专利名称:制备具有抗菌活性的喹诺酮羧酸酯类的方法
本发明涉及喹诺酮羧酸酯类，它们的制备方法及含这些化合物的非肠道应用的抗菌药物。
已发现具有通式(Ⅰ)或(Ⅱ)的喹诺酮羧酸酯类
其中A代表氮或C-R4，其中R4表示氢，氟，氯或甲基，B代表，
，及进一步B代表
，如果R1不是指环丙烷，其中R5表示氢或具有1-4碳原子的支链或直链烷基并可随意被羟基或甲氧基取代，R6代表氢，甲基或苯基，R7代表氢或甲基及R8代表氢，羟基，氨基，烷基一或二烷氨基在其烷基部分具有1-2个碳原子、羟甲基在烷基部分具有1-2个碳原子的氨甲基或二烷氨基甲基，R1代表具有1-3个碳原子的烷基，环丙烷基，2-氟乙基，甲氧基，4-氟苯基或甲氨基，R2为具有1-6个碳原子的烷基，并可随意被甲氧基或2-甲氧基乙氧基取代，或环己基，苄基，2-氧代丙基，苯甲酰甲基，乙氧基羰基甲基或新戊酰基氧甲基及R3表示氢，甲基或乙基及Z代表氧，或被甲基或苯基取代的氮，或CH2，及可药用的水合物及酸加成盐，它们具有高抗菌活性并特别适用于非肠道给药。与它们相应的羧酸对比，它们均能很好地被耐受，因此特别有利于用作对人体及兽医的非肠道用的配方。
本发明较好地涉及通式(Ⅰa)的新的喹诺酮羧酸酯类。
A，R2，R5，R6，及R7具有上述相同的含义，及其可药用的水合物及酸加成盐。
本发明特别涉及新的通式(Ⅰa)的喹诺酮羧酸酯类
其中R2代表具有1-4个碳原子的烷基及可随意被甲氧基，或苄基，2-氧代丙基，苯甲酰甲基，或乙氧基羰基甲基取代，B代表
其中R5代表氢，甲基或乙基，R6代表氢或甲基，R7代表氢或甲基及A具有上述相同的含义，及它们的可药用的水合物及酸加成盐。
进一步发现，当有关的喹诺酮羧酸(Ⅲ)或(Ⅳ)
其中A，B，R1，R3及R2具有上述相同的含义，与通式(Ⅴ)的醇类其中R2具有上述相同的含义，在强酸存在下反应，即可得到通式(Ⅰ)及(Ⅱ)的化合物。(方法A)
根据本发明通式(Ⅰ)及(Ⅱ)的化合物亦可由以下过程得到即将喹诺酮羧酸酯(Ⅵ)及(Ⅶ)
其中A，R1，R2，R3及Z具有上述相同的含义，与通式(Ⅷ)的胺类其中B具有上述相同的含义，在适当的酸-结合剂的存在下反应(方法B)。
根据本发明通式(Ⅰ)及(Ⅱ)的化合物也由以下过程得到，即从通式(Ⅸ)及(Ⅹ)的羧酸盐
其中A，B，R1，R3及Z具有上述相同的含义，及M+代表Na
，K
，1/2Ca2
或Ag
，与通式(Ⅺ)的化合物反应其中R2具有上述相同的含义及y代表卤素，最好是氯，溴或碘，(方法C)。
按方法A如果将1-环丙基-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸及乙醇作为原料，反应过程可以下列方程式表示
按方法B如果，例如将7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸及1-乙基哌嗪为原料，反应过程可以下列方程式表示
按方法C如果，例如将1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-(3，5-二甲基码啉基)-4-氧代-3-喹啉羧酸及氯丙酮作为原料，反应过程可以下列方程式表示
按方法A用作原料的通式(Ⅲ)及(Ⅳ)的喹诺酮羧酸及按方法B用作原料的喹诺酮羧酸酯(Ⅵ)及(Ⅶ)都是已知的或可用已知的方法制备。
可能提及的实例是1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸，1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-喹啉-3-羧酸，1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1，8-萘啶-3-羧酸，9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基-7-氧代-2，3-二氢-7，4-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸，9-氟-5-甲基-8-(4-甲基-1-哌嗪基-6，7-二氢-1-氧代-1H，5H-苯并〔i，j〕-喹嗪-2-羧酸，6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸，6-氟-1-(2-氟乙基)-1，4二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)喹啉-3-羧酸，1-乙基-6，8-二氟-1，4二氢-4-氧代-7-(4-甲基-1-哌嗪基)喹啉-3-羧酸，1-环丙基-6-氟-1，4二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)喹啉-3-羧酸，1-环丙基-6-氟-1，4二氢-4-氧代-7-(4-乙基-1-哌嗪基)喹啉-3-羧酸，1-环丙基-6，8-二氟-1，4二