一种用于合成制备达比加群酯苯并咪唑中间体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种用于合成制备3-(2-(4-氰基苯氨基）甲基）-1-甲基-N-(吡 啶-2-基）-IH-苯并【d】咪唑-5-酰胺基）丙酸乙酯的方法，所述化合物的主要用途是制 备抗凝血药物达比加群酯。
【背景技术】
[0002] 下式中环合产物一一3-(2-(4-氰基苯氨基）甲基）-1_甲基-N-(吡啶-2-基）_ IH-苯并【d】咪唑-5-酰胺基）丙酸乙酯，结构式为：
[0003]
【主权项】
1. 一种用于合成制备3- (2- (4-氰基苯氨基）甲基）-1-甲基-N-(吡啶-2-基）-IH-苯 并【d】咪唑-5-酰胺基）丙酸乙酯的方法，其特征在于所用的合成方法是由3- (3- (2- (4-氰 基苯胺基）乙酰氨基）4-(甲胺基）-N-(吡啶-2-基）苯甲酰胺基）-丙酸乙酯在特定的酸 性化学试剂条件下催化缩合，并进行后处理纯化而成。
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其中特定的酸性化学试剂是甲酸、乙酸、丙酸、三 氟乙酸、三氯乙酸、HCl (气体）及其任意混合物。
3. 根据权利要求1所述的合成方法，其特定的酸性催化剂体积，具体为3- (3- (2- (4-氰 基苯胺基）乙酰氨基）4-(甲胺基）-N-(吡啶-2-基）苯甲酰胺基）-丙酸乙酯四氢呋喃溶 液体积的1-10%。
4. 根据权利要求1所述的合成方法，其催化缩合所使用的缩合方法是在浓缩过程中进 行。
5. 根据权利要求1所述的合成方法，其后处理方法使用碱液洗涤反应液。
6. 根据权利要求1或5所述的后处理方法，其中使用的碱是氢氧化钠、氢氧化钾。
7. 根据权利要求1或5所述的后处理方法，其中使用碱的量是所用酸摩尔当量的 0? 9-1. 1 倍。
【专利摘要】本发明涉及一种用于合成制备3-(2-(4-氰基苯氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并【d】咪唑-5-酰胺基)丙酸乙酯的方法，所述化合物的主要用途是制备抗凝血药物达比加群酯。本发明采用价格低廉的酸性催化剂，在相对低温的浓缩过程中进行缩合制备产品。本发明能够有效缩减工艺操作时间，降低能耗，提高产品纯度，降低产品成本。
【IPC分类】C07D401-12
【公开号】CN104744438
【申请号】CN201410778775
【发明人】刘兆贵, 仰振球, 吕慧忠, 由守谊
【申请人】烟台东诚药业集团股份有限公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2014年12月17日