一种研磨法制备N,N-二甲基二硫代乙酸苯酯类化合物的方法与流程

本发明属于医药中间体制备技术领域，具体涉及一种研磨法制备n,n-二甲基二硫代乙酸苯酯类化合物的方法。

背景技术：

有机含硫化合物是非常重要的原料，广泛用于存在于医药农药、食品香料和功能材料结构中。碳-硫键偶联反应是制备有机含硫化合物的主要途径，也是有机反应中的一类重要的化学反应之一，吸引着越来越多的有机合成工作者的兴趣。传统构建碳-硫键方法是通过具有亲核性质的硫和具有亲电性的碳反应。但是，硫醇(酚)等参与的硫化过程中可能会遇到以下困难：①硫原子上孤对电子对金属催化剂具的毒化作用；②极易氧化生成副产物过硫化合物；③亲核性单一，不能满足反应多样性的要求。除此之外，大多数有机硫化物的使用，常常面临着刺激恶臭、有毒有害等生产缺点。本方法无需过渡金属催化剂，以无难闻气味和便宜易得的原料，经过三组分反应一步实现n,n-二甲基二硫代乙酸苯酯类化合物的高效制备，具有成本低廉、原料简单易得，适用范围广泛、产率优秀，产物处理方便、符合环保的要求。本方法能够实现一锅二硫代脂类化合物的合成，在相关的医药合成领域具有重要的应用前景。

技术实现要素：

针对现有技术中存在的问题，本发明目的在于在提供n,n-二甲基二硫代乙酸苯酯类化合物的方法。

本发明通过以下技术方案加以实现：

所述的一种研磨法制备式(ⅳ)所示的n,n-二甲基二硫代乙酸苯酯类化合物的方法，其特征在于制备方法为：式(ⅰ)所示的苯硫酚类化合物、式(ⅱ)所示的二氯亚砜和式(ⅲ)所示的n,n-二甲基苯甲酰基烯丙胺，常温、常压下在有机溶剂介质中，在有机碱的促进下，通过研磨充分反应，制得产物，所述产物通过后处理制得n,n-二甲基二硫代乙酸苯酯类化合物；所述的有机碱为三乙胺(tea)，所述有机溶剂为二氯甲烷(dce)，

式(ⅰ)r¹选自下列之一：氢、甲基、甲氧基、烯丙基、醛基、苯基。

所述的一种研磨法制备n,n-二甲基二硫代乙酸苯酯类化合物的方法，其特征在于所述苯硫酚类化合物、二氯亚砜和溶剂二氯甲烷的比例为5mmol/6mmol/15ml。

所述的一种研磨法制备n,n-二甲基二硫代乙酸苯酯类化合物的方法，其特征在于所述苯硫酚类化合物、二氯亚砜和与三乙胺的比例为5mmol/6mmol/15mmol。

所述的一种研磨法制备n,n-二甲基二硫代乙酸苯酯类化合物的方法，其特征在于所述苯硫酚类化合物、二氯亚砜与n,n-二甲基苯甲酰基烯丙胺的当量比为1：(1-1.2)：1。

所述的一种研磨法制备n,n-二甲基二硫代乙酸苯酯类化合物的方法，其特征在于所述反应温度为常温25℃，反应时间为10小时。

所述的一种研磨法制备n,n-二甲基二硫代乙酸苯酯类化合物的方法，其特征在于所述后处理的具体方法由以下步骤组成：

1)萃取：反应结束后，往反应物中加入10ml饱和氯化钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次10ml，萃取液合并；

2)浓缩：将萃取液用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪旋干，得浓缩物；

3)将浓缩物用柱层析硅胶吸附，加入到200-300目的层析硅胶柱中，以正己烷：乙酸乙酯按一定的比例快速柱层析，洗脱液合并，旋转蒸发仪旋干，油泵抽得产物n,n-二甲基二硫代乙酸苯酯类化合物。

所述的一种研磨法制备n,n-二甲基二硫代乙酸苯酯类化合物的方法，其特征在于步骤2)中干燥时间为2小时。

所述的一种研磨法制备n,n-二甲基二硫代乙酸苯酯类化合物的方法，其特征在于步骤3)中正己烷和乙酸乙酯的比例为3:1-1:1。

本发明原料无难闻气味、简便易得；制备条件温和，反应在常压、常温下进行，节约成本，对设备的要求较低，易于推广；无需过渡金属催化剂催化，产物后处理方便；方法完全符合环保要求，所得产物在医药合成领域有非常重要的应用价值，适用于二硫代酯类化合物大规模工业化生产，具有极大的工业应用前景。

