经过萃取，干燥，过滤， 减压浓缩，得到白色固体 7(lllg, 98. 7 % )。1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ I. 38(s, 9 H),2.91(dd, J = 8. I, 13. 2Hz, 1H), 3. 01 (dd, J = 7. I, 13. 2Hz, 1H), 3. 14 (d, J = 4. 0Hz, 1H), 3. 53 (s, 1H), 3. 55 (d, J = 2. 3Hz, 1H), 3. 70-3. 77 (m, 1H), 3. 79-3. 89 (m, 1H), 4. 8 8 (bd, 1H), 7. 19-7. 35 (m, 5H) ppm.
[0052] (7)将（2R, 3S)-3-(叔丁氧幾基氨基）-I-氯-2-羟基-4-苯基丁烧 7(lllg，0.37mol)溶于氢氧化钠溶液（150ml，30% )、异丙醇（150ml)混合液控制反应 温度〇°C，搅拌反应lh。反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体 (2民35)-1，2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷8(95.3 8,97.8%)。]\^:51.56°〇；1!1 NMR(300MHz，CDCl3) : δ 1. 39 (s，9H)，2. 59 (s，1H)，2. 70 (dd，1H，J = 3. 9Hz)，2. 91 (m，2H，J = 6. 6Hz), 3. 01 (m, 1H, J = 3. 6Hz) ；4. 13 (d, 1H, J = 7. 8Hz), 4. 49 (d, 1H, J = 7. 2Hz), 7. 27 (br m, 5H) ppm.
[0053] 实施例2 :
[0054] (I)先将L-苯丙氨酸I (85g, 0· 515mol)溶解于甲醇（250ml)中，控制温度0°C和 氮气环境下，逐滴滴加二氯亚砜（212. lg，I. 8mol)，控制反应温度40°C，搅拌反应13h。反应 结束后，经过乙酸乙酯（2X 150ml)和碳酸氢钠（2X 150ml)萃取，干燥，过滤，减压浓缩得到 白色固体 2(85. 4g, 92.6% )。
[0055] (2)将1^-苯丙氨酸甲酯2(85.48,0.476111〇1)、氯化苄（210.48，1.67111〇1)、四氢 呋喃（250ml)混合液在室温下反应llh。反应结束后，经过碳酸钾（2X 150ml)碱化，萃 取，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析（乙酸乙酯：己烷=1:50 - 1:5)得到无色油状液体 3(163. 8g, 95. 8% ) 〇
[0056] (3)将N, N-二苄基-L-苯丙氨酸甲酯3 (163. 8g, 0· 456mol)、溴氯甲烷 (87. 5g, 0· 684mol)、丁基锂（100mL)、四氢呋喃（250ml)混合液控制反应温度在-70°C氩 气环境下，搅拌反应2. 5h。反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体 4(152. 9g, 88. 9% ) 〇
[0057] (4)将（3S)-二苄胺-1-氯-2-酮-4-苯丁烷4(152.9g，0.405mol)、甲醇（150ml)、 二氯甲烷（150ml)混合液控制反应温度在-15 °C氩气环境下，分10次加入硼氢化钾 (32. 4g，0. 6mol)，搅拌反应I. 5h。反应结束后，经过二氯甲烷（2X 150ml)萃取，干燥，过滤， 减压浓缩，得到白色固体5 (149. 4g，97. 3% )。
[0058] (5) (2R，3S)_ 二苄胺-1-氯-2-羟基-4-苯丁烷 5(149.4g，0.394mol)溶于三甲醇 (250ml)中，在氮气环境下加入钯炭氢氧化物（5g，50%)，然后通入氢气，控制温度40°C搅 拌反应3h。反应结束后，经过二氯甲烷（2 X 150ml)萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固 体 6 (76. Ig, 97% )。
[0059] (6)向（2S，3R) -2-氨基-4-氯-1-苯丁烷-3-醇 6 (76. Ig, 0· 382mol)、三乙 胺（150ml)、二氯甲烷（150ml)混合液中逐滴滴加二碳酸二叔丁酯（116. 6g，0.535mol)， 在常温常压下反应3h。反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体 7(112. 5g, 98. 2% ) 〇
