专利名称：：可吸收聚(二甘醇酸亚烷基酯)的制作方法
技术领域：
：本发明是1995年1月19日提交的共同未决、共同转让的序列号为No.08/375,020的申请的部分继续申请。本发明的涉及聚合物领域，更具体地说，本发明涉及生物相容性、可吸收均聚物和共聚物以及共混物。尤其涉及聚(二甘醇酸亚烷基酯)与基于环二酯、乙交酯、ε-己内酯、对二噁烷酮和碳酸亚丙酯的脂族聚酯的均聚物和共聚物和共混物。在体内既是生物相容性又是可吸收的聚合物(包括均聚物和共聚物)在本领域中是公知的。这样的聚合物一般用来制造移植于体内组织并渐渐吸收的医用器械。从这些可吸收生物相容性聚合物制造的这种医用器械包括缝合固位凹装置、缝线、钩环、外科钉、小夹、板和螺钉、药物提供装置、防粘合薄膜和泡沫和组织粘合剂等。可以用来制造医用器械的可吸收、生物相容性聚合物包括天然聚合物和合成聚合物。天然聚合物包括猫肠线、纤维素衍生物、胶原等。合成聚合物可以包括各种脂族聚酯、多元酸酐、聚(原酸酯)等。天然聚合物一般通过体内的酶降解过程吸收，而合成的可吸收聚合物一般通过水解机理降解。一般用来制造医用器械的合成可吸收聚合物包括均聚物例如聚(环二酯)、聚(乙交酯)、聚(ε-己内酯)、聚(碳酸亚丙酯)和聚(对二噁烷酮)和共聚物例如聚(环二酯-co-乙交酯)、聚(ε-己内酯-co-乙交酯)和聚(乙交酯-co-碳酸亚丙酯)。所述聚合物可以是统计无规共聚物、分段共聚物、嵌段共聚物或接枝共聚物。人们还知道，均聚物和共聚物都可用来制备共混物。美国专利3,997,512，4,048,256，4,076,798，4,095,600，4,118,470和4,122,129描述了几种生物相容性可吸收低Tg脂族聚酯，称为聚(二甘醇酸亚烷基酯)。这些聚合物是由二甘醇酸与二元醇例如乙二醇、二甘醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇等的缩聚制备的。这些可成膜、非支化、非交联、线型聚合物可以用于药物提供。然而，在本领域中，一直需要新的在制成医用器械时具有改善性能的聚合物组合物。例如，人们急切地需要能够用作组织的粘合剂和密封剂、骨蜡、软骨置换物、防粘障碍物和软组织增加填充剂的柔软的、软质、弹性、低熔点或液体聚合物。因此，对于诸如骨蜡或软骨置换物之类的应用来说，最好有一种具有像高度支化或交联的凝胶那样的柔软性和弹性特性的聚合物材料。此外，用于生物医学应用的材料例如缺损填充剂和组织粘合剂和密封剂需要诸如亲水性、易于施用(即低粘度液体)和迅速固化(即水或光固化)之类的特性。因此，本领域需要的是液态或低熔点、柔软、软质和弹性的新聚合物材料。我们惊讶地发现，通过选择适当的聚(二甘醇酸亚烷基酯)均聚物或共聚物的组合，或者通过后聚合/交联聚(二甘醇酸亚烷基酯)上侧链丙烯酸酯基团，或者通过制备聚(二甘醇酸亚烷基酯)与脂族聚酯例如聚(ε-己内酯)、聚(对二噁烷酮)和聚(碳酸亚丙酯)的共聚物或共混物，可以制备例如具有上述很宽物理性能的独特材料，用作组织的粘合剂和密封剂、骨蜡、软骨置换物、防粘障碍物和软组织增加填充剂。因此，本发明公开了新的可吸收、生物相容性聚(二甘醇酸亚烷基酯)均聚物和共聚物以及与脂族聚酯的共聚物或共混物。此外，还公开了具有丙烯酸酯基侧链的聚(二甘醇酸亚烷基酯)或聚(二甘醇酸亚烷基酯)共聚物。更具体地说，本发明的聚(二甘醇酸亚烷基酯)均聚物和共聚物是通过用二元羧酸与饱和的脂族醇单体的缩聚制备的。也就是说，使二甘醇酸的二元羧酸或酯与饱和的脂族、二、三和四官能醇以及羟基封端的聚乙二醇(即PEG)结合。此外，对于包括饱和脂族二醇例如乙二醇、1，3-丙二醇等以及饱和脂族三和四官能醇和羟基封端的PEG的聚合物，饱和脂族二醇的使用将加以限制，以制得包含大约25％(摩尔)、优选40％(摩尔)含有饱和脂族多官能醇或羟基封端的PEG的重复单元的聚合物。本发明的另一方面的内容是聚(二甘醇酸亚烷基酯)-co-(脂族聚酯)聚合物，它一般含有大约5-95％(摩尔)聚(二甘醇酸亚烷基酯)重复单元、优选含有大约10-90％(摩尔)聚(二甘醇酸亚烷基酯)重复单元。本发明的再一方面的内容是聚(二甘醇酸亚烷基酯)与脂族聚酯的共混物，它一般含有大约5-95％(重量)聚(二甘醇酸亚烷基酯)、更优选含有大约10-90％(重量)聚(二甘醇酸亚烷基酯)。