv-1蛋白酶的抑制活性的286倍；化合物i-3对hiv-1蛋白酶的抑制活性是阳性对照药物drv对hiv-1蛋白酶的抑制活性的708倍；化合物i-4对hiv-1蛋白酶的抑制活性是阳性对照药物drv对hiv-1蛋白酶的抑制活性的813倍；化合物i-5对hiv-1蛋白酶的抑制活性是阳性对照药物drv对hiv-1蛋白酶的抑制活性的354倍；化合物i-6对hiv-1蛋白酶的抑制活性是阳性对照药物drv对hiv-1蛋白酶的抑制活性的1052倍。(2)化合物i-1～i-6的细胞毒性测试细胞毒性采用试剂盒cellcountingkit-8(cck-8试剂盒)测定。用96孔板对样品进行细胞毒性测试，每孔加入293t细胞2万个，孵育24h后加入1μl样品，继续孵育24h，加入10μlcck-8，2h后与450nm下测定吸光度，计算出各个浓度存活细胞的百分率，用graphpad软件计算得到cc50值，以dmso为空白对照，以drv(darunavir)为阳性对照，细胞毒性结果如表2所示：表2化合物i-1～i-6的细胞毒性化合物cc50(μm)化合物cc50(μm)化合物i-1292.6化合物i-2332.1化合物i-3303.4化合物i-4252.5化合物i-5280.7化合物i-6273.3drv244.7由表2可知，本发明制备的化合物i-1～i-6均具有较低的细胞毒性。应用例2按照下述方法测定实施例1～6制备的化合物i-1～i-6对hiv-1蛋白酶耐药株尤其是drv耐药株的抑制活性。利用基因合成引物工具sbsgenetech诱导hiv-1病毒株产生突变，以pnl4-3-e-r-为质粒，诱导蛋白酶上的氨基酸残基v32i、l33f、i54m和i84v发生定向突变。突变体的引物为32/33(f’-acaggagcagatgatacaatatttgaagaaatgaatttgcca,r’-tggcaaattcatttcttcaaatattgtatcatctgctcctgt),54(f’-gggaattggaggttttatgaaagtaagacagtatgat,r’-atcatactgtcttactttcataaaacctccaattccc)和84(f’-ggacctacacctgtcaacgtaattggaagaaatctgt,r’-atcatactgtcttactttcataaaacctccaattccc)。确定突变质粒的核苷酸序列后，培养于含10％fbs的dmem培养基中。转染前接种于96孔板(细胞浓度为1.5×105/ml)，于2ml培养基中培养。24h后转染，转染5h后加入浓度为1.0μm待测样品，置5％co2，37℃条件下培养48h后收取上清液，测定感染细胞中荧光素酶活性，计算各样品的对hiv-1蛋白酶耐药株的抑制活性，结果如表3所示。表3化合物i-1～i-6的对drv耐药株的抑制活性由表3可知，化合物i-1对drv耐药株的抑制活性与对野生型hiv-1耐药株的抑制活性降低了1.79倍；化合物i-2对drv耐药株的抑制活性与对野生型hiv-1耐药株的抑制活性降低了1.31倍；化合物i-3对drv耐药株的抑制活性与对野生型hiv-1耐药株的抑制活性降低了1.72倍；化合物i-4对drv耐药株的抑制活性与对野生型hiv-1耐药株的抑制活性降低了1.10倍；化合物i-5对drv耐药株的抑制活性与对野生型hiv-1耐药株的抑制活性降低了1.57倍；化合物i-6对drv耐药株的抑制活性与对野生型hiv-1耐药株的抑制活性降低了3.23倍，而阳性对照药物hiv-1蛋白酶抑制剂drv1对drv耐药株的抑制活性与对野生型hiv-1耐药株的抑制活性降低了16.67倍。表明，化合物i-1～i-6对drv耐药株的抑制活性显著优于阳性对照药物hiv-1蛋白酶抑制剂drv，且与对野生型hiv-1耐药株的抑制活性相比较均未发生明显的下降表明该类化合物能够抑制drv耐药株。综上所述，本发明提供了一种具有式i所示结构的包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐，该化合物或其药学上可接受的盐具有明显的抑制hiv蛋白酶活性；并且对drv耐药株具有显著的抑制活性；毒性研究显示其具有良好的成药性，表明该类化合物作为抗艾滋病药物具有良好的应用前景。根据实施例的实验数据可知，本发明制备的具有式i所示结构的包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐对野生型hiv-1耐药毒株和drv高耐药毒株均具有显著的抑制活性(表1和表3)，而且均具有较低的细胞毒性(表2)。本发明制备的具有式i所示结构的包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐有望成为一种新的hiv蛋白酶抑制剂。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本
技术领域：
的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。当前第1页12