醚、乙酸乙酯、丙酮和DMSO 中的一种或多种，但不限于此。
[0046] 步骤（2)中，水的用量与步骤（1)中的有机溶剂的用量之比可以是例如1:1~ 1:50，优选3:1~20:1，更优选5:1~15:1，但不限于此。搅拌速度可以是例如100~5000r/ 分钟，优选200~1000 r/分钟，更优选400~600r/分钟，但不限于此。
[0047] 步骤（3)中，可以采用抽滤，这样可以加快过滤速度，但不限于此。所述抽滤可以 利用真空隔膜泵或水泵、油泵等来实现。
[0048] 步骤（4)中，所述干燥在常压或减压下进行。
[0049] 所得ZYS-I可以通过X射线衍射分析来确认。
[0050] 何含ZYS-I的口服药物纟目合物
[0051] 本发明人发现，ZYS-I在口服给药的情况下，显示出明显低于PAC-I晶体的神经毒 性。因此，本发明的ZYS-I优选可以被开发成口服药物组合物。
[0052] 本发明提供一种口服药物组合物，其包含作为活性成分(优选作为唯一活性成分） 的ZYS-1，以及药学上可接受的载体。本发明的口服药物组合物中可以包含或不包含PAC-I 或其盐的晶体形式，所述PAC-I或其盐的晶体形式例如可以作为活性成分。在包含PAC-I或 其盐的晶体形式的情况下，相对于PAC-I的无定形形式、PAC-I或其盐的晶体形式的总量， PAC-I的无定形形式的含量优选为10重量％以上，更优选为50重量％以上，更优选为90重 量％以上，更优选为95重量％以上，更优选为97重量％以上，更优选为99重量％以上。所 述PAC-I或其盐的晶体形式可以有意添加至本发明的口服药物组合物中，也可以作为所述 PAC-I的无定形形式中夹带的杂质添加至本发明的口服药物组合物中。
[0053] 本发明的口服药物组合物可用于肿瘤的治疗和/或肿瘤转移的治疗，特别是本发 明的口服药物组合物可用于转移性肿瘤的治疗。在该用途中，本发明的ZYS-I优选作为唯 一活性成分。
[0054] 在本说明书中，"肿瘤的治疗"是指：对原位肿瘤的治疗。"肿瘤转移的治疗"是指 对转移瘤以及转移过程的治疗，例如抑制肿瘤转移。"转移性肿瘤"是指：肿瘤细胞从原发部 位侵入淋巴管，血管或其他途经被带到其它组织、器官处继续生长，形成与原发部位肿瘤具 有相同类型的肿瘤或异质瘤，该过程称为转移，所形成的同质或异质肿瘤称为转移瘤或转 移癌，在该过程中，由于转移瘤处于初期，急需大量的新生血管以供应其迅速生长所需的营 养等，因此抑制血管新生能够有效抑制肿瘤的转移。我们把该过程及其过程中新形成的肿 瘤统称为转移性肿瘤。
[0055] 因此，本发明还提供ZYS-I在制备口服药物组合物，优选是用于肿瘤的治疗和/或 肿瘤转移的治疗的口服药物组合物，特别是用于转移性肿瘤的治疗的口服药物组合物中的 用途。在该用途中，本发明的ZYS-I作为活性成分，优选作为唯一活性成分。
[0056] 作为所述的药学上可接受的载体，可以由本领域技术人员根据剂型的需要等常规 地进行选择。例如，在制备口服液体制剂(液体药物组合物)时，可以将活性成分溶解或悬浮 于适当的液体(例如水）中。在制备口服固体制剂（固体药物组合物）时，可以在向活性成分 中加入赋形剂以及视需要的粘合剂、崩解剂、滑润剂、着色剂、矫味剂等后，按照常规方法制 成片剂、包衣片剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、胶囊剂或丸剂等。作为赋形剂，可使用例如乳糖、 玉米淀粉、白糖、葡萄糖、山梨糖醇、结晶纤维素、二氧化硅等；作为粘合剂，可使用例如聚乙 烯醇、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素等；作为 滑润剂，可使用例如硬脂酸镁、滑石、二氧化硅等；作为着色剂，可使用允许在医药品中添加 的着色剂；作为矫味剂，可使用可可末、薄荷脑、芳香酸、薄荷油、龙脑、桂皮粉等。当然，也可 以在上述片剂、颗粒剂上包覆糖衣、明胶衣、以及其它的必要外衣。
