一种地瑞那韦中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化工领域，尤其涉及一种地瑞那韦中间体，具体来说是一种 (2R, 3S) -1，2-环氧-3-叔丁氧幾基氨基-4-苯基丁烧的制备方法。
【背景技术】
[0002] HIV-I蛋白酶抑制剂是高效抗逆转录病毒疗法（HAART)的重要组成部分， (2R, 3S)-1，2-环氧_3_叔丁氧幾基氨基_4_苯基丁烧是制备HIV-I蛋白酶抑制剂地瑞那韦 的重要合成中间体，其分子式如下：
[0003]
[0004] 目前已经报道的具有工业应用价值的（2R，3S)-1，2-环氧-3-叔丁氧羰基氨 基-4-苯基丁烷的制备方法主要有以下四种：
[0005] 第一种方法（Tetrahedron Lett. 1995, 36 (31)，5453-5456)以 L-苯丙氛酸为原 料，经过四步反应得到化合物8,合成路线如下：
[0006]
[0007] 该方法虽然合成路线相对较短，然而由于使用了易爆试剂重氮甲烷，给工业化生 产带来了安全隐患，从而在实际操作中会带来很多的不便。
[0008] 第二种方法（Tetrahedron Lett. 1997, 38(18)，3175-3178)以 L-苯丙氨酸为原 料，
[0009] 经过四步反应得到化合物8,合成路线如下：
[0010] ?Λ ΓΛ
[0011] 该方法虽然使用LDA/CHZICI代替了重氮甲烷，使得反应安全性大大增加，但LDA 需自行制备且所需原料n-BuLi试剂较贵，从而使生产的成本大大提高。
[0012] 第三种方法（J. Org. Chem. 1987, 52, 1487-1492)以L-苯丙氨酸为原料，经过五步 反应得到化合物8,合成路线如下：
[0013]
5
[0014] 该方法采用DBIAH将甲酯还原为醛，由于DIBAH价格较高，使得生产成本大大增 加。另外在后面的Witting反应条件较为苛刻，且所得的产物需经过柱色谱分离才能提纯， 因而该路线也不十分适合工业化生产。
[0015]第四种方法（Tetrahedron Lett. 1995, 36(19)，3317-3320)以 L-苯丙氨酸为原 料，经过五步反应得到化合物8,合成路线如下：
[0018] 该方法反应条件较温和，需要使用的试剂均较便宜，且无需经过色谱柱分离。但是 整体反应步骤较多，同时反应条件要求严格，涉及低温和无水处理。同时，总收率较低，不太 适合工业化生产。
[0019] 综上所述，以上四种合成路线存在着各种不同的问题，不是选用试剂昂贵就是反 应条件苛刻，而且有些合成路线副产物较多不易分离，难以实现工业化。
【发明内容】
[0020] 针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了 一种地瑞那韦中间体的制备 方法，所述的这种地瑞那韦中间体的制备方法解决了现有技术中制备（2R，3S)-1，2-环 氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷的方法工艺复杂、分离困难、成本高、安全性不高的技 术问题。
[0021] 本发明提供了一种地瑞那韦中间体的制备方法，包括如下步骤：
[0022] (1) 一个制备L-苯丙氨酸甲酯的步骤，将L-苯丙氨酸溶解于甲醇中，控制温度 在-2~2°C和氮气环境下，滴加3~4当量的二氯亚砜，滴加完毕后，控制反应温度30~ 50°C，搅拌反应12~14h，反应结束后，萃取，干燥，过滤，减压浓缩得到白色固体L-苯丙氨 酸甲酯；
[0023] (2) -个制备N，N-二苄基-L-苯丙氨酸甲酯的步骤，将L-苯丙氨酸甲酯与3~ 4当量氯化苄溶解在四氢呋喃溶剂中，在室温下反应10~12h，反应结束后，经过碳酸钾碱 化，萃取，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析得到无色油状液体N，N-二苄基-L-苯丙氨酸甲酯；
[0024] (3) -个制备（3S)-二苄胺-1-氯-2-酮-4-苯丁烷的步骤，将N，N-二苄 基-L-苯丙氨酸甲酯与1~2当量的溴氯甲烷溶解于丁基锂和四氢呋喃溶剂中，保持反应 在-80°C~_50°C氩气环境下，搅拌反应2~3h，反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓 缩，得到白色固体（3S)-二苄胺-1-氯-2-酮-4-苯丁烷；
[0025] (4) -个制备（2R，3S)-二苄胺-1-氯-2-羟基-4-苯丁烷的步骤，将（3S)-二苄 胺-1-氯-2-酮-4-苯丁烷4溶解于甲醇和二氯甲烷溶剂中，保持反应在-20°C~-5°C氩 气环境下，分批加入1~2当量的硼氢化钾，搅拌反应1~2h，反应结束后，经过二氯甲烷萃 取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体（2R, 3S)-二节胺-1-氯-2-羟基-4-苯丁烧；