[0060] (7)将（2R, 3S)-3-(叔丁氧幾基氨基）-1-氯-2-羟基-4-苯基丁烧 7(112. 5g，0.375mol)溶于氢氧化钠溶液（150ml，30% )、异丙醇（150ml)混合液控制反 应温度5°C，搅拌反应I. 5h。反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体 (2R, 3S) _1，2_ 环氧 _3_ 叔丁氧幾基氛基 _4_ 苯基丁烧 8 (96. 2g, 97. 4% )。
[0061] 实施例3:
[0062] (1)先将L-苯丙氨酸l(85g，0.515mol)溶解于甲醇（250ml)中，控制温度0°C和 氮气环境下，逐滴滴加二氯亚砜（242. 9g，2. 06mol)，控制反应温度50°C，搅拌反应14h。反 应结束后，经过乙酸乙酯（2X 150ml)和碳酸氢钠（2X 150ml)萃取，干燥，过滤，减压浓缩得 到白色固体2(86. 7g，94% )。
[0063] (2)将 L-苯丙氨酸甲酯 2 (86. 7g，0· 484mol)、氯化苄（244g，I. 936mol)、四氢 呋喃（250ml)混合液在室温下反应12h。反应结束后，经过碳酸钾（2X 150ml)碱化，萃 取，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析（乙酸乙酯：己烷=1:50 - 1:5)得到无色油状液体 3(167. 4g, 96. 3% ) 〇
[0064] (3)将N, N-二苄基-L-苯丙氨酸甲酯3 (167. 4g, 0· 466mol)、溴氯甲烷 (119. 2g，0.932mol)、丁基锂（100mL)、四氢呋喃（250ml)混合液控制反应温度在-80 °C 氩气环境下，搅拌反应3h。反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体 4(160g, 91% )〇
[0065] (4)将（3S)-二苄胺-1-氯-2-酮-4-苯丁烷 4(160g，0.424mol)、甲醇（150ml)、 二氯甲烷（150ml)混合液控制反应温度在-20 °C氩气环境下，分10次加入硼氢化钾 (45. 8g，0. 848mol)，搅拌反应2h。反应结束后，经过二氯甲烷（2X150ml)萃取，干燥，过滤， 减压浓缩，得到白色固体5 (156. 7g，97. 5% )。
[0066] (5) (2R，3S)_ 二苄胺-1-氯-2-羟基-4-苯丁烷 5(156.7g，0.413mol)溶于三甲醇 (250ml)中，在氮气环境下加入钯炭氢氧化物（5. 5g，50% )，然后通入氢气，控制温度50°C 搅拌反应4h。反应结束后，经过二氯甲烷（2X 150ml)萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色 固体 6(79. 7g, 96.5% )。
[0067] (6)向（2S, 3R) -2-氨基-4-氯-1-苯丁烷-3-醇 6 (79. 7g, 0· 398mol)、三乙 胺（150ml)、二氯甲烷（150ml)混合液中逐滴滴加二碳酸二叔丁酯（130g，0. 597mol)， 在常温常压下反应4h。反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体 7(117g, 98% )〇
[0068] (7)将（2R, 3S)-3-(叔丁氧幾基氨基）-1-氯-2-羟基-4-苯基丁烧 7(117g，0.39mol)溶于氢氧化钠溶液（150ml，30% )、异丙醇（150ml)混合液控制反应 温度l〇°C，搅拌反应2h。反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体 (2R, 3S) _1，2_ 环氧 _3_ 叔丁氧幾基氛基 _4_ 苯基丁烧 8 (IOlg, 98. 2% )。
【主权项】