[0057] 治疗方案
[0058] 本发明还提供一种治疗肿瘤、特别是转移性肿瘤的方法、以及治疗肿瘤转移(例如 抑制肿瘤转移)的方法，该方法包括给肿瘤患者施用上述本发明ZYS-1、或者上述包含ZYS-I 的口服药物组合物的步骤。所述ZYS-I优选以口服的形式施用。在施用ZYS-1、或者上述 的包含ZYS-I的口服药物组合物的情况下，ZYS-I的施用量因症状程度、患者年龄、性别、体 重、敏感性差异、施用方法、施用时间、施用间隔、制剂的性质及种类、有效成分的种类等而 异，没有特殊限制，但通常成人（体重60kg)每日为0· 1~2000mg、优选0· 2~lOOOmg、更 优选1~500mg，上述用量通常可每日分1~6次施用。
[0059] 实施例
[0060] 实施例1 :ZYS_1的制备
[0061] 取 PAC-I 针晶 Ig (参照 Quinn P. Peterson 等，J. Med. Chem. 2009, 52, 5721 - 5731 的方法制备)，经超声溶于DMSO (5mL)中，于500r/min的速率搅拌下，加入50mL水，持续搅 拌lOmin，至析出物呈乳白色，减压滤过，真空干燥，得白色固体。
[0062] 经显微镜、扫描电镜、X-粉末衍射鉴别，显然得到的是无定形的PAC-I (ZYS-I)的 粉末。在显微镜及扫描电镜下可以看到无定形与针晶二者的形态完全不同，针晶表面比较 光滑，呈典型的针晶状，而ZYS-I则呈现疏松、多孔的结构，结果见图2-3。对比二者的X-粉 末衍射图可知，ZYS-I无明显的特征峰，参见图4。
[0063] 实施例2 :ZYS-I与PAC-I针晶溶解度对比
[0064] 取适量的ZYS-I与PAC-I针晶分别溶于适量甲醇、无水乙醇、95%乙醇、乙腈、乙醚、 乙酸乙酯、丙醇、丙酮中，超声1小时，室温静置24小时，制成过饱和溶液。4000r/min离心 5min，取上清液适当稀释，用0. 45 μ m针头滤器过滤，HPLC测定浓度，计算溶解度。
[0065] 实验结果表明=ZYS-I溶解度高于PAC-I针晶，结果见表1。
[0066] 表1ZYS-1与PAC-I针晶溶解度对比
[0067]
[0068] 实施例3 :ZYS-1与PAC-I针晶的体内药代动力学比较
[0069] 将12只雄性Wistar大鼠随机分为ZYS-I组和PAC-I组，给药前禁食12h，自由饮 水。按60mg/Kg计量分别灌胃给予ZYS-I与PAC-I针晶后，于0、5、20、30、45、60、120、180、 240、360、480、720min 眼眶取血 0· 5mL，5000r/min 离心 5min，取血浆 200 μ L，加入丙酮 3mL， 润旋1111；[11。在150001'/111；[11离心5111；[11，取上清液，371€下氮气吹干，加入20(^1^乙腈复溶，超 声IOmin后，涡旋lmin，0. 45微孔滤膜过去，取续滤液HPLC检测，计算各时间点血药浓度， 绘制血药浓度经时曲线。结果见表2。
[0070] 结果表明：ZYS-I较PAC-I的大鼠体内生物利用度更高。
[0071] 表2大鼠体内药动学参数（n=6)
[0072]
[0073] 实施例4 :ZYS-1普通片的制备