本发明的又一方面的内容是将上述聚(二甘醇酸亚烷基酯)聚合物、共聚物和共混物后聚合形成侧链丙烯酸酯基。本发明的再一方面的内容是一种生物医学材料，尤其是由上述聚合物和共混物制成的可移植材料，例如组织粘合剂和密封剂、骨蜡、软骨置换物、防粘障碍物和软组织增加填充剂。最重要的是，包含本发明的交联水凝胶的生物医学材料对于这些器械是有用的。在本发明中，水凝胶被定义为交联和高度支化的聚合物、共聚物或共混聚合物，当以1克/100毫升的浓度在37℃下置于缓冲的生理水溶液中时，被溶液溶胀但不溶解，使得它可以用于生物医学应用，例如药物提供或软组织缺损填充剂。从下面的说明书和实施例以及附图中可以更明确地了解本发明的上述特点和其它特点和优点。图1示出了制备聚(二甘醇酸亚烷基酯)支化和交联聚合物的合成方法。图2示出了制备带有侧链丙烯酸酯基的聚(二甘醇酸亚烷基酯)的合成方法。图3示出了制备聚(二甘醇酸亚烷基酯)与脂族聚酯的共聚物的合成方法。图4示出了支化和交联的聚(二甘醇酸亚烷基酯)聚合物与反应时间和所用的三官能醇(即甘油)的摩尔百分数之间的关系特性。在本发明实践中可以使用的脂族聚(二甘醇酸亚烷基酯)一般可以通过常规技术用常规方法合成。例如，在缩聚中，将二元羧酸(二甘醇酸)和醇(例如甘油)在催化剂存在下、在高温和减压下聚合。虽然可以使用任何常规的催化剂，但催化剂最好是基于锡的，例如辛酸亚锡，并且催化剂在单体混合物中应达到足够的单体与催化剂的摩尔比，例如在大约10,000/1至大约100,000/1的范围内，或者采用其它常规摩尔比。反应一般在大约80℃至大约220℃、最好在大约160-200℃的温度下在惰性气氛中进行，直至二甘醇酸酯化完全，接着在减压下聚合，直到获得所需的分子量和粘度。适宜用来制备聚(二甘醇酸亚烷基酯)的饱和脂族醇包括但不限于甘油、季戊四醇、三羟甲基丙烷、重均分子量为大约100克/摩尔至大约40,000克/摩尔的轻微至基本上水溶性的羟基封端的聚乙二醇、乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、二丙二醇、1，5-戊二醇、1，6-己二醇、1，7-庚二醇、1，8-辛二醇等。应当指出，本文所说的“基本上水溶性”定义为聚乙二醇在水溶液中的溶解度大于每100毫升水1克，而“轻微水溶性”定义为聚乙二醇在水溶液中的溶解度小于每100毫升水1克。脂族饱和醇定义为其中所有碳-碳键都是单键性质的并且不存在碳-碳环状结构。也就是说，在化学结构中没有环结构。因此，本发明的脂族饱和醇的结构式为R4-(CHR1-CHR2)n-R3式中，R1和R2是氢或甲基、乙基或丙基或羟基及其组合，R3和R4是氢或羟基及其组合，其中n是一个大约1-25的整数。本发明的实践中可以使用的脂族聚酯一般可以通过常规技术用常规方法合成。例如，在开环聚合中，脂族内酯单体在常规有机金属催化剂和引发剂的存在下、在高温下聚合。有机金属催化剂最好是基于锡的，例如辛酸亚锡，并且催化剂在单体混合物中应达到足够的单体与催化剂的摩尔比，例如优选在大约10,000/1至大约100,000/1的范围内。引发剂一般是链烷醇、二元醇、羟基酸或胺，或者任何常规引发剂，并且以足够有效的量存在于单体混合物中，单体与引发剂的摩尔比优选在大约100/1至大约5000/1的范围内。聚合一般在大约80-220℃、优选在大约160-200℃的温度范围内进行，直至获得所需的分子量的粘度。适宜的内酯单体包括但不限于乙交酯(l，d，dl，meso)、对二噁烷酮、碳酸亚丙酯、ε-己内酯、δ-戊内酯、β-丁内酯、ε-癸内酯、2，5-二酮吗啉、新戊内酯、α，α-二乙基丙内酯、碳酸亚乙基酯、草酸亚乙酯、3-甲基-1，4-二噁烷-2，5-二酮、3，3，-二乙基-1，4-二噁烷-二酮、γ-丁内酯、1，4-二氧杂环戊-2-酮、1，5-二氧杂环戊-2-酮、1，4-二噁烷-2-酮、6，8-二氧杂环辛-7-酮及其两种或多种的组合。优选的内酯单体包括乙交酯、环二酯、对二噁烷酮、碳酸亚丙酯和ε-己内酯。在本发明的实践中可以使用的聚(二甘醇酸亚烷基酯)和脂族聚酯的共聚物一般可以通过常规技术用常规方法合成。例如，在高温下，在常规有机金属催化剂的存在下，将预制的重均分子量为大约100-100,00克/摩尔的聚(二甘醇酸亚烷基酯)和预制的重均分子量为大约100-100,00克/摩尔的脂族聚酯进行酯基转移作用。