制备噁唑衍生物的新方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及杂环化合物的合成，具体涉及噁唑衍生物的化学合成新方法。
【背景技术】
[0002] 噁唑类化合物是一类重要的杂环化合物，其含有氧、氮两种杂原子，可发生多种非 共价键相互作用，具有某些特殊的性能，因此在医药中间体、药物合成、农药、化学、材料科 学等众多领域具有广泛的应用价值。此外，作为生物电子等排体噁唑环可广泛用于替代三 唑、咪唑、批唑、噻唑等基团设计开发新型药物，其在改善化合物的生物活性方面（如抗真 菌、抗菌、抗癌、抗病毒、抗结核、降血糖、抗惊厥、消炎镇痛等）起着重要作用。因此，有关噁 唑环的合成研究受到化学家们的广泛关注和重视。Robinson-Gabriel合成法是合成II惡唑的 一种典型方法（参考文献CN101903353B、CN101903378B、W02009077990)，它以 3-酮基-丙 酸酯衍生物为原料，经酮肟还原、酰化反应来制备a-酰胺基取代的酮，然后再由H2S04、 P205、S0C12*PC15等脱水剂处理，环合而成噁唑环，其合成路线如下所示：
【主权项】
1. 一种制备嗯哇衍生物的方法，其特征在于，包括w下步骤： (l)、w式（I)所示的对甲苯賴醜甲基异膳衍生物为原料与式（II)所示的醜氯反应 制得a -丽亚胺氯化物式（III )，（2)、将中间体a -丽亚胺氯化物式（III)和酵（IV )在 质子性溶剂和碱存在条件下反应得到2-取代嗯哇（V );
其中，Ri为氨、苯基、蔡基、联苯基或取代苯基，所述的取代苯基为在可取代的位置上具 有相同或不同的1?5个取代基，所述的取代基为团原子，硝基，Cl?Ce焼基； R2为焼基、环焼基、团代焼基或芳香基，所述的焼基为C 1?Ce焼基，所述的环焼基为3?4 个碳原子的环焼基，所述的芳香基为苯基、予基或取代苯基，所述的取代苯基为在可取代的 位置上具有相同或不同的1?5个取代基，所述的取代基为团原子，硝基，Cl?Ce焼基。
2. 如权利要求1所述的制备嗯哇衍生物的方法，其特征在于，R 1优选氨、苯基或蔡基， 尺2优选甲基、己基、苯基、予基、叔下基或环丙基。
3. 如权利要求1所述的制备嗯哇衍生物的方法，其特征在于，步骤（1)中，溶剂选自氯 化溶剂、醋类溶剂、C,?C,的離类溶剂、醜胺类溶剂、丽类溶剂或芳香姪，所述的氯化溶剂为 二氯甲焼或氯仿，所述的醋类溶剂为己酸己醋或己酸甲醋，所述的C2?Cs的離类溶剂为四氨 巧喃、1,4-二氧六环或异丙基離，所述的醜胺类溶剂为二甲基甲醜胺；所述的丽类溶剂为 丙丽，所述的芳香姪为甲苯、苯、二甲苯或硝基苯。
4. 如权利要求1?3中任一一项所述的制备嗯哇衍生物的方法，其特征在于，步骤（1) 中，溶剂优选二氯甲焼或甲苯。
5. 如权利要求1所述的制备嗯哇衍生物的方法，其特征在于，步骤（1)的反应温度控制 在0?8(TC，式（II )所示的醜氯为式（I )所示的对甲苯賴醜甲基异膳衍生物的1?1.3倍 当量。
6. 如权利要求1所述的制备嗯哇衍生物的方法，其特征在于，所述的酵为低级脂肪酵、 芳香酵或丽酵化合物，所述的低级脂肪酵为甲酵、己酵、异下酵或戊酵，所述的芳香酵为苯 甲酵、苯己酵、取代苯甲酵、取代苯己酵或3-剛巧甲酵，所述的丽酵化合物为丙丽酵。
7. 如权利要求6所述的制备嗯哇衍生物的方法，其特征在于，酵优选甲酵、己酵、苯甲 酵、丙丽酵或3-剛巧甲酵。
8. 如权利要求1所述的制备嗯哇衍生物的方法，其特征在于，碱优选为1，8-二氮杂双 环[5, 4, 0]十一碳-7-帰值BU)或碳酸钟。
9. 如权利要求1所述的制备嗯哇衍生物的方法，其特征在于，步骤（2)中，溶剂为己膳、 二甲基甲醜胺、四氨巧喃或1,4-二氧六环。
10. 如权利要求1所述的制备嗯哇衍生物的方法，其特征在于，步骤（2)中，碱的量为 式（I )化合物对甲苯賴醜甲基异膳衍生物的2?3倍当量，酵的量为式（I )化合物对甲 苯賴醜甲基异膳衍生物的3?10倍当量。
【专利摘要】本发明具体涉及合成噁唑衍生物的方法，属于杂环化合物的合成领域。本发明所采用的技术方案为：以式(Ⅰ)所示的对甲苯磺酰甲基异腈衍生物为原料与式(Ⅱ)所示的酰氯反应制得α-酮亚胺氯化物式(Ⅲ)；将中间体α-酮亚胺氯化物式(Ⅲ)和醛(Ⅳ)在质子性溶剂和碱存在条件下反应得到2-取代噁唑(Ⅴ)。与现有技术相比，本发明的方法所用原料价廉易得；避免使用催化剂，降低了成本，减少了环境污染；反应条件温和，操作简便，利于工业化生产。
【IPC分类】C07D263-32, C07D413-04
【公开号】CN104592144
【申请号】CN201510013508
【发明人】阮诗文, 严恭超, 徐丽萍, 阮晓娜
【申请人】上海鼎雅药物化学科技有限公司
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2015年1月12日