[0074] 取ZYS_120g，乳糖60g，淀粉58g，糊精58g，微粉硅胶2g，硬脂酸镁2g，混合均匀， 压片，得ZYS-I普通片1000片。
[0075] 实施例5 :ZYS-I缓释微球的制备
[0076] 首先配制含1. 5%的海藻酸钠（W/V)、l. 5%的淀粉(W/V)、ZYS-llOg，的混合水溶液 500mL，加入1000 mL液体石蜡作为油相，30mL的司盘-80和吐温-80的混合液（7 :1)作为乳 化剂，搅拌，形成乳液A。
[0077] 同样，配制100mL8%的CaCl2溶液，加入300mL液体石蜡，IOmL乳化剂（司盘-80 : 吐温-80-7 :1)及适量乙醇，搅拌，形成乳液B。
[0078] 待二者均形成稳定的乳液后，将乳液B加入乳液A进行交联反应15min，离心得 ZYS-I微球，依次用乙酸乙酯、无水乙醇、去离子水洗涤，室温放置干燥。得ZYS-I缓释微球， 可用于制备片剂或胶囊等药剂学可接受的其他制剂形式。
[0079] 实施例6 :PAC_1经口给药小鼠急性毒性实验
[0080] 实验材料：PAC-I 针晶（参照 Quinn P. Peterson 等，J. Med. Chem. 2009, 52, 5721 -5731的方法制备)，批号：20090818。
[0081] 试验动物及饲养情况：ICR小鼠，雌雄各半。体重20 ±2g，由北京维通利华试验动 物技术有限公司提供，SPF级饲养，合格证号：SCXK (京)2006-0009 ;北京科澳协力饲料有限 公司提供小鼠繁殖颗粒饲料；动物饲养于北京安贞医院的屏障级(二级）动物室内，日光灯 照明，12h明暗周期，室内温度22~24°C，湿度40-47%，送风10-12次/h，实验室许可证号： SYXK (京）2005-0028.小鼠饲养于透明的塑料盒内，按性别分笼饲养，每笼5只。
[0082] 受试药物配制方法：PAC-I针晶，置研钵中研细，精密称取适量，用0. 5%CMC_Na配 制成所需浓度。
[0083] 动物分组：动物禁食(不禁水)llh后，按体重随机分组，每组10只，雌雄各5只，试 验共分8组。I~W为PAC-I不同剂量给药组，药物的组间距为0. 7,第VDI组为0. 5%CMC-Na 阴性对照组。给药剂量分别为1000、700、490、343、240. 1、168. 1、117. lmg/kg。各给药组分 别按动物体重给药，给药体积为〇. 4mL/10g体重，试验采用一次性灌胃给药法，阴性对照组 灌胃等体积的0. 5%CMC-Na，给药后3h动物开始喂食。
[0084] 观察指标：给药后立即观察动物对药物的反应情况(如：一般表现、呼吸、活动、有 无惊厥、翻正反射、疼痛反射、对外界刺激的反应性等多项指标)。观察记录动物给药后毒 性反应的症状和出现毒性反应的时间、持续时间、恢复时间以及动物发生死亡的时候，立即 进行大体解剖，肉眼观察各主要脏器(心、肝、脾、肺、肾、胃）有无充血、体积增大、变硬、变色 等，对于存活动物逐日观察记录7d内有无迟发性死亡和迟发性毒性反应，每隔2d称体重、 饲料1次。观察7d结束后，对存活动物进行大体解剖，贯彻各主要脏器情况。将各剂量组 动物死亡数用Bliss法计算LD ki (95%可信限)。
[0085] 实验结果：PAC-I -次性灌胃给药对小鼠急性毒性（LD5tl)剂量为551. 61mg/kg，95% 的可信限C. L=674. 9703~450. 8035mg/kg(结果见表3)。1000mg/kg剂量组灌胃给药后动 物出现毒性反应的时间为给药后l〇min，出现明显的神经毒性症状，主要表现为自发活动