附图说明

图1为本发明中产物4a的¹h-nmr谱；

图2为本发明中产物4b的¹h-nmr谱；

图3为本发明中产物4c的¹h-nmr谱；

图4为本发明中产物4d的¹h-nmr谱；

图5为本发明中产物4e的¹h-nmr谱；

图6为本发明中产物4f的¹h-nmr谱；

图7为本发明中产物4g的¹h-nmr谱；

图8为本发明中产物4h的¹h-nmr谱；

图9为本发明中产物4i的¹h-nmr谱；

图10为本发明中产物4j的¹h-nmr谱；

图11为本发明中产物4k的¹h-nmr谱；

图12为本发明中产物4l的¹h-nmr谱；

图13为本发明中产物4g的¹h-nmr谱；

图14为本发明中产物4g的¹³c-nmr谱；

图15为本发明中产物4h的¹h-nmr谱；

图16为本发明中产物4h的¹³c-nmr谱；

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明予以进一步详述。

本发明合成步骤，在25ml的圆底烧瓶中分别加入5mmol苯硫酚类化合物1、6mmol二氯亚砜2和5mmol的n,n-二甲基苯甲酰基烯丙胺3，然后依次加入15ml二氯甲烷、15mmol的三乙胺，反应在常温下研磨10小时。反应完全后向体系中加入10ml饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10ml，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得n,n-二甲基二硫代乙酸苯酯类化合物4纯品，产率83-95％。具体实施例和表征数据如下，所有产物结构经过核磁共振和质谱结果对比得以确定。

实施例1：产物4a的制备

室温下，在25ml的圆底烧瓶中分别加入5mmol苯硫酚、6mmol二氯亚砜和5mmol的n,n-二甲基苯甲酰基烯丙胺，然后依次加入15ml二氯甲烷、15mmol的三乙胺，反应在常温下研磨10小时。反应完全后向体系中加入10ml饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10ml，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得n,n-二甲基二硫代乙酸苯酯类化合物4a纯品(839mg，产率89％，淡黄色固体)。4a¹hnmr图谱见图1，4a¹³cnmr图谱见图2。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.43-7.37(m,2h),7.29-7.23(m,1h),7.10-7.05(m,2h),3.45(s,3h),3.33(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:187.9,154.2,129.3,126.0,122.9,43.3,38.8；

hrms(apci):[m+h]⁺calcd.m/zforc10h14ns2212.0562,foundm/z212.0560.

实施例2：产物4b的制备

室温下，在25ml的圆底烧瓶中分别加入5mmol对甲基苯硫酚、6mmol二氯亚砜和5mmol的n,n-二甲基苯甲酰基烯丙胺，然后依次加入15ml二氯甲烷、15mmol的三乙胺，反应在常温下研磨10小时。反应完全后向体系中加入10ml饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10ml，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得n,n-二甲基二硫代乙酸苯酯类化合物4b纯品(956mg，产率85％，淡黄色固体)。4b¹hnmr图谱见图3，4b¹³cnmr图谱见图4。

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ:7.19(d,j＝8.0hz,2h),6.95(d,j＝8.0hz,2h),3.46(s,3h),3.34(s,3h),2.36(s,3h)；

¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ:188.3,152.0,135.7,129.9,122.5,43.4,38.8,21.1；

hrms(esi):[m+h]⁺calcd.forc11h16ns2m/z226.0719,foundm/z226.0717.

实施例3：产物4c的制备

室温下，在25ml的圆底烧瓶中分别加入5mmol对烯丙基苯硫酚、6mmol二氯亚砜和5mmol的n,n-二甲基苯甲酰基烯丙胺，然后依次加入15ml二氯甲烷、15mmol的三乙胺，反应在常温下研磨10小时。反应完全后向体系中加入10ml饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10ml，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得n,n-二甲基二硫代乙酸苯酯类化合物4c纯品(1042mg，产率83％，淡黄色固体)。4c¹hnmr图谱见图5，4c¹³cnmr图谱见图6。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:6.98(d,j＝8.2hz,1h),6.82(bs,1h),6.82(d,j＝8.2hz,1h),6.01(ddt,j＝17hz,10.1hz,6.8hz),5.18-5.08(m,2h),3.84(s,3h),3.48(s,3h),3.42(d,j＝6.8hz,2h),3.37(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:188.1,151.3,141.3,138.9,137.1,123.7,116.2,120.5,113.0,56.0,43.4,40.2,38.7；

hrms(esi):[m+h]⁺calcd.forc13h18ns2m/z252.0875,foundm/z252.0873.