有机金属催化剂最好是基于锡的，例如辛酸亚锡，并且催化剂在单体混合物中应达到足够的单体与催化剂的摩尔比，在大约10,000/1至大约100,000/1的范围内。酯基转移作用一般在大约80-220℃、优选在大约160-200℃的温度范围内进行，直至获得所需的分子量和粘度。在上述条件下，聚(二甘醇酸亚烷基酯)和脂族聚酯的均聚物和共聚物的重均分子量一般为大约2,000-200,000克/摩尔，更一般地为大约100,000克/摩尔，优选为大约10,000-70,000克/摩尔。这样的分子量足以提供有效的比浓对数粘度(在25℃下，用0.1g/dL的六氟异丙醇(HFIP)溶液测定)，一般在大约0.05-3.0dL/g之间、更一般地为大约0.1-2.5dL/g，最一般地为大约0.2-2.0dL/g。聚(二甘醇酸亚烷基酯)均聚物和共聚物一般包含大约25-95％(摩尔)、更优选包含大约40-90％(摩尔)饱和脂族三和/或四官能醇和/或羟基封端的聚(二甘醇酸亚烷基酯)重复单元，其余部分为饱和脂族二醇重复单元。在均聚物和共聚物中，多官能、脂族多元醇和聚(二甘醇酸亚烷基酯)最好是最低限的，因为加入25％(摩尔)便获得具有较少支化或交联但却惊人和意外地仍然形成水凝胶并由于其粘度低而提供可用于诸如可注射缺损填充剂和组织粘合剂和密封剂之类的应用的聚合物。饱和脂族多官能醇和聚乙二醇在该均聚物或共聚物中最好是上限的，因为加入95％(摩尔)便可获得具有高度支化或交联的聚合物，由于它具有弹性而可用于诸如预制缺损填充剂、骨蜡和软骨代替物之类的应用中。此外，在聚(二甘醇酸亚烷基酯)中最好混有羟基封端的聚乙二醇，因为这样便可获得由于具有亲水性、部分水溶性、类凝胶性而可用作例如涂料、防粘阻碍物的聚合物。聚(二甘醇酸亚烷基酯)和脂族聚酯的共聚物一般含有大约5-95％(摩尔)、优选10-90％(摩尔)聚(二甘醇酸亚烷基酯)。聚(二甘醇酸亚烷基酯)的上限和下限提供了具有合乎需要的强度、硬度和吸收特性的范围的共聚物。此外，上述聚合物、共聚物和共混物可以经过后聚合形成侧链丙烯酸酯基，所述后聚合包括使聚(二甘醇酸亚烷基酯)均聚物和共聚物上的羟基侧链基团与丙烯酰氯或其它不饱和酰氯(包括甲基丙烯酰氯、反式巴豆酰氯、二甲基丙烯酰氯)和其它丙烯酸酯、二丙烯酸酯、低聚丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯等在25℃-75℃、在惰性气氛中进行1-12小时的酯化反应。此外，还可以使用其它生理学上可接受的可光聚合基团。此外，一旦形成后，这些丙烯酸酯基团便可以迅速聚合，在几秒到几分钟的时间内通过自由基引发、最好是光引发(使用可见光或长波紫外光辐射)聚合形成水溶性或部分水溶性交联凝胶，自由基、光敏性引发剂包括某些染料，例如乙基曙红、2-甲氧基-2-苯基苯乙酮、2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮、其它苯乙酮衍生物、樟脑醌等。使用这些引发剂，可以通过用波长为大约150-750nm的光、通过长波或紫外光、或者通过大约514nm的激光聚合形成这些聚合物。也可以用可光氧化和光还原染料来引发聚合。这些包括吖啶染料例如ACRIBLARINE；噻嗪染料例如劳思氏紫；黄嘌呤染料例如玫瑰红；和苯嗪染料例如亚甲基蓝。这些化合物可以与助催化剂例如胺、硫化合物、咪唑烯醇和有机金属一起使用。也可以使用热聚合引发剂。这些引发剂包括例如过硫酸钾、过氧化苯甲酰和过硫酸铵以及二硫化钠。本发明的共混聚合物是用下述方法制造的将均聚物和共聚物分别投入装有常规混合装置(例如螺旋桨)的常规混合机械中。然后，将聚合物和共聚物在足够的温度(一般为大约150-220℃、优选大约160-200℃)下混合足够的时间(大约5-90分钟、更优选大约10-45分钟)以有效地制得均匀分布的共混聚合物。然后将共混聚合物再以常规方式用常规过程设备进行加工，将其从混合设备中取出，冷却至室温，研磨，并在升高的温度下、在低于大气压力的压力下干燥一段时间。本发明的共混聚合物应具有足够量的聚(二甘醇酸亚烷基酯)，以有效地赋予宽范围的吸收曲线和其它物理性能。共混物一般含有大约5-95％(重量)、更优选大约10-90％(重量)的聚(二甘醇酸亚烷基酯)聚合物。