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)喹啉-3-羧酸，1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(4-甲基-1-哌嗪基)喹啉-3-羧酸，1-环丙基-8-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(4-甲基-1-哌嗪基)喹啉-3-羧酸，1-环丙基-8-氯-6-氟-1，4二氢-4-氧代7-(4-甲基-1-哌嗪)喹啉-3-羧酸，1-环丙基-6-氟-1，4二氢-4-氧代-7-(3，5二甲基吗啉基-喹啉-3-羧酸，7-氯-1-乙基-6-氟-1，4二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，1-乙基-6，7-二氟-1，4二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯，7-氯-1-乙基-6-氟-1，4二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸乙酯，9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3二氢-7，4-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸乙酯，8，9-二氟-5-甲基-6，7-二氢-1-氧代-1H，5H-苯并〔i，j〕喹嗪-2-羧酸乙酯，7-氯-6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯，6，7，8-三氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯，7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯，7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸甲酯，7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸正丁酯，1-环丙基-6，7-二氟-1，4二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯，1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯及1-环丙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸乙酯。
作为原料的通式Ⅷ的胺同样是已知的(u.s.4，166，180及药物化学杂志、26，1116(1983))。
可能提及的实例是哌嗪，N-甲基哌嗪，N-乙基哌嗪，N-(2-羟乙基)-哌嗪，N-(2-甲氧基乙基)-哌嗪，N-丙基哌嗪，N-异丙基哌嗪，N-丁基哌嗪，N-(仲-丁基)-哌嗪，2-甲基哌嗪，顺和反2，6-二甲基哌嗪，2-苯基哌嗪，2-(4-氟苯基)哌嗪，2-(4-氯苯基)-哌嗪，2-(4-甲基苯基)-哌嗪，2-(4-甲氧基苯基)-哌嗪，2-(4-羟基苯基)-哌嗪，2-(2-噻吩基)-哌嗪，吡咯烷，3-氨基吡咯烷，3-甲氨基-吡咯烷，3-氨甲基-吡咯烷，3-甲氨基甲基-吡咯烷，3-二甲氨基甲基-吡咯烷，3-乙氨基甲基-吡咯烷及3-羟基-吡咯烷。
根据方法A(Ⅲ)或(Ⅳ)与(Ⅴ)的反应最好是在过量的醇(Ⅴ)中进行，醇(Ⅴ)作为稀释剂。
不太昂贵的醇这里用5-100倍过量。
强酸自然理解为硫酸，无水氯化氢，磺酸，例如，甲基磺酸或对-甲苯磺酸，及酸性离子交换剂。
反应温度在20及200℃之间，最好60-160℃。
反应可在正常压力下进行，也可在加压下进行。反应一般是在压力1-100巴之间进行，最好在1-15巴之间。
反应的水可与氯仿，四氯化碳，或苯共沸蒸馏除去，氯仿、四氯化碳或苯作携带剂。
(Ⅵ)或(Ⅶ)与(Ⅷ)的反应按方法B最好在稀释剂如二甲基亚砜，环丁砜，N-甲基吡咯烷酮，N，N-二甲基甲酰胺，六甲基-磷酸三酰胺，吡啶，二噁烷或四氢呋喃中进行。
可用的酸-结合剂为所有常用的有机叔胺及脒。尤其可提到的特别合适的酸结合剂为三乙胺，1，4-二氮杂-双环基〔2，2，2〕辛烷(DABCO)，1，8-二氮杂-双环基〔5，4，0〕-+--7-烯(DBU)或过量的胺(Ⅷ)。
反应温度可在较大范围变动。反应一般在约20-200℃之间进行，最好在80-180℃之间。
反应可在正常压力下进行，也可在加压下进行。一般在1-100巴的压力下进行，最好在1-10巴之间。
根据本发明进行反应每克分子的(Ⅵ)或(Ⅶ)的酯，用1-6克分子，最好1-2克分子的胺(Ⅷ)。
根据方法C作为原料的通式(Ⅸ)及(Ⅹ)的盐是已知的，或可以已知方法从相应的酸与碱，碱金属氢氧化物，碱土金属氢氧化物或氢氧化银制备。
