一种顺-4-（四氢吡喃-2-氧）-2-丁烯-1-醇的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学品合成领域，涉及医药中间体的合成方法，尤其涉及一种 顺-4-(四氢吡喃-2-氧）-2-丁烯-1-醇的合成方法。
【背景技术】
[0002] 顺-4-(四氢吡喃-2-氧）-2_ 丁烯-1-醇，是药物拉呋替丁（Lafutidine)的重要 中间体，是合成拉呋替丁主要侧链：4-[4-(1-哌啶基甲基）吡啶基-2-氧]-顺-2- 丁烯醇 的关键物质。
[0003] 中国专利（【申请号】201110333367. 1)公开了一种顺式1，4-丁烯二醇的吡喃基单 保护产物的合成工艺，所述方法是以顺-1，4- 丁烯二醇和二氢吡喃为原料进行合成，无机 盐水溶液为催化剂，主要为钠、钾的硫酸盐、亚硫酸盐、碳酸盐。上述方法具有以下缺点：
[0004] (1)该方法使用了大量溶剂，是主原料的10~20倍，并且是混合溶剂，回收损耗 大，套用溶剂的组分不易控制。
[0005] (2)催化剂无机盐水溶液用量也很大，也是主原料的10~20倍。这两个特点导致 所述方法的单批产量很低，在能耗、溶剂回收和环保方面必须增加大量成本，并不适合工业 化生产。
[0006] (3)另外，顺-4-(四氢吡喃-2-氧）-2_ 丁烯-1-醇的合成为了确保产品质量和 收率，须选用高纯度的顺-1，4- 丁烯二醇为原料，而国产顺-1，4- 丁烯二醇一般都含有5% 以上的反式异构体，以及1%~2%的丁二醇和炔二醇，对于一个用于医药合成的中间体来 说，如此高的杂质含量对产品质量的影响是不可忽视的，进口顺-1，4- 丁烯二醇则成本增 加，使得这一主要原料来源受限，影响了工业化生产。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是提供一种顺-4-(四氢吡喃-2-氧）-2- 丁烯-1-醇的合成方法。
[0008] 实现本发明目的的技术解决方案为：
[0009] 以国产低含量顺-1，4- 丁烯二醇为原料，经过丙酮低温重结晶、脱溶制得高纯度 顺-1，4- 丁烯二醇，再和2, 3-二氢吡喃、在对甲苯磺酸一水合物与吡啶催化下，进行加成反 应，再经脱溶制得产物顺-4-(四氢吡喃-2-氧）-2-丁烯-1-醇，未精馏含量> 80 %，折纯 后对2, 3-二氢吡喃摩尔收率73%以上。
[0010] 步骤1、1，4- 丁烯二醇的精制
[0011] 以丙酮为溶剂，将粗制1，4-丁烯二醇在低温下重结晶，经过过滤、漂洗、脱溶、甲 苯带蒸脱除丙酮后，得到高纯度顺-1，4- 丁烯二醇。结晶丙酮母液可多次套用。
[0012] 步骤2、顺1，4- 丁烯二醇的加成保护
[0013] 反应方程式：
[0014]
[0015] 在顺-1，4- 丁烯二醇中投入对甲苯磺酸一水合物、吡啶，一定温度下缓慢滴加 2, 3-二氢吡喃，在一定温度保温反应。反应结束后加入碳酸钾水溶液和甲苯，萃取分层，去 除剩余丁烯二醇原料的水层，有机层经再水洗后脱溶得到顺-4-(四氢吡喃-2-氧）-2- 丁 烯醇。
[0016] 步骤1中使用1，4-丁烯二醇为工业级，其中顺式不低于约85% ;丙酮为工业级， 含量彡99. 5%，用量为粗1，4- 丁烯二醇3倍（W/W)。带蒸丙酮用的甲苯为工业级，含量 彡99. 5%，用量为粗1，4- 丁烯二醇的1/2 (W/W)。
[0017] 步骤1中重结晶温度为_16°C，结晶时间为3~4小时。结晶后过滤温度不超过 5°C。漂洗用0°C以下丙酮，用量为1，4-丁烯二醇的1/10 (W/W)。
[0018] 步骤1中所述脱溶，是将顺式结晶体投入反应釜中，加热并减压蒸馏出残留丙酮， 真空-0. 085Mpa，最高液温65°C，脱至没有丙酮出馏。