诸如医用器械之类的制品是从本发明的聚合物、共聚物和共混物用各种常规注射和挤出模塑方法和装有干燥氮气室的设备中，在大约160-230℃、更优选大约170-220℃范围的温度，以大约1-10分钟、更优选大约2-5分钟范围的停留时间制备的。本发明的聚合物和共混物可以通过各种方法经过熔体加工来制备各种各样的器械。可以将这些材料注塑或压塑制成可移植医用和外科材料，包括伤口缝合器械。优选的材料是可以用作可注射缺损填充剂、组织粘合剂和密封剂、预制缺损填充剂、骨蜡、软骨置换物之类的水凝胶。最重要的是，包括本发明的交联水凝胶的生物医学材料可以用于这类器械。在本发明中，水凝胶定义为交联或高度支化的聚合物、共聚物和共混聚合物，当以1克/100毫升的浓度置于温度为37℃的生理缓冲水溶液中时，相当长的一段时间内被溶液溶胀但不溶解，适当它可以用于生物医学应用例如药物提供和软组织缺损填充剂。或者，可以将聚合物和共混物挤出以制备纤维。如此制得的丝可以编织成缝合线或结扎线，连接在外科用针上，并用已知技术包装和灭菌。本发明的材料可以纺制成多丝纱，纺织或针织成海绵或纱布，(或者可以制备无纺织物床单)或者在需要高拉伸强度和可塑和/或延性水平时与其它模压结构一起用作人或动物体内的假体器械。有用的实施方案包括用于动脉、静脉或肠道修复的分支管，神经分割、腱分割、用于绑扎的床单和支撑损伤表面擦伤、特别是主擦伤或者皮肤和皮下组织被损害或外科去除。此外，可以将聚合物和共混物模塑成薄膜，在灭菌后，可以用作防粘合障碍物。本发明的聚合物和共混物的另一种加工技术包括溶剂流延，特别是用于需要药物提供基质的应用中。此外，可以在组织表面包括组织腔(例如血管)上涂覆大约1-1000微米的超薄涂层。一旦涂覆上涂层后，便可以将涂层固化，使其固定在组织上，因而这样的涂层可以用于防粘连或防粘合的处理中。更具体地说，本发明的丝、薄膜、泡沫、涂料和模塑制品在外科和医疗中的用途包括(但不一定局限于)针织产品、纺织物或无纺织物和模塑制品，包括a.烧伤敷料b.息肉斑c.医用敷料d.筋膜置换物e.纱布、织物、床单、毡或海绵f.纱布绷带g.动脉移植物或置换物h.皮肤表面用绷带i.烧伤敷料j.正牙钉、夹子、螺钉和托基k.小夹l.钉子m.钩、钮和揿钮n.骨头置换物o.针p.子宫内器件q.导液管或试管或毛细管r.外科器械s.血管植入物或支撑物t.椎骨盘u.用于肾脏和心-肺机器的体外导管v.人造皮肤及其它w.移植片固定模x.缝合固位凹y.可注射缺损填充剂z.预制的缺损填充剂a1.组织黏合剂和密封剂b2.骨蜡c3.软骨置换物d4.组织涂料本领域技术人员应当明白，本发明聚合物中可以包括不饱和基团，但不饱和基团仅仅在侧链丙烯酸酯基团中。下面的实施例是对本发明的原理和实践的说明，虽然它不受其限制。在本发明范围和实质内的各种其它实施方案对于本领域技术人员来说是显而易见的。这些实施例描述了可能用作生物医学材料的聚(二甘醇酸亚烷基酯)和脂族聚酯的新聚合物和共混物。在合成过程中，聚(二甘醇酸亚烷基酯)均聚物和共聚物通过包括下述步骤方法制备的使二元羧酸(即二甘醇酸)与各种饱和脂族多官能醇在150-220℃下、在惰性气氛中缩聚1-12小时，接着在减压下反应1-24小时，直到获得所需的分子量和粘度。此外，脂族聚酯是通过包括下述步骤方法制备的使内酯单体在80-220℃下、在惰性气氛中开环聚合1-24小时，直到获得所需的分子量和粘度。在本发明的另一实施方案中，聚(二甘醇酸亚烷基酯)和脂族聚酯的共聚物是用包括下述步骤的方法制备的使预制的聚(二甘醇酸亚烷基酯)与脂族聚酯在150-220℃下、在惰性气氛中进行酯基转移1-24小时，直到获得所需的分子量和粘度。此外，形成侧链丙烯酸酯基团的后聚合反应是用包括下述步骤的方法预制的使聚(二甘醇酸亚烷基酯)均聚物和共聚物上的羟基侧链基团与丙烯酰氯或其它不饱和酰氯(包括甲基丙烯酰氯、反式巴豆酰氯、二甲基丙烯酰氯)等在25℃-75℃、在惰性气氛中进行1-12小时的酯化反应。在共混过程中，本发明的共混聚合物是这样制备的将合成的均聚物和共聚物以及聚(二甘醇酸亚烷基酯)常规混合容器中；将聚合物和共聚物在150-220℃混合5-90分钟，直至获得均匀分散的共混聚合物。在实施例中，脂族聚酯的聚(二甘醇酸亚烷基酯)及其共混物是从内酯单体和基于内酯的单体制备的。