用作原料的通式(Ⅺ)的卤代化合物是已知的，可能提及的实例为氯丙酮，溴丙酮，苯甲酰甲基溴，苄基氯，溴乙酸乙酯，新戊酰氧甲基氯及3-氯甲基-2(3H)-苯并噁唑酮。
根据方法C，(Ⅸ)或(Ⅹ)与(Ⅺ)的反应最好在作为稀释剂的二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中进行。
反应温度在约0℃-约150℃之间，最好在10℃-50℃之间。
反应可在正常压力下进行，但也可在加压下进行。一般在正常压力下进行。
根据本发明制作过程每克分子的盐(Ⅸ)或(Ⅹ)用1-5克分子，最好是1-2克分子的卤化物(Ⅺ)。
按照本发明化合物的酸加成盐按常法制备，例如将酯(Ⅰ)或(Ⅱ)溶解或悬浮于相应的醇，二氯乙烷，氯仿，二乙醚，二甲基甲酰胺，二噁烷，乙腈或四氢呋喃中，用至少化学计量的酸沉出，如果必要再加乙醚。亦可能将酯(Ⅰ)或(Ⅱ)溶在过量的酸水溶液中然后用与水能混合的有机溶剂(甲醇，乙醇，丙酮或乙腈)沉出盐。可药用的盐可理解为，例如，盐酸盐，硫酸盐，醋酸盐，羟基乙酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，半乳糖醛酸，葡糖酸盐，谷氨酸盐，天冬氨酸盐或2，2′-羟-1，1′-二萘甲基-3，3′-二羧酸盐。
除在实例中已提及的化合物外，可特别提及的活性化合物为1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸乙酯，1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸甲酯，1-乙基-6-氟-1，4二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸正丁酯，1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯，1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1，8-萘啶-3-羧酸乙酯，9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-2，3-二氢-7，4-吡啶并〔1，2，3-de〕1，4-苯并噁嗪-6-羧酸乙酯，9-氟-5-甲基-8-(4-甲基-1-哌嗪基)-6，7-二氢-1-氧代-1H，5H-苯并〔i，j〕喹啉-2-羧酸乙酯，6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸乙酯，6-氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸乙酯，1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)喹啉-3-羧酸乙酯，1-乙基-6，8-二氟-1，4二氢-4-氧代-7-(4-甲基-1-哌嗪基)喹啉-3-羧酸正丙酯，1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)喹啉-3-羧酸乙酯，1-环丙基-6，8-二氟-1，4二氢-4-氧代-7-(4-甲基-1哌嗪基)喹啉-3-羧酸乙酯，1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(3-甲基-1-哌嗪基)喹啉-3-羧酸正丁酯，1-环丙基-8-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(4-乙基-1-哌嗪基)喹啉-3-羧酸乙酯，1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-8-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)喹啉-3-羧酸甲酯及1-乙基-6-氟-1，4二氢-4-氧代-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)喹啉-3-羧酸乙酯。
根据本发明这些化合物显示抗革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌的广抗菌谱，特别对抗肠杆菌;首要的是抗那些对各种抗生素如青霉素类，头孢菌素类，氨基苷类，磺胺类及四环素类等耐药的细菌，并且毒性低。
这些有用的性质使它们在医学上可用作化疗活性物质及保存无机或有机物质的化合物，特别能保存各种类型的有机物质如多聚物，润滑剂，涂料，纤维、皮革、纸、木材，食物及水。
根据本发明这些化合物具有对很宽的微生物谱有活性。借助于它们，革兰氏阴性及革兰氏阳性及类似细菌的微生物均可被对抗及由这些病原体引起的疾病可以得到预防，减轻和/或治愈。
根据本发明这些化合物对抗细菌及类似细菌的微生物特别有活性。因此，它们特别适用于，在人及兽医中，由这些病原体引起的局部及全身的感染的预防及化疗。
