8-羟基喹啉类ntr1小分子拮抗剂及应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物设计学和药物学领域，具体而言，涉及经虚拟筛选及细胞活性测 试，并进行基于受体的结构修饰得到的一系列8-羟基喹啉类NTRl小分子抑制剂的结构。
【背景技术】
[0002] G蛋白偶联受体（G Protein-Coupled Rec印tor，GPCR)具有七次跨膜结构，在体 内广泛分布，参与对各种信号分子的应答活动。GPCR及其信号转导系统通常处于动态平 衡，并根据各种生理因素的改变而启动下游信号通路的调节，维持细胞内环境的稳定；在病 理条件下，细胞同样通过GPCR接受外界信号对细胞生命活动进行调节。尤其在恶性肿瘤细 胞中，GPCR通过介导肿瘤细胞的信号转导过程，对肿瘤细胞的发生、生长、侵袭与转移等过 程进行调节，几乎在所有的恶性肿瘤细胞中，都能够检测到某类GPCR分子的非正常表达。 GPCR的过度激活或抑制均可能导致细胞内信号转导途径的失调，从而引起紊乱的生理反 应，导致异常的生理现象。
[0003] GPCR超家族中A类成员神经降压素受体I(NTRl)蛋白主要分布在中央神经系统和 肠胃系统中，介导细胞内Gq蛋白信号传导通路，调控细胞内钙离子的浓度水平。该蛋白的 天然激动剂神经降压素（NT)是一个13肽，其中六个氨基酸Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leu起 关键作用。近年来发现NT和NTRl在多种恶性肿瘤（乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、肺癌、前列腺 癌等）的生长、增殖、侵袭、转移中起到关键的作用。有文献报道在正常乳腺上皮细胞和浸 润性乳腺癌的癌组织中均有NT的表达，而NTRl只在乳腺癌的癌组织和肿瘤细胞系中高表 达，在乳腺浸润性导管癌中NTRl表达率高达91 %。动物实验研宄证实NTRl能够促进移植 瘤细胞的生长并且能缩短瘤细胞倍增时间，诱导移植瘤的侵袭和转移。因此，NTRl的拮抗 剂会对肿瘤的发生发展起到一定的抑制作用，有望成为治疗肿瘤等疾病的有效药物。鼠源 NTRl的晶体结构于2012年被成功解析出来，这为基于受体的药物设计和化合物的优化改 造提供了有利条件。
[0004] 本实验室前期已建立一个针对NTRl的含有10000个小分子的数据库，有效地提高 了筛选速度。目前，文献中已报道多个针对NTRl靶标的拮抗剂，从已知的拮抗剂出发，有助 于建立药效团模型和2D-Fingerprint的筛选方法，从而寻找新型小分子诘抗剂。
【发明内容】
[0005] 现有的以NTRl为靶点的新药研发尚未出现上市药物，且由于那时NTRl的晶体结 构未被解析，只能根据同源建模得到的三维结构进行药物筛选和设计。本发明目的是基于 已经解析得到的鼠源NTRl蛋白的三维晶体结构，对整合了多个化合物数据库得到的NTRl 小分子数据库进行虚拟筛选并对筛选结果进行细胞活性测试，对具有活性的小分子进行基 于受体的结构修饰，以寻求对NTRl具有抑制活性的小分子化合物，用于制备与NTRl相关的 疾病的药物。
[0006] 本发明经过虚拟筛选和细胞活性测试及结构修饰，得到的8-羟基喹啉类NTRl小 分子拮抗剂化合物如通式I所示，
【主权项】
1. 8-羟基喹啉类NTRl小分子拮抗剂的化合物，具有如式I所示的结构，
其中，R1是氢或体积较大的疏水性基团；R2是芳香环。
2. 根据权利要求书1所述的化合物，其特征在于，所述体积较大的疏水性基团是二环 [2, 2, 2]辛烷基、金刚烷基、苯基、萘基、C3-C6烃基或环烷烃基。
3. 根据权利要求书1或2所述的化合物，其特征在于，所述芳香环是甲基或三氟甲基取 代的苯环或吡啶环。
4. 根据权利要求书3所述的化合物，其特征在于，所述化合物中R i是氢，R2是甲基取代 的吡啶环，其结构如下，
5. 权利要求1所述化合物在制备与NTRl蛋白相关疾病的药物中的应用。
【专利摘要】8-羟基喹啉类NTR1小分子拮抗剂及应用。本发明涉及药物设计学和药物学领域。本发明通过虚拟筛选和细胞活性测试以及基于受体的结构修饰，提供了具有下列通式的8-羟基喹啉类化合物，在制备与NTR1蛋白相关的疾病的药物中具有重要用途：其中，R1是氢或体积较大的疏水性基团，R2是芳香环。所述化合物对NTR1具有抑制活性。
【IPC分类】A61P35-00, A61P25-18, C07D401-12, A61P25-16
【公开号】CN104744439
【申请号】CN201510069305
【发明人】徐峰, 张果, 李晓丹, 王坤, 田园诗
【申请人】南开大学
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2015年2月10日