所述内酯的例子有乙交酯、环二酯、对二噁烷酮、碳酸亚丙酯和ε-己内酯；聚二甘醇酸亚烷基酯单体包括二甘醇酸，饱和脂族醇例如甘油、季戊四醇、重均分子量为大约100克/摩尔至大约40,000克/摩尔的轻微水溶性至基本上水溶性的羟基封端的聚乙二醇、乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、二丙二醇、1，5-戊二醇、1，6-己二醇、1，7-庚二醇、1，8-辛二醇等。在下面的实施例中，用化学组成和纯度(NMR，FT-IR)、热分析(DSC)、熔体流变性(熔体稳定性和粘度)和分子量(比浓对数粘度)表征了共混物、聚合物和单体。FT-IR是在NicoletFR-IR上进行的。聚合物试样熔融压制成薄膜。将单体压制成KBr丸。1HNMR是在300MHz的NMR上以CDCl3或HFAD为参比进行的。共混物、聚合物和单体的热发现是在Dupont912示差扫描量热计(DSC)上以10℃/分钟的加热速率进行的。还使用了Fisher-Johns熔点测定装置测定了单体的熔点。热重分析是在Dupont952TGA上以10℃/分钟的速率在氮气氛中进行的。聚合物的恒温熔体稳定性也是用流变动力分析仪RDAII在160-230℃的温度范围内、在氮气氛中用1小时的时间进行的。共混物和聚合物的比浓对数粘度(I.V.，dL/g)是用浸在恒温控制的25℃的水浴中的内径为50的Cannon-Ubblelhode稀释粘度计，以氯仿或HFIP为溶剂用0.1g/dL的浓度测定的。熔体粘度是用流变动力分析仪RDAII在160-230℃的温度范围内、在氮气氛中进行的，频率为1s-1至100s-1，速率为1℃/分钟至10℃/分钟。在下面几页中将描述几种合成和共混实施例。其中所用的分数指定的重量份数或摩尔份数。实施例125∶75(摩尔/摩尔)聚(二甘醇酸-1，3-丙二酯-co-二甘醇酸-2-羟基-1，3-丙二酯)共聚物的合成向装有顶部搅拌器、真空接管、75度接管、带有抽真空口的蒸馏弯管和50毫升收集烧瓶的火焰干燥的250毫升1颈圆底烧瓶中投入50克(3.73×10-1摩尔)二甘醇酸、14.2克(1.86×10-1摩尔)1，3-丙二醇、51.5克(5.59×10-1摩尔)丙三醇和8.64微升(7.45×10-6摩尔)0.33M辛酸亚锡催化剂溶液。然后，将上述系统在氮气流中置于175℃高温油浴中。搅拌的单体开始迅速熔化。低粘度熔体在粘度增加。将高粘度熔体继续搅拌5小时。然后，将体系置于高真空状态，大量馏出物(水、过量的醇)开始放出，收集之。2小时后，熔体变得很粘。让反应继续，使总反应时间达24小时。从油浴中取出25∶75(摩尔/摩尔)橡胶状、交联(摩尔/摩尔)聚(二甘醇酸丙二酯-co-二甘醇酸-2-羟基-1，3-丙二酯)共聚物，在氮气流中冷却至室温，分离。聚合物不溶于氯仿和六氟异丙醇中，表明了高度的交联或支化。实施例260∶40(摩尔/摩尔)聚(二甘醇酸-1，3-丙二酯-co-二甘醇酸-2-羟基-1，3-丙二酯)共聚物的合成向装有顶部搅拌器、真空接管、75度接管、带有抽真空口的蒸馏弯管和50毫升收集烧瓶的火焰干燥的250毫升1颈圆底烧瓶中投入50克(3.73×10-1摩尔)二甘醇酸、34.06克(4.48×10-1摩尔)1，3-丙二醇、27.48克(2.98×10-1摩尔)丙三醇和8.64微升(7.45×10-6摩尔)0.33M辛酸亚锡催化剂溶液。然后，将上述系统在氮气流中置于175℃高温油浴中。搅拌的单体开始迅速熔化。低粘度熔体在粘度增加。将高粘度熔体继续搅拌5小时。然后，将体系置于高真空状态，大量馏出物(水、过量的醇)开始放出，收集之。2小时后，熔体变得很粘。让反应继续，使总反应时间达24小时。从油浴中取出60∶40(摩尔/摩尔)橡胶状、交联(摩尔/摩尔)聚(二甘醇酸丙二酯-co-二甘醇酸-2-羟基-1，3-丙二酯)共聚物，在氮气流中冷却至室温，分离。聚合物不溶于氯仿和六氟异丙醇中，表明了高度的交联或支化。实施例375∶25(摩尔/摩尔)聚(二甘醇酸-1，3-丙二酯-co-二甘醇酸-2-羟基-1，3-丙二酯)共聚物的合成向装有顶部搅拌器、真空接管、75度接管、带有抽真空口的蒸馏弯管和50毫升收集烧瓶的火焰干燥的250毫升1颈圆底烧瓶中投入50克(3.73×10-1摩尔)二甘醇酸、42.6克(5.59×10-1摩尔)1，3-丙二醇、17.17克(1.87×10-1摩尔)丙三醇和8.64微升(7.45×10-6摩尔)0.33M辛酸亚锡催化剂溶液。