例如，由下列病原体或下列病原体的混合物所引起的局部和/或全身性的疾病可以得到治疗和/或预防革兰氏阳性葡萄球菌，如葡萄球菌(金黄色葡萄球菌(staph.aurens)及皮肤葡萄球菌(staph.epidermidis))及链球菌(无乳链球菌(strept.agalactiae)，粪链球菌(strept.faecalis)，肺炎链球菌(strept.pneumoniae)及化脓链球菌(strept.pyogenes));革兰氏阴性球菌(淋菌(Neisseria gonorrheae))及革兰氏阴性棒状杆菌，如肠杆菌(Enterobacteriaceae)，如大肠杆菌(Escherichiacoli)，嗜血性流感杆菌(Heemophilus influenzae)，枸橼酸细菌属(弗氏柠檬酸细菌(Citrob.freundii，Citrob.diversus))沙门氏菌及志贺氏菌;及进一步克雷伯杆菌属(克雷伯肺炎菌及Klebs.oxytoca)，肠杆菌属(产气肠杆菌(Eht.aeregenes及Ent.agglomerans)，哈夫尼菌属，沙雷氏菌属(灵杆菌Serr.mascescens)，变形杆菌属(奇异变形杆菌(Pr.mirabilis)，雷氏变形杆菌(Pr.rettgeri)及变通变形杆菌(Pre.vulgaris))普罗威登斯菌属(Providencia)，耶尔森氏菌属(yersinia)，及不动杆菌属(genus Acinetobacter)。抗菌谱还包括假单胞菌属(genus Pseudomonas)(绿脓杆菌(Ps.aeruginosa)及嗜麦芽假单胞菌(Ps.maltophilia))及严格地压氧菌属，如，例如，脆弱拟杆菌属(Bacteroides fragilis)，厌氧球菌属的代表，厌氧链球菌及梭状芽孢菌属;及进一步技原体属(Mycoplasmae)(肺炎技原体，M.Pneumoniae，人型技原体，M.hominis及M.urealyticum)及杆菌属，如结核杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)。
上列病原体纯是作为例子而不能理解为限制性的。用本发明的化合物可以预防，减轻及/或治愈的可能提到的疾病的例子为耳炎;咽炎;肺炎;腹膜炎;肾盂肾炎;膀胱炎;心内膜炎;全身性感染;气管炎;关节炎;局部感染;及脓毒性的疾病。
本发明包括用于非肠道的药物配方，此配方除无毒的，惰性的适宜的药物赋形剂外，按本发明含有一个或更多的化合物或按本发明一个或更多的活性化合物的组成，还包括这些配方的制作方法。
本发明也包括剂量单位的药物配方。这意味着配方是以单一部份的形式，如安瓿，安瓿中活性化合物的含量相当于单一剂量的分数或倍数。一个剂量单位可含，如，1，2，3，4个单一剂量或1/2，1/3或1/4的单一剂量。一个单一剂量最好含一次给药的活性化合物的量，通常它相当于整个或二分之一，三分之一或四分之一的每日剂量。
无毒的，惰性的，药用适用的赋形剂理解为液体稀释剂，填充剂及配方用的各种辅助剂。
溶液，悬浮液及乳剂可提出作为最好的药物配方。
溶液及乳剂可含有，除一种或几种活性化合物外，通常还含有赋形剂，如溶剂，助溶剂及乳化剂，如水，乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油类，特别是棉籽油，花生油，玉米油，玉米胚芽油，橄榄油，蓖麻油及芝麻油，甘油，甘油缩甲醛，四氢呋喃醇，聚乙二醇及脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，或这些物质的混合物。
用于非肠道给药，溶液及悬浮液也可以是消毒形式，它们与血液等渗。
悬浮液可含，除一种或几种活性化合物外，还含有常用的赋形剂，如液体稀释剂，例如水，乙醇及丙二醇，悬浮剂，如乙氧基化了的异硬脂醇，聚氧化乙烯山梨醇及脱水山梨醇酯，微晶纤维素，偏氧化铝，膨润土，琼脂，及黄蓍胶，或这些物质的混合物。
在上述药物配方中治疗用的活性化合物的浓度，按全部混合物的重量计，应在约0.1-99.5%，最好在约0.5-95%。
上述药物配方，除本发明的化合物外，也可含有其他药用活性化合物。
上述药物配方是按已知方法以通常方式制备，如将一种或几种活性化合物与一种或几种赋形剂混合。
活性化合物或药用配方最好是非肠道给药，如静脉注射或肌肉注射。
总体上，已证明在人类医学和兽医学中，给予本发明的一种或几种活性化合物的总量为约0.5到约500，最好为5到100毫克/公斤体重每24小时，如果适合以几次给药形式，为有利于达到预期的目的每次给药最好含一种或几种活性化合物的量约1到约250，特别为3-60毫克/公斤体重。然而，有可能必需要偏离上述剂量，尤其要这样做，当剂量是所治疗的主体的物种，体重，疾病的性质及严重程度，配方性质，药物给药方式及时间或间隔的函数。
这样在某些情况下，使用低于上述活性化合物的量已足够，而在另一些情况下，必须超过活性化合物上述的量。任何专家在他的专业知识基础上很容易决定所要求活性化合物的特殊的最佳剂量和给药方式。