实施例4：产物4d的制备

室温下，在25ml的圆底烧瓶中分别加入5mmol2,4,5-三甲基苯硫酚、6mmol二氯亚砜和5mmol的n,n-二甲基苯甲酰基烯丙胺，然后依次加入15ml二氯甲烷、15mmol的三乙胺，反应在常温下研磨10小时。反应完全后向体系中加入10ml饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10ml，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得n,n-二甲基二硫代乙酸苯酯类化合物4d纯品(1088mg，产率86％，淡黄色固体)。4d¹hnmr图谱见图7，4d¹³cnmr图谱见图8。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:6.91(s,2h),3.51(s,3h),3.40(s,3h),2.31(s,3h),2.16(s,6h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:186.6,149.0,135.3,130.4,129.2,43.3,38.4,20.9,16.5；

hrms(apci):[m+h]⁺calcd.forc13h20ns2m/z254.1032,foundm/z254.1030.

实施例5：产物4e的制备

室温下，在25ml的圆底烧瓶中分别加入5mmol3-甲氧基苯硫酚、6mmol二氯亚砜和5mmol的n,n-二甲基苯甲酰基烯丙胺，然后依次加入15ml二氯甲烷、15mmol的三乙胺，反应在常温下研磨10小时。反应完全后向体系中加入10ml饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10ml，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得n,n-二甲基二硫代乙酸苯酯类化合物4e纯品(1085mg，产率90％，淡黄色固体)。4e¹hnmr图谱见图9，4e¹³cnmr图谱见图10。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.28(t,j＝8.0hz,1h),6.80(ddd,j＝8.4hz,j＝2.3,0.7hz,1h),6.67(ddd,j＝8.4hz,j＝2.3,0.7hz,1h),6.63(t,j＝2.3hz,1h),3.80(s,3h),3.46(s,3h),3.34(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:187.7,160.4,155.0,129.5,115.1,111.8,108.9,55.5,43.3,38.8；

hrms(esi):[m+h]⁺calcd.forc11h16nos2m/z242.0668,foundm/z242.0666.

实施例6：产物4f的制备

室温下，在25ml的圆底烧瓶中分别加入5mmol4-甲氧基苯硫酚、6mmol二氯亚砜和5mmol的n,n-二甲基苯甲酰基烯丙胺，然后依次加入15ml二氯甲烷、15mmol的三乙胺，反应在常温下研磨10小时。反应完全后向体系中加入10ml饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10ml，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得n,n-二甲基二硫代乙酸苯酯类化合物4f纯品(1109mg，产率92％，淡黄色固体)。4f¹hnmr图谱见图11，4f¹³cnmr图谱见图12。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:6.97(d,j＝9.0hz,2h),6.89(d,j＝9.0hz,2h),3.80(s,3h),3.45(s,3h),3.33(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:188.5,157.4,147.8,123.5,114.2,55.6,43.37,38.72；

hrms(esi):[m+h]⁺calcd.forc11h16nos2m/z242.0668,foundm/z242.0666.

实施例7：产物4g的制备

室温下，在25ml的圆底烧瓶中分别加入5mmol4-甲氧基苯硫酚、6mmol二氯亚砜和5mmol的n,n-二甲基苯甲酰基烯丙胺，然后依次加入15ml二氯甲烷、15mmol的三乙胺，反应在常温下研磨10小时。反应完全后向体系中加入10ml饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10ml，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得n,n-二甲基二硫代乙酸苯酯类化合物4g纯品(1224mg，产率91％，无色固体)。4g¹hnmr图谱见图13，4g¹³cnmr图谱见图14。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:10.04(s,1h),7.39(d,j＝3.1hz,1h),7.18(dd,j＝8.9hz,j＝3.1hz,1h),7.06(d,j＝8.9hz,1h),3.88(s,3h),3.49(s,3h),3.43(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:188.1,187.8,157.6,149.6,129.6,125.4,121.9,111.4,55.8,43.6,38.9；

hrms(apci):[m+h]⁺calcd.forc12h16no2s2m/z270.0617,foundm/z270.0615.

实施例8：产物4h的制备

室温下，在25ml的圆底烧瓶中分别加入5mmol4-甲氧基苯硫酚、6mmol二氯亚砜和5mmol的n,n-二甲基苯甲酰基烯丙胺，然后依次加入15ml二氯甲烷、15mmol的三乙胺，反应在常温下研磨10小时。反应完全后向体系中加入10ml饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10ml，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得n,n-二甲基二硫代乙酸苯酯类化合物4h纯品(1240mg，产率95％，淡黄色固体)。4h¹hnmr图谱见图15，4h¹³cnmr图谱见图16。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.94-7.89(m,1h),7.88-7.83(m,1h),7.80(d,j＝8.2hz,1h),7.57-7.49(m,3h),7.25(d,j＝7.5hz,1h),3.56(s,3h),3.53(s,3h)

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:188.0,150.0,134.6,128.2,127.5,126.5,126.4,126.1,125.3,121.6,119.6,43.5,38.9；

hrms(esi):[m+h]⁺calcd.forc14h16ns2m/z262.0719,foundm/z262.0717。