1. 一种地瑞那韦中间体的制备方法，包括如下步骤： 一个制备L-苯丙氨酸甲酯的步骤，将L-苯丙氨酸溶解于甲醇中，控制温度在-2~2°C和氮气环境下，滴加3~4当量的二氯亚砜，滴加完毕后，控制反应温度30~50°C，搅拌反应 12~14h，反应结束后，萃取，干燥，过滤，减压浓缩得到白色固体L-苯丙氨酸甲酯； 一个制备N，N-二苄基-L-苯丙氨酸甲酯的步骤，将L-苯丙氨酸甲酯与3~4当量氯化苄 溶解在四氢呋喃溶剂中，在室温下反应l〇~12h，反应结束后，经过碳酸钾碱化，萃取，干燥， 过滤，减压浓缩，柱层析得到无色油状液体N，N-二苄基-L-苯丙氨酸甲酯； (3) -个制备（3S)-二节胺-1-氯-2-酮-4-苯丁烧的步骤，将N,N-二苄基-L-苯丙氨 酸甲酯与1~2当量的溴氯甲烷溶解于丁基锂和四氢呋喃溶剂中，保持反应在-80°C~_50°C 氩气环境下，搅拌反应2~3h，反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体 (3S)-二苄胺-1-氯-2-酮-4-苯丁烷； (4) 一个制备（2R，3S)_二苄胺-1-氯-2-羟基-4-苯丁烷的步骤，将（3S)-二苄 胺-1-氯-2-酮-4-苯丁烷溶解于甲醇和二氯甲烷溶剂中，保持反应在-20°C~_5°C氩气 环境下，分批加入1~2当量的硼氢化钾，搅拌反应l~2h，反应结束后，经过二氯甲烷萃取，干 燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体（2R, 3S)-二节胺-1-氯-2-羟基-4-苯丁烧； 一个制备（2S, 3R) _2_氨基-4-氯-1-苯丁烧-3-醇的步骤，将（2R, 3S)-二节 胺-1-氯-2-羟基-4-苯丁烷溶于甲醇溶剂中，在氮气环境下加入0. 1~0. 2当量的钯炭氢 氧化物，然后通入氢气，控制温度30~50°C，搅拌反应2~4h，反应结束后，萃取，干燥，过滤， 减压浓缩，得到白色固体（2S, 3R) -2-氨基-4-氯-1-苯丁烧-3-醇； 一个制备（2R, 3S)_3_(叔丁氧幾基氛基）_1_氣_2_羟基_4_苯基丁烧的步骤，将 (2S, 3R) -2-氨基-4-氯-1-苯丁烧-3-醇溶于二乙胺和二氯甲烧中，滴加I. 2~1. 5当量的 二碳酸二叔丁酯，在常温常压下反应2~4h，反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得 到白色固体（2R, 3S) _3_ (叔丁氧幾基氨基）-1-氯_2_羟基_4_苯基丁烧； 一个制备（2R，3S)-1，2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷的步骤，将 (2R, 3S) _3_ (叔丁氧幾基氨基）-1-氯_2_羟基_4_苯基丁烧溶于氢氧化钠溶液和异丙醇的 混合液中，控制反应温度〇~l〇°C，搅拌反应l~2h，反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压 浓缩，得到白色固体（2R, 3S) -1，2-环氧_3_叔丁氧幾基氨基_4_苯基丁烧。2. 如权利要求1所述的一种地瑞那韦中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1)萃取时 候使用的是乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液的体积比为1~2 :1~2，碳 酸氢钠溶液的浓度为〇? 5~3mol/L〇3. 如权利要求1所述的一种地瑞那韦中间体的制备方法，其特征在于：步骤（2)中柱层 析洗脱液乙酸乙酯：己烷的比例由1:50逐渐变为1:5。4. 如权利要求1所述的一种地瑞那韦中间体的制备方法，其特征在于：步骤（3)中丁基 锂和四氢呋喃的体积比为1:2~4。5. 如权利要求1所述的一种地瑞那韦中间体的制备方法，其特征在于：步骤（4)中甲醇 和二氯甲烧的体积比为1:0. 5~2。6. 如权利要求1所述的一种地瑞那韦中间体的制备方法，其特征在于：步骤（5)中使用 钯炭氢氧化物催化加氢还原苄基，萃取剂使用二氯甲烷。7. 如权利要求1所述的一种地瑞那韦中间体的制备方法，其特征在于：步骤（6)中反应 前使用氢氧化钠溶液调节系统pH=6~8,三乙胺和二氯甲烷的体积比为1~2:1~2。8.如权利要求1所述的一种地瑞那韦中间体的制备方法，其特征在于：步骤（7)中，氢 氧化钠溶液和异丙醇的混合液中，氢氧化钠溶液的质量百分比浓度为20~40%，所述的氢氧 化钠溶液和异丙醇的体积比为1 :〇. 5~1. 5。
【专利摘要】本发明提供了一种地瑞那韦中间体的制备方法，以L-苯丙氨酸为原料，经过酯化作用、烷基化、酰化作用、钯炭还原、环化等步骤合成(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷的方法。本发明采用便宜的苄基保护了氨基，其工艺合理、操作简单、成本低廉和产率高，通过此方法可以很好地实现工业化，提高了生产效率。
【IPC分类】C07D301/26, C07D303/36
【公开号】CN104910103
【申请号】CN201510199064
【发明人】余焓, 何慧红, 韩生, 许 鹏
【申请人】上海应用技术学院
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年4月23日