为定性及定量地改进动物产品，本发明的化合物最好也用于非肠道给药。
与游离羧酸相反本发明的化合物显示很好的局部耐受性，例如皮下给药后。这样，小鼠皮下注射1-10%浓度的活性化合物溶液，相应的剂量为100毫克/公斤到300毫克/公斤，每天两次，5天为一疗程。在给药期间和给药停止后对动物进行观察。发现经本发明的化合物处理的小鼠，如实例1，在注射部位无局部组织的损害现象，而相应的羧酸则导致皮肤和其下面的结缔组织的严重坏死改变和硬化。这样，本发明化合物的局部耐受性清楚地优于相应的羧酸，以及上述浓度范围内的溶液可用数次，局部耐受性仍然很好。在小鼠保护性实验中腹膜内感染，在感染后三十分钟皮下注射给药，这可以表明酯在非肠道给药时有很好的保护作用且增加了局部耐受性。本发明化合物在与游离羧酸相同剂量下产生保护作用。而游离酸很清楚地是更难于耐受的。
表1动物实验中物质保护性作用的研究
毫克/公斤物质 SCA 2.5B 2.5
下列例子说明本发明实例1
a)氯化氢法室温下开始，将干燥氯化氢通入184克的1-环丙基-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸在2，750毫升乙醇的悬浮液中。该混合物然后回流约14小时，同时进一步通氯化氢，透明溶液在真空中浓缩，残留物溶于2，200毫升冰水中及溶液用6N氢氧化钠溶液800毫升使PH＝12-14。快速抽滤沉淀，用冰水洗及在100℃真空干燥。从750毫升甲苯中重结晶，加入750毫升的石油醚后，得到140.1克(理论量的70.6%)熔点为186-187℃的1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-1，4二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯。
b)硫酸法将24克96%的浓硫酸滴入18克的1-环丙基-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸在120毫升乙醇的悬浮液中。该混合物回流12小时，该过剩的乙醇在真空中除去及残留物溶于200毫升冰-水中。用19.2克氢氧化钠在100毫升水中的冷溶液使PH达12-14。当用冰冷却时析出沉淀，抽滤，用水洗及在100℃真空干燥。在甲苯/石油醚中重结晶后得熔点为187-189℃的1-环丙基-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯10克(理论量的52.5%)。
C)7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯与1-乙基哌嗪反应。
将11.8克的1-乙基-哌嗪加入15.5克的7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯在60毫升二甲基亚砜的溶液中，该混合物在150℃加热5小时。将热溶液倒入冰中，沉淀抽滤，用水彻底淋洗，在100℃真空干燥。在高矾土存在下从甲苯/石油醚重结晶，得熔点为185°-187℃的1-环丙基-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-6-氟-1，4二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯12.2克。
实例2
与实例1(b)相似，酯化在甲醇中进行，得熔点为218-220℃的1-环丙基-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸甲酯，收率78%。
实例3
与实例1(b)相似，酯化在正丙醇中进行，1-环丙基-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸正丙酯在回流5小时后可以得到，熔点168-169℃，收率58%。
实例4
与实例1(b)相似，酯化在正丁醇中进行，回流3小时后，得熔点为159-161℃的1-环丙基-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-6-氟-1，4二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸正丁酯，收率56%。
实例5
6.6克(20毫克分子)的1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸悬浮于150毫升绝对无水甲醇中，在回流温度下，通干燥氯化氢气体4小时，因此形成黄色溶液。该浓缩溶液，油状残留物(放置后完全结晶)立即溶于水中，在冰冷却下小心地用冷的稀氢氧化钠溶液将PH调至8-9。析出之沉淀快速抽滤及用冰-水洗，干燥。得到熔点为247-249℃(从甲醇中重结晶后熔点249-251℃)的1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸甲酯3.7克(理论量的54%)。