[0026] (5) -个制备（2S, 3R) -2-氨基-4-氯-1-苯丁烷-3-醇的步骤，将（2R, 3S)-二苄 胺-1-氯-2-羟基-4-苯丁烷溶于甲醇溶剂中，在氮气环境下加0. 1~0.2当量的钯炭氢 氧化物，然后通入氢气，控制温度30~50°C，搅拌反应2~4h，反应结束后，萃取，干燥，过 滤，减压浓缩，得到白色固体（2S, 3R) _2_氨基_4_氯-1-苯丁烧_3_醇；
[0027] (6) 一个制备（2R, 3S) _3_(叔丁氧幾基氛基）-1-氣_2_羟基_4_苯基丁烧的步 骤，将（2S, 3R) _2_氨基_4_氯-1-苯丁烧_3_醇溶于的二乙胺和二氯甲烧中，滴加1. 2~ 1. 5当量的二碳酸二叔丁酯，在常温常压下反应2~4h，反应结束后，经过萃取，干燥，过滤， 减压浓缩，得到白色固体（2R, 3S) _3_(叔丁氧羰基氨基）-1-氯-2-羟基-4-苯基丁烧；
[0028] (7) -个制备（2R，3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷的步骤，将 (2R, 3S) _3_ (叔丁氧幾基氨基）-1-氯_2_羟基_4_苯基丁烧溶于氢氧化钠溶液和异丙醇的 混合液中，控制反应温度0~l〇°C，搅拌反应1~2h，反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减 压浓缩，得到白色固体（2R, 3S) -1，2-环氧_3_叔丁氧幾基氨基_4_苯基丁烧。
[0029] 进一步的，步骤（1)中保持氮气存在的无水无氧反应环境，二氯亚砜在30min内滴 加完成。
[0030] 进一步的，步骤（1)萃取时候使用的是乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯和碳 酸氢钠溶液的体积比为1~2 :1~2,碳酸氢钠溶液的浓度为0. 5~3mol/L。
[0031] 进一步的，步骤（2)中碱化使用的是碳酸钾溶液，目的在于出去多余的氯化氢。
[0032] 进一步的，步骤（2)中柱层析洗脱液乙酸乙酯：己烷的比例由1:50逐渐变为1: 5。
[0033] 进一步的，步骤（3)中丁基锂和四氢呋喃的体积比为1:2~4。
[0034] 进一步的，步骤（4)中甲醇和二氯甲烷的体积比为1:0. 5~2。
[0035] 进一步的，步骤（4)中为了使反应更加彻底，硼氢化钾的加入是分成10份多次加 入，萃取剂使用二氯甲烷。
[0036] 进一步的，步骤（5)中使用钯炭氢氧化物催化加氢还原苄基，萃取剂使用二氯甲 烷。
[0037] 进一步的，步骤（6)中反应前使用氢氧化钠溶液调节系统pH = 6~8。
[0038] 进一步的，步骤（7)中采用异丙醇作为新型溶剂发生环化反应。
[0039] 进一步的，步骤（7)中，氢氧化钠溶液和异丙醇的混合液中，氢氧化钠溶液的质量 百分比浓度为20~40%，所述的氢氧化钠溶液和异丙醇的体积比为1 :0. 5~1. 5。
[0040] 本发明的合成路线如下所示：
[0042] 本发明的一种（2R，3S)_1，2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷的制备方 法是以L-苯丙氨酸为原料，经过酯化作用、烷基化、酰化作用、钯炭还原、环化等步骤合成 (2R, 3S) _1，2_环氧_3_叔丁氧幾基氛基_4_苯基丁烧的方法。
[0043] 本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明用便宜的苄基保护了氨基， 该方法工艺合理、操作简单、成本低廉和产率高，通过此方法可以很好地实现工业化，提高 了生产效率。
【具体实施方式】
[0044] 为了进一步阐述本发明，下面结合具体实施例对本发明进行阐述：
[0045] 实施例1 :
[0046] (1)先将L-苯丙氨酸l(85g，0.515mol)溶解于甲醇（250ml)中，控制温度(TC和 氮气环境下，逐滴滴加二氯亚砜（182. lg，I. 545mol)，控制反应温度30°C，搅拌反应12h。反 应结束后，经过乙酸乙酯（2X 150ml)和碳酸氢钠（2X 150ml)萃取，干燥，过滤，减压浓缩得 到白色固体 2(84. 8g, 92% )。Mp: 158-162°C · IR(KBr) :3374, 3028, 2952, 1732, 1538, 1263c πΓ1· 1H NMR(300MHz，CDCl3) : δ 7. 42-7. 30 (m，5H，ArH)，4. 80-4. 60 (t，1H，J = 7. 0Hz，CH)，3. 8 3 (s，3H，OCH3)，3. 33-3. 23 (dd，2H，Jl = J2 = 5. 12Hz，CH2)ppm. 13C NMR(75MHz，CDCl3) : δ 169 ，133, 129, 128, 127, 58, 54, 36ppm.