[0019] 步骤1中所述甲苯带蒸，是在丙酮脱完后，抽入甲苯，再继续减压脱除甲苯，带出 残余的微量丙酮。真空-〇. 〇85Mpa，最高液温85°C，脱至没有出馏。
[0020] 步骤2中对甲苯磺酸为一水合物，用量为顺-1，4- 丁烯二醇的0. 3% (W/W)。吡啶 为工业级，用量为顺-1，4-丁烯二醇的0. 1% (W/W)。2, 3-二氢吡喃为工业级，含量彡99%， 用量为顺-1，4- 丁烯二醇的45%。
[0021] 步骤2中所述滴加温度为25~30°C之间，滴加时间4~5小时。在25~30°C保 温20小时。
[0022] 步骤2中碱洗碳酸钾水溶液浓度为2%，用量等同顺丁烯二醇（W/W)。
[0023] 步骤2中萃取用甲苯为工业品，用量等同顺丁烯二醇（W/W)，萃取两次，萃取温度 15~20°C，每次萃取搅拌15分钟，静置15分钟分层，合并两次萃取的有机相。
[0024] 步骤2中的有机相水洗，使用常水，用量为有机相的1/2(W/W)。
[0025] 步骤2中脱溶减压蒸馏，真空-0. 095Mpa，最高内温不超过70°C，蒸至没有甲苯出 馏。
[0026] 本发明与现有技术相比，其显著优点是：
[0027] (1)代替使用高纯顺-1，4-丁烯二醇为原料，采用丁烯二醇精制，降低了生产成 本，拓宽了原料来源，为工业生产提供了便利。且丁烯二醇的精制过程简单，适合规模化。精 制后顺式含量可提高到99. 5%以上。通过丙酮结晶母液的套用，可使顺式丁烯二醇的提取 率达95%以上。
[0028] (2)加成过程操作简单，反应条件温和，反应过程中只使用了较少的溶剂和极少量 的催化剂。经过甲苯萃取和水洗，使丁烯二醇的残留大幅降低，提高了产品质量。未精馏含 量可达80%以上，折纯后对2, 3-二氢吡喃摩尔收率73%以上，适合规模化生产。
【具体实施方式】
[0029] 下面结合【具体实施方式】对本发明作进一步详细描述。
[0030] 实施例1
[0031] 步骤1、1，4- 丁烯二醇的精制
[0032] 在2000mL四口烧瓶中投入1，4- 丁烯二醇粗品394. 25g (GC检测顺式含量 89. 16% )，丙酮1193. 47g。用乙醇制冷系统，将溶液降温至-16°C，保温搅拌结晶4小时左 右后快速抽滤，并用_6°C冷丙酮41g漂洗（过滤漏斗先用另一份冷丙酮洗冷）。将过滤后 的晶体投入1000 mL四口瓶中，接上真空并加热，在-0. 085Mpa真空下，蒸馏至液温65°C，持 续至没有出馏。再抽入甲苯200g左右，继续在-0. 085Mpa下蒸馏至液温85°C，并持续至没 有出馏。冷至室温备用。GC检测，不计甲苯残留顺式含量达99. 76%，甲苯残留4.31%。
[0033] 步骤2、顺-1，4- 丁烯二醇的加成
[0034] 在2000mL四口烧瓶中投入精制顺-1，4- 丁烯二醇154. 06g，对甲苯磺酸一水合物 〇. 47g，吡啶0. 15g，将70. 04g2, 3-二氢吡喃用滴加管缓慢滴入丁烯二醇中，控制反应温度 25~30°C，约4小时滴完。用恒温水浴在25~30°C保温约20小时。反应完毕后冷却至 15°C。加入2%碳酸钾水溶液160g左右，搅拌15分钟后加入150g左右甲苯，20°C下再搅拌 15分钟，然后静置30分钟，分出水相，再用150g左右甲苯萃取一次，合并两次甲苯，用常水 150g左右搅拌洗涤15分钟，静置后分去水层。将甲苯相在真空-0. 095Mpa下蒸馏至70°C， 并维持到没有甲苯出馏。冷却至室温后，得到绝对含量81. 33 %的产品131. 65g，对二氢吡 喃摩尔收率74. 6%。
[0035] 实施例2
[0036] 步骤1、1，4- 丁烯二醇的精制
[0037] 在2000mL四口烧瓶中投入1，4- 丁烯二醇粗品203. 78g (GC检测顺式含量 88. 34% )，丙酮613. 09g。用乙醇制冷系统，将溶