实例6
与实例5相似，酯化在乙醇中进行，得熔点为228-230℃的1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸乙酯。
实例7
与实例5相似，反应在2-甲氧基乙醇中进行，得到熔点为140-142℃的1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸2-甲氧基乙酯。
实例8
与实例5相似，反应在2-(2-甲氧乙氧基)-乙醇(二甘醇单甲醚)中进行，得到熔点为182-190℃的1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸2-(2-甲氧乙氧基)乙酯。
实例9
与实例5相似，将1-环丙基-6-氟-1，4二氢-7-(4-异丙基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸用乙醇酯化。得到熔点为186-187℃的1-环丙基-6-氟-1，4二氢-7-(4-异丙基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯。
酯化所需要的1-环丙基-6-氟-1，4二氢-7-(4-异丙基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸按以下路线获得。
6.6克(20毫克分子)的1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸在100毫升的二甲基甲酰胺中与6.8克(40毫克分子)的1-碘异丙烷及4.2克的三乙胺于70-80℃加热2.5小时，溶液在真空中浓缩，残留物与60毫升水搅拌，在PH～5分离出熔点为288-291℃(分解)的1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-(4-异丙基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸的氢碘酸盐7.7克。
为转化成内铵盐，将1.7克的碳酸氢钠在20毫升水中的溶液加入到7.7克的上述氢碘酸盐在80毫升水中的溶液中，混合物在20℃搅拌3小时。将沉淀抽滤，用水洗，干燥。得熔点为224-227℃(分解)的1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-(4-异丙基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸4.2克。
为转化成盐酸盐，10.4克的内铵盐，悬浮在50毫升水中，加入25毫升浓盐酸，该混合物在90℃加热15分钟。过滤该溶液，加入200毫升乙醇，冷却后，将析出之盐抽滤，用乙醇洗，干燥。得到熔点＞330℃(分解)的1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-(4-异丙基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐8.8克。
实例10
a)5.6克(20毫克分子)的1-环丙基-7-氯-8-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸在70℃于70毫升的二甲基亚砜中与2.53克(22毫克分子)的2，6-二甲基吗啉及4.4克的1，4-二氮杂二环基〔2，2，2〕辛烷加热6小时。该混合物在高真空中浓缩，残留物与30毫升水搅拌，沉淀抽滤，用水洗及从乙二醇单甲醚中重结晶。得到熔点为253-257℃(分解)的1-环丙基-6-氟-1，4二氢-4-氧代-7-(3，5-二甲基吗啉基)-3-喹啉羧酸2.4克(理论量的33%)。
b)1.8克(5毫克分子)的1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(3，5-二甲基吗啉基)-3-喹啉羧酸溶于0.2克(5毫克分子)的NaOH在5毫升水的氢氧化钠水溶液中，溶液过滤，将滤液浓缩至干，为除去微量的水，每次加入5毫升二氯甲烷，该混合物浓缩三次。
得到1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(3，5-二甲基吗啉基)-3-喹啉羧酸钠盐实际上是定量的。
c)3.8克(10毫克分子)的1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(3，5-二甲基吗啉基)-3-喹啉羧酸钠盐悬浮于100毫升绝对无水的二甲基甲酰胺中，悬浮液与2.7克的氯代丙酮中在25℃搅拌24小时。该混合物在高真空中浓缩，残留物与100毫升水搅拌，将沉淀抽滤，用水及甲醇洗，在真空中干燥，得熔点为206-210℃(分解)的1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(3，5-二甲基吗啉基)-3-喹啉基羧酸2-氧代丙酯2.8克(理论量的67%)。