然后，将上述系统在氮气流中置于175℃高温油浴中。搅拌的单体开始迅速熔化。低粘度熔体在粘度增加。将高粘度熔体继续搅拌5小时。然后，将体系置于高真空状态，大量馏出物(水、过量的醇)开始放出，收集之。2小时后，熔体变得很粘。让反应继续，使总反应时间达24小时。从油浴中取出75∶25(摩尔/摩尔)橡胶状、交联(摩尔/摩尔)聚(二甘醇酸丙二酯-co-二甘醇酸-2-羟基-1，3-丙二酯)共聚物，在氮气流中冷却至室温，分离。聚合物不溶于氯仿和六氟异丙醇中，表明了高度的交联或支化。实施例490∶10(摩尔/摩尔)聚(二甘醇酸-1，3-丙二酯-co-二甘醇酸-2-羟基-1，3-丙二酯)共聚物的合成向装有顶部搅拌器、真空接管、75度接管、带有抽真空口的蒸馏弯管和50毫升收集烧瓶的火焰干燥的250毫升1颈圆底烧瓶中投入20克(1.49×10-1摩尔)二甘醇酸、20.4克(2.68×10-1摩尔)1，3-丙二醇、2.8克(2.98×10-2摩尔)丙三醇和3.5微升(2.98×10-6摩尔)0.33M辛酸亚锡催化剂溶液。然后，将上述系统在氮气流中置于175℃高温油浴中。搅拌的单体开始迅速熔化。低粘度熔体在粘度增加。将高粘度熔体继续搅拌5小时。然后，将体系置于高真空状态，大量馏出物(水、过量的醇)开始放出，收集之。2小时后，熔体变得很粘。让反应继续，使总反应时间达24小时。从油浴中取出90∶10(摩尔/摩尔)橡胶状、交联(摩尔/摩尔)聚(二甘醇酸丙二酯-co-二甘醇酸-2-羟基-1，3-丙二酯)共聚物，在氮气流中冷却至室温，分离。以HFIP为溶剂测得的比浓对数粘度为0.96dL/g。实施例550∶40∶10(摩尔/摩尔/摩尔)聚(二甘醇酸-1，3-丙二酯/二甘醇酸-2-羟基-1，3-丙二酯/环氧乙烷)三元共聚物的合成向装有顶部搅拌器、真空接管、75度接管、带有抽真空口的蒸馏弯管和50毫升收集烧瓶的火焰干燥的250毫升1颈圆底烧瓶中投入50克(3.73×10-1摩尔)二甘醇酸、28.39克(3.73×10-1摩尔)1，3-丙二醇、27.48克(2.98×10-1摩尔)丙三醇、37.3克分子量为1000的羟基封端的聚环氧乙烷和8.64微升(7.45×10-6摩尔)0.33M辛酸亚锡催化剂溶液。然后，将上述系统在氮气流中置于175℃高温油浴中。搅拌的单体开始迅速熔化。低粘度熔体在粘度增加。将高粘度熔体继续搅拌5小时。然后，将体系置于高真空状态，大量馏出物(水、过量的醇)开始放出，收集之。2小时后，熔体变得很粘。让反应继续，使总反应时间达24小时。从油浴中取出50∶40∶10(摩尔/摩尔/摩尔)聚(二甘醇酸-1，3-丙二酯/二甘醇酸-2-羟基-1，3-丙二酯/环氧乙烷)三元共聚物，在氮气流中冷却至室温，分离。聚合物不溶于氯仿和六氟异丙醇中，表明了高度的交联或支化。实施例65∶95(摩尔/摩尔)聚(乙交酯-co-环二酯)共聚物的合成下述方法类似于美国专利4,643,191，4,653,497，5,007,923，5,047,048中所述的方法，并且是本领域技术人员已知的。向装有顶部机械搅拌器和氮气入口的、火焰干燥的500毫升1颈圆底烧瓶中投入300克(2.08摩尔)L(-)环二酯、12.8克(0.11摩尔)乙交酯、0.53克(7×10-3摩尔)乙二醇酸引发剂和131微升0.33M辛酸亚锡催化剂溶液。然后，将上述系统在氮气流中置于185℃高温油浴中。搅拌的单体开始迅速熔化。低粘度熔体在粘度增加。将高粘度熔体继续搅拌4小时。从油浴中取出5∶95(摩尔/摩尔)聚(乙交酯-co-环二酯)共聚物，在氮气流中冷却至室温，分离。然后将聚合物在真空下于110℃干燥24小时。以HFIP为溶剂测得的比浓对数粘度为1.95dL/g。实施例790∶10(摩尔/摩尔)聚(ε-己内酯-co-对二噁烷酮)共聚物的合成下述方法类似于美国专利4,643,191，4,653,497，5,007,923，5,047,048中所述的方法，并且是本领域技术人员已知的。向装有顶部机械搅拌器和氮气入口的、火焰干燥的500毫升1颈圆底烧瓶中投入251.13克(2.2摩尔)ε-己内酯、22.5克(0.22摩尔)对二噁烷酮、0.84克(0.011摩尔)乙二醇酸引发剂和147微升0.33M辛酸亚锡催化剂溶液。