[0047] (2)将 L-苯丙氨酸甲酯 2 (84. 8g，0· 474mol)、氯化苄（179. 2g，I. 422mol)、四 氢呋喃（250ml)混合液在室温下反应10h。反应结束后，经过碳酸钾（2X 150ml)碱化， 萃取，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析（乙酸乙酯：己烷=1:50 - 1:5)得到无色油状液体 3 (163. 4g，96 % )。1H NMR (300MHz，CDCl3) : δ 2. 99 (dd，J = 14. 0, 8. 3Hz，1H)，3. 12 (dd，J = 7. 2, 14. 0Hz, 1H), 3. 54 (d, J = 14. 0Hz, 2H), 3. 67 (dd, J = 8. 3, 7. 2Hz, 1H), 3. 73 (s, 3H), 3. 95 (d, J = 14. 0Hz, 2H), 7. 16-7. 27 (m, 15H).
[0048] (3)将N, N-二苄基-L-苯丙氨酸甲酯3 (163. 4g, 0· 455mol)、溴氯甲烷 (60. lg，0.47mol)、丁基锂（100ml)、四氢呋喃（250ml)混合液控制反应温度在-60°C氩 气环境下，搅拌反应2h。反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体 4(149. 3g，87% )。Mp:45. 8-46. 8°C · 1H NMR(400MHz，CDCl3) : δ 2. 99(dd，J = 9. 7, 3. 6Hz，1 H)，3. 20-3. 26 (m，1H)，3. 58 (d，J = 13. 6Hz，2H)，3. 65-3. 69 (m，1H)，3. 81-3. 85 (m，3H)，4. 41 -4. 43 (m，1H)，7. 13-7. 37 (m，15H) ppm. 13C NMR (75MHz，CDCl3) : δ 201. 0, 139. 1，138. 9, 129. 9 ,129. 4, 129. I, 129. 0, 128. 0, 126. 7, 67. I, 55. I, 48. 3, 29. 4ppm.
[0049] (4)将（3S)_ 二苄胺-I-氯-2-酮-4-苯丁烷4(149. 3g，0. 396mol)、甲醇（150ml)、 二氯甲烷（150ml)混合液控制反应温度在-10 °C氩气环境下，分10次加入硼氢化钾 (21. 6g, 0. 4mol)，搅拌反应lh。反应结束后，经过二氯甲烧（2X 150ml)萃取，干燥，过滤，减 压浓缩，得到白色固体5 (147. lg，98% )。
[0050] (5)(21?，35)-二苄胺-1-氯-2-羟基-4-苯丁烷5(147.18,0.388111〇1)溶于三甲醇 (250ml)中，在氮气环境下加入钯炭氢氧化物（5g，50%)，然后通入氢气，控制温度30°C搅 拌反应2h。反应结束后，经过二氯甲烷（2 X 150ml)萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固 体 6(74. 7g, 96.7% )。
[0051] (6)向（2S，3R)-2-氨基-4-氯-1-苯丁烷-3-醇 6(74.7g，0.375mol)、 三乙胺（150ml)、二氯甲烷（150ml)混合液中逐滴滴加二碳酸二叔丁酯 (102. Ig, 0. 468mol)，在常温常压下反应2h。反应结束后，