实例11
与实例10c)相似，与溴代乙酸乙酯反应，得熔点为181-183℃的1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(3，5-二甲基吗啉基)-3-喹啉羧酸乙氧羰基甲酯。
实例12
与实例10c)相似，与苄氯反应得到熔点为195-198℃(分解)的1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(3，5-二甲基吗啉基)-3-喹啉羧酸苄酯。
实例13
与实例10c)相似，与3-氯甲基-2(3H)-苯并噁唑酮反应，得到熔点为192-195℃(分解)的1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(3，5-二甲基吗啉基)-3-喹啉羧酸2(3H)-苯并噁唑酮基-3-甲酯。
实例14用实例1b)相同的方法制备下列化合物
化合物14e)也可用实例1c)的方法制备。
权利要求
1.制备通式(Ⅰ)或(Ⅱ)的喹诺酮羧酸酯类的方法
其中A代表氮或C-R4，其中R4表示氢，氟，氯或甲基，B代表
，及进一步B代表
，如果R1不表示环丙基，其中R5表示氢或具有1-4个碳原子的支链或直链烷基并可以被羟基或甲氧基随意取代，R6代表氢，甲基或苯基，R7代表氢或甲基及R8代表氢，羟基，氨基，在烷基部份有1-2个碳原子的烷基一或二烷基氨基，羟甲基，氨甲基或烷基中有1-2个碳原子的烷基一或二烷基氨基甲基，R1代表有1-3个碳原子的烷基，环丙基、2-氟乙基，甲氧基，4-氟苯基或甲氨基，R2表示有1-6个碳原子的烷基并可以被甲氧基或2-甲氧基乙氧基，或环已基，苄基，2-氧代丙基，苯甲酰甲基，乙氧羰基甲基或新戊酰氧基甲基随意取代及R3表示氢，甲基或乙基及Z代表氧，甲基或苯基取代的氮，或CH2及药物上可用的水合物及其酸加成盐，其特征在于将相应的喹诺酮羧酸(Ⅲ)或(Ⅳ)
其中A，B，R1，R3及Z具有上述含义，与通式为(Ⅴ)的醇其中R2具有上述含义，在强酸存在下反应或将通式(Ⅵ)及(Ⅶ)的喹诺酮羧酸酯类
其中A，R1，R2，R3及Z具有上述含义及X表示囟素，最好是氟或氯与通式为(Ⅷ)的胺类反应其中B具有上述含义，如果适当，反应在酸一结合剂存在下进行，或将通式为(Ⅸ)及(Ⅹ)的羧酸盐
其中A，B，R1，R3及Z具有上述含义及M+代表Na+，K+，1/2Ca2+或Ag+，与通式为(Ⅺ)的化合物反应其中R2具有上述含义及y代表囟素，最好为氯，溴或碘。
2.按权利要求
1的方法，其中制得的化合物为通式(Ⅰa)的喹诺羧酸酯
其中B代表
A，R2，R5，R6，及R7具有权利要求
1所给的含义，及药物上可用的水合物及其酸加成盐。
3.按权利要求
1的方法，其中制得的化合为通式(Ⅰa)的喹诺酮羧酸酯
其中R2代表有1-4个碳原子的烷基及可随意地被甲氧基，或苄基，2-氧代丙基，苯甲酰甲基或乙氧羰基甲基取代，B代表
其中R5表示氢，甲基或乙基，R6表示氢或甲基，R7表示氢或甲基及A具有在权利要求
1中所给的含义，及药物上可用的水合物及其酸加成盐。
4.按权利要求
1的方法，其中制得下列一组化合物，包括
5.按权利要求
1的方法，其中制得下列一组化合物，包括，1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸乙酯，1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸甲酯，1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸正丁酯，1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯，1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1，8-萘啶-3-羧酸乙酯，9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-2，3-二氢-7，4-吡啶并〔1，2，3-de〕1，4-苯并恶嗪-6-羧酸乙酯，9-氟-5-甲基-8-(4-甲基-1-哌嗪基)-6，7-二氢-1-氧代-1H，5H-苯并〔i，j〕喹嗪-2-羧酸乙酯，6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸乙酯，6-氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸乙酯，1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸乙酯，1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸正丙酯，1