然后，将上述系统在氮气流中置于190℃高温油浴中。搅拌的单体开始迅速熔化。低粘度熔体在粘度增加。将高粘度熔体继续搅拌24小时。从油浴中取出90∶10(摩尔/摩尔)聚(ε-己内酯-co-对二噁烷酮)共聚物，在氮气流中冷却至室温，分离。然后将聚合物在真空下于40℃干燥24小时。以HFIP为溶剂测得的比浓对数粘度为1.17dL/g。实施例8由90∶10(摩尔/摩尔)聚(ε-己内酯-co-对二噁烷酮)共聚物和90∶10(摩尔/摩尔)聚(二甘醇酸-1，3-丙二酯-co-二甘醇酸-2-羟基-1，3-丙二酯)共聚物组成的75∶25(重量/重量)聚(ε-己内酯-co-对二噁烷酮)-聚(二甘醇酸-1，3-丙二酯-co-二甘醇酸-2-羟基-1，3-丙二酯)嵌段共聚物的合成将25克按照实施例4所述的方法制备的90∶10(摩尔/摩尔)聚(ε-己内酯-co-对二噁烷酮)共聚物与8.33克按照实施例2所述的方法制备的90∶10(摩尔/摩尔)聚(二甘醇酸-1，3-丙二酯-co-二甘醇酸-2-羟基-1，3-丙二酯)共聚物、2微升0.33M辛酸亚锡溶液催化剂一起加到装有顶部机械搅拌器和氮气入口的、火焰干燥的500毫升1颈圆底烧瓶中。然后，将上述系统在氮气流中置于190℃高温油浴中。搅拌的单体开始迅速熔化。低粘度熔体在粘度增加。将反应物料搅拌的总反应时间为4小时。从油浴中取出75∶25(重量/重量)嵌段共聚物，在氮气流中冷却至室温，分离。然后将聚合物在真空下于40℃干燥24小时。以HFIP为溶剂测得的比浓对数粘度为1.01dL/g。实施例9由95∶5(摩尔/摩尔)聚(环二酯-co-乙交酯)和90∶10(摩尔/摩尔)聚(二甘醇酸-1，3-丙二酯-co-二甘醇酸-2-羟基-1，3-丙二酯)共聚物组成的25∶75(重量/重量)聚(环二酯-co-乙交酯)-聚(二甘醇酸-1，3-丙二酯-co-二甘醇酸-2-羟基-1，3-丙二酯)嵌段共聚物的合成将8.33克按照实施例3所述的方法制备的95∶5(摩尔/摩尔)聚(环二酯-co-乙交酯)共聚物与25克按照实施例2所述的方法制备的90∶10(摩尔/摩尔)聚(二甘醇酸-1，3-丙二酯-co-二甘醇酸-2-羟基-1，3-丙二酯)共聚物、2微升0.33M辛酸亚锡溶液催化剂一起加到装有顶部机械搅拌器和氮气入口的、火焰干燥的500毫升1颈圆底烧瓶中。然后，将上述系统在氮气流中置于190℃高温油浴中。搅拌的单体开始迅速熔化。低粘度熔体在粘度增加。将反应物料搅拌的总反应时间为4小时。从油浴中取出25∶75(重量/重量)的嵌段共聚物，在氮气流中冷却至室温，分离。然后将聚合物在真空下于40℃干燥24小时。以HFIP为溶剂测得的比浓对数粘度为1.36dL/g。实施例10侧基丙烯酸酯封端的90∶10(摩尔/摩尔)聚(二甘醇酸-1，3-丙二酯-co-二甘醇酸-2-羟基-1，3-丙二酯)共聚物的合成向装有顶部搅拌器、真空接管、75度接管、带有抽真空口的蒸馏弯管和50毫升收集烧瓶的火焰干燥的250毫升1颈圆底烧瓶中投入20克(摩尔/摩尔)实施例2制备的聚(二甘醇酸-1，3-丙二酯-co-二甘醇酸-2-羟基-1，3-丙二酯)共聚物、0.52克(5×10-3摩尔)甲基丙烯酰氯在100毫升氯仿中的溶液。然后，通过将该氯仿溶液在甲醇中沉淀而分离侧基丙烯酸酯封端的聚(二甘醇酸亚烷基酯)聚合物，过滤，在40℃下真空干燥24小时。本发明的聚合物有许多比先有技术的聚合物优越之处。例如图4所示，通过将三官能醇混入聚(二甘醇酸亚烷基酯)重复单元中(图1)，可以获得具有很宽物理特性的聚合物。也就是说，仅具有几个支化点的液体或低熔点的聚(二甘醇酸亚烷基酯)可以通过将少量多官能醇(例如甘油)混入聚合物链的重复单元中而制备。此外，高度支化或交联的聚(二甘醇酸亚烷基酯)可以通过使用大量多官能醇来合成。此外，令人惊讶和意外的是，通过混入25％(摩尔)以上的例如甘油，可以生成在37℃下置于缓冲溶液中1星期溶胀而不溶解的材料，而具有少于10％(摩尔)甘油的聚合物交联太少，立即溶解，参见下表。表</tables>这一溶解行为在具有25％(摩尔)以上甘油的实施例1，2，3和5的聚合物在氯仿和HFIP中缺乏溶解性也得到说明，但实施例4聚合物具有良好的溶解性，易溶于HFIP中，以测定IV。因此，具有较高比例的脂族、饱和多官能醇例如甘油的聚(二甘醇酸亚烷基酯)具备这些令人惊讶和意外的水凝胶物理特性，从而可以用于很宽范围的医用器械中。例如，人们迫切需要用作骨蜡和软骨替换的聚合物。用于这类应用的材料应当是柔软的和弹性的。如上所述，高度支化或交联的聚(二甘醇酸亚烷基酯)弹性体组合物单独或与其它可生物吸收的脂族聚酯(图3)的组合可以用于此类应用，而具有不超过10％(摩尔)多官能饱和脂族多元醇的聚合物溶解太快，不能用于此类器械中。此外，在诸如缺损填充剂、组织粘合剂和密封剂之类的生物医学应用中，需要亲水性、易于施用(即低粘度液体)和固化时间(即水固化或光固化)短的特性。如上所述，液体或低熔点、轻微支化的聚(二甘醇酸亚烷基酯)可以用于此类应用中，它们在后期反应形成可以被紫外线固化的侧链丙烯酸酯基(图2)，形成坚固的、交联的弹性薄膜。虽然线型低Tg聚(二甘醇酸亚烷基酯)可以用于给药应用，但它们由于缺乏交联或支化而不具有预制的移植物(即软骨置换物)所需的弹性或韧性。此外，线型聚(二甘醇酸亚烷基酯)不具有可以后聚合形成交联的侧链官能团(即醇取代基)。如上所述，这可以用于诸如组织粘合剂之类的要求容易施用的(即低粘度)但施用后便固化(即原地交联)的应用。因此，本发明的聚(二甘醇酸亚烷基酯)产生很宽的性能范围，例如弹性和韧性，而这些性能是线型聚(二甘醇酸亚烷基酯)所不具备的。这就使得本发明的支化或交联聚合物可以用于不能使用线型聚(二甘醇酸亚烷基酯)的各种医用器械中。虽然参照本发明的详细实施方案描述了本发明，本领域技术人员应当明白，在本发明的权利要求书的精神和范围内还可以有许多形式和细节上的变化。权利要求1.一种可吸收、生物相容性聚(二甘醇酸亚烷基酯)，包括下述a)与b)的反应产物a)二甘醇酸或其酯；b)脂族饱和醇，选自甘油、季戊四醇、三羟甲基丙烷、羟基封端的聚乙二醇、乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、二丙二醇、1，5-戊二醇、1，6-己二醇、1，7-庚二醇和1，8-辛二醇；其中，聚(二甘醇酸亚烷基酯)包含大约25-95％(摩尔)的脂族饱和三元醇、四元醇和羟基封端的聚乙二醇重复单元，并且其中聚(二甘醇酸亚烷基酯)的其余部分包含二元醇重复单元。2.权利要求1的聚(二甘醇酸亚烷基酯)，其中聚(二甘醇酸亚烷基酯)包含大约40-90％(摩尔)的脂族饱和三元醇、四元醇和羟基封端的聚乙二醇重复单元，并且其中聚(二甘醇酸亚烷基酯)的其余部分包含二元醇重复单元。3.一种医用可吸收器械，该器械中含有聚(二甘醇酸亚烷基酯)，其中所述聚(二甘醇酸亚烷基酯)包括下述a)与b)的反应产物a)二甘醇酸或其酯；b)脂族饱和醇，选自甘油、季戊四醇、三羟甲基丙烷、羟基封端的聚乙二醇、乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、二丙二醇、1，5-戊二醇、1，6-己二醇、1，7-庚二醇和1，8-辛二醇；其中，聚(二甘醇酸亚烷基酯)包含大约25-95％(摩尔)的脂族饱和三元醇、四元醇和羟基封端的聚乙二醇重复单元，并且其中聚(二甘醇酸亚烷基酯)的其余部分包含二元醇重复单元。4.权利要求3的聚(二甘醇酸亚烷基酯)，其中聚(二甘醇酸亚烷基酯)包含大约40-90％(摩尔)的脂族饱和三元醇、四元醇和羟基封端的聚乙二醇重复单元，并且其中聚(二甘醇酸亚烷基酯)的其余部分包含二元醇重复单元。5.权利要求1的聚(二甘醇酸亚烷基酯)，其中聚合物的分子量应使得在25℃下，用0.1g/dL的六氟异丙醇溶液(HFIP)测定时，比浓对数粘度为大约0.05-3.0dL/g。6.权利要求1的聚(二甘醇酸亚烷基酯)，其中醇是重均分子量为大约100-40,000克/摩尔的、羟基封端的聚乙二醇。全文摘要本发明描述了可吸收聚(二甘醇酸亚烷基酯)聚合物及其与基于内酯单体的脂族聚酯的共混物。所述内酯的例子有:环二酯、乙交酯、ε－己内酯、对二噁烷酮和碳酸亚丙酯。这些聚合物和共混物表现出很宽的性能范围,可用于各种医用器械中。文档编号C08G63/18GK1169440SQ9711104公开日1998年1月7日申请日期1997年5月16日优先权日1997年5月16日发明者K·古柏,A·G·斯科利昂纳斯申请人:伊西康公司