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)喹啉-3-羧酸乙酯，1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(4-甲基-1-哌嗪基)喹啉-3-羧酸乙酯，1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(3-甲基-1-哌嗪基)喹啉-3-羧酸正丁酯，1-环丙基-8-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸乙酯，1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-8-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸甲酯及1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)喹啉-3-羧酸乙酯。
6.式(Ⅰ)或(Ⅱ)的喹诺酮羧酸酯类
其中A代表氮或C-R4，在C-R4式中R4表示氢，氟，氯或甲基，B代表
，及进一步B代表
，如果R1不表示环丙基，其中R5表示氢或具有1-4个碳原子的支链或直链烷基并可随意地被羟基或甲氧基取代，R6代表氢，甲基或苯基，R7代表氢或甲基及R8代表氢，羟基，氨基，在烷基中有1-2个碳原子的烷基一或二烷基氨基，羟甲基，氨甲基或在烷基中有1-2个碳原子的烷基一或二烷基氨基，R1代表带有1-3个碳原子的烷基，环丙基，2-氟乙基，甲氧基，4-氟苯基或甲氨基，R2为具有1-6个碳原子的烷基并可随意地被甲氧基或2-甲氧基乙氧基，或环己基，苄基，2-氧代丙基，苯酰甲基，乙氧羰基甲基或新戊酰氧甲基取代及R3代表氢，甲基或乙基及Z代表氧，被甲基或苯基取代的氮，或CH2，及药物上可用的水合物及其酸加成盐应用于制备，尤其是非肠道用药物。
7.通式(Ⅰ)或(Ⅱ)的喹诺酮羧酸酯类
其中A代表氮或C-R4在C-R4式中R4表示氢，氟，氯或甲基，B代表
，及进一步B代表
，如果R1不表示环丙基，其中R5表示氢或具有1-4个碳原子的支链或直链烷基并可随意地被羟基或甲氧基取代，R6代表氢，甲基或苯基，R7代表氢或甲基及R8代表氢，羟基，氨基，在烷基中有1-2个碳原子的烷基一或二烷基氨基，羟甲基氨甲基或在烷基中有1-2个碳原子的烷基一及二烷基氨基甲基，R1代表具有1-3个碳原子的烷基，环丙基，2-氟乙基，甲氧基，4-氟苯基或甲氨基，R2为具有1-6个碳原子的烷基并可随意地被甲氧基或2-甲氧基乙氧基，或环己基，苄基，2-氧代丙基，苯甲酰甲基，乙氧羰基甲基或新戊酰氧基甲基所取代，R3表示氢，甲基或乙基及Z代表氧，被甲基或苯基取代的氮，或CH2，及在药物上可用的水合物及其酸加成盐，应用于对抗人体及动物体的疾病，特别是非肠道用药。
8.用通式为(Ⅰ)或(Ⅱ)的喹诺酮羧酸酯类
其中A代表氮或C-R4在C-R4式中R4表示氢，氟，氯或甲基，B代表
及进一步B代表
，如果R1不表示环丙基，其中R5表示氢或具有1-4个碳原子的支链的或直链的烷基并可随意地被羟基或甲氧基取代，R6代表氢，甲基或苯基，R7代表氢或甲基及R8代表氢，羟基，氨基，在烷基中有1-2个碳原子的烷基一及二烷基氨基，羟甲基，氨甲基或在烷基中有1-2个碳原子的烷基一或二烷基氨基甲基，R1代表带有1-3个碳原子的烷基，环丙基，2-氟乙基，甲氧基，4-氟苯基或甲氨基，R2为具有1-6个碳原子的烷基并可随意地被甲氧基或2-甲氧基乙氧基，或环己基，苄基，2-氧代丙基，苯甲酰甲基，乙氧羰基甲基或新戊酰氧基甲基取代及R3表示氢，甲基或乙基及Z代表氧，被甲基或苯基取代的氮，或CH2，及药物上有用的水合物及其酸加成盐，应用于动物产品的质量或数量的改进。
9.制备1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-(4-异丙基-1-哌嗪基)4-氧代-3-喹啉羧酸的方法，其特征在于以1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸在胺存在下在溶剂中与囟代异丙烷反应，如果适宜，游离酸从氢囟酸盐中分离得到。
10.应用1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-(4-异丙基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸制备药物。
专利摘要
通式(I)或(II)的具有抗菌活性的新的喹啉羧酸酯类。其中A代表氮或C-R
文档编号C07D455/04GK86103954SQ86103954
公开日1987年1月28日 申请日期1986年6月7日
发明者克蒂斯·格罗, 乌韦·彼得森, 汉斯-乔基姻·蔡勒, 卡尔·乔治·梅茨格 申请人:拜尔公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan