一种头孢类抗感染药物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种头孢类抗感染药物头孢西酮钠的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 头抱西酮钠 （cefazedone sodium)于 20 世纪 70 年代末，由 E Merck，Darmstadt 实验室开发研制，为第一代头孢菌素类抗生素。1979年，由E默克公司率先在德国上市，其 后，在周边国家及韩国、罗马尼亚、中国台湾等国家和地区上市。头孢西酮钠为半合成头孢 菌素类抗生素主要通过干扰和阻止细菌细胞壁的合成，达成抑制和杀菌的目的。对临床常 见的革兰阳性和部分革兰阴性菌、部分厌氧菌均有较好的抗菌活性，可用于呼吸系统、泌尿 系统、胃肠道感染及妇科、腹膜、皮肤、软组织和整形外科等敏感均引起感染的治疗。
[0003] 头孢西酮钠的化学名称为：（6R，7R)-7-(2-(3, 5-二氯-4-氧代-I (4H)-吡啶基） 乙酰氨基）-3_ (((5-甲基-1，3, 4-噻二唑-2-基）硫）甲基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂 双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸钠；分子式为C18H25Cl2N5O 5S3Av子量为570. 42 ;CAS登记号 63521-15-3。头孢西酮钠在水中极易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷或乙醚中不溶 解。其化学结构式如下所示：
[0004]
[0005] 有关头孢西酮钠的合成工艺主要有以下几种：
[0006] 1、在美国专利US5945414中公开了头孢西酮的合成方法，先由戊二酰基7-ACA为 原料与硫醇在水溶液中在温度为90°C条件下反应2-10小时，生成的化合物经过去酰化得 到目标产物。
[0007] 上述头孢西酮的合成路线较长，副反应多杂质多，纯化困难。
[0008] 2、以7-ACA为原料合成头孢西酮也有报道，首先7-ACA与1-甲基噻二唑-5-硫醇 反应，再与3,5_二氯吡啶酮乙酸得头孢西酮。具体合成路线如下：
[0009]
[0010] 该合成路线相对较短，但是最终的头孢西酮的产率偏低，其合成成本就会相应提 高，不适合工业化大规模生产。
【发明内容】
[0011] 鉴于现有技术存在的缺陷，本发明提供一种头孢类抗感染药物头孢西酮钠的制备 方法。该方法所使用的原料为GCLE替代7-ACA，降低了生产成本；生产工艺简单，反应条件 温和，副反应少，所得产品收率、纯度更高。
[0012] 本发明是采用以下技术方案来实现的：
[0013] -种头孢类抗感染药物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
[0014] (1)将7-苯乙酰氨基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯（GCLE)与2-巯基-5-甲 基-1，3, 4-噻二唑（MMTD)在有机溶剂中进行反应，加水析晶，抽滤、洗涤、真空干燥得到 7-苯乙酰氨基-3-(2-甲基-1，3, 4-噻二唑-5-基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基 苄酯（GTDE);
[0015] (2)GTDE用对甲酚脱除二苯甲基，固定化青霉素 G酰化酶脱除苯乙酰基，结晶、过 滤、真空干燥得到7-氨基-3-(2-甲基-1，3, 4-噻二唑-5-基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧 酸（TDA);
[0016] (3)将3, 5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸与二硫化二苯并噻唑（DM)溶于有机溶剂中， 以亚磷酸三乙酯为还原剂，有机碱为催化剂，反应得到头孢西酮侧链酸活性酯；
[0017] (4)将头孢西酮侧链酸活性酯在乙醇中滴加三乙胺、DMAP与TDA反应缩合生成头 孢西酮，加入活性炭脱色，过滤，洗涤，滴加成盐剂反应，慢慢搅拌至混浊，控制温度加入丙 酮析晶，过滤，洗涤，干燥，得到头孢西酮钠；其合成路线如下所示：
[0018]
[0019] 优选地，在步骤（1)中，GCLE与MMTD的摩尔比为I : I. 1~I. 2 ;所述有机溶剂 为丙酮，GCLE与有机溶剂的质量体积比为1 : 3~6 ;反应温度为50~55°C，反应时间为 2~3小时。
[0020] 优选地，在步骤（2)中，GTDE用对甲酚脱除二苯甲基时，反应温度为45-50°C，反 应时间为0. 5-6小时；反应完全后冷至40°C，加入乙酸乙酯，继续冷至KTC以下，加入2% 碳酸氢钠溶液萃取，收集萃取液，待用；GTDE :对甲酚：乙酸乙酯：2%碳酸氢钠溶液的质量 比=I :2-10 :5-15 :10-30 ;将上述萃取液中加入固定化青霉素 G酰化酶，用料质量配比为： GTDE :固定化青霉素 G酰化酶=I :0.6-1 ;反应温度为30-37°C，反应时间1-3小时，反应时 持续加入2%碳酸氢钠溶液控制pH值在6. 5-8. 0 ;反应完成后，结晶、过滤、真空干燥得到 TDA0
[0021] 优选地，步骤（3)中，将3, 5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸与二硫化二苯并噻唑（DM) 溶于有机溶剂中，加入有机碱，室温搅拌反应1小时，再缓慢滴加溶有还原剂的有机溶剂溶 液，1-2小时内滴加完毕，控温20-25°C搅拌反应1-2小时，过滤，滤液降温冷却KTC以下，析 出结晶，抽滤，干燥，即得头孢西酮侧链酸活性酯；优选地，步骤（3)中，所述有机溶剂为二 氯甲烷或四氢呋喃；3, 5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸、二硫化二苯并噻唑（DM)与还原剂亚磷 酸三乙酯的摩尔比例为1.00 : 1.05~1.10 : 1.10~1.20;所述有机碱催化剂为三乙胺 或吡啶，有机碱与3, 5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸的摩尔比例为1.1-1. 3 : 1。
[0022] 优选地，步骤（4)中，所述乙醇的体积为TDA质量的10-20倍；TDA、头孢西酮侧链 酸活性酯、三乙胺和DMAP的反应摩尔比为I :1. 1~I. 3 :1. 05~1. 15 :0. 01~0. 02,控 制温度5~20°C反应3~4小时后，加入活性炭脱色，过滤，滤液控制温度为30-50°C滴加 碳酸氢钠反应为2-4小时，用碳酸氢钠调节pH值为6-8 ;慢慢搅拌至混浊，然后控制温度 为10-20°C加入一定量的丙酮，搅拌2小时，析出结晶，以5-KTC /小时的降温速率降温至 〇_5°C，然后保持搅拌速度80-120转/分钟搅拌析晶、养晶1-3小时；过滤，用乙酸乙酯洗涤 滤饼，40°C以下真空干燥，得产品头孢西酮钠。
[0023] 本发明改进了头孢西酮钠的制备工艺，以GCLE为原料，与2-巯基-5-甲 基-1，3, 4-噻二唑（MMTD)反应生成中间体GTDE ;分别在对甲苯酚和PGA作用下，水解生成 TDA，再与头孢西酮侧链酸活性酯反应成功制备了头孢西酮钠。相对于现有技术，本发明具 有如下优点：
[0024] (1)本发明将GCLE代替7-ACA为起始原料，GCLE结构中的3位氯甲基的反应活性 要优于7-ACA结构中的3位乙酰氧甲基，且C-4位羧基、C-7位氨基已被保护，使C-3位进 行的反应更专一，反应时可减少副反应发生，选择GCLE代替7-ACA为起始原料合成头孢西 酮，使生产条件更温和、减少副产物的发生、生产工艺更简单、生产成本更低；所得产品收率 和纯度更高，外观颜色好。
[0025] (2)C_7位缩合的方法有酰氯法、活性酯法及二环己基碳二亚胺（DCC)直接脱水 等方法，DCC价格昂贵，侧链氨基需保护，反应温度高杂质高、收率较低；酰氯法要求无水操 作，且需要在低温下进行，本发明故选择活性酯法，简化了合成路线，且反应条件温和易于 操作，选择乙醇作溶剂，简化了操作，而且加入DMAP后，加快了反应进程，3-4小时可以定量 反应；提尚了广率，达到95%以上。
[0026] (3)本发明采用对甲酚和固定化青霉素酰化酶分步一锅法脱除羧基和氨基保护 基，替代了原有的三氟乙酸工艺，提高了反应收率，简化了工艺步骤；对产品质量有较明显 的提高，且固定化青霉素酰化酶可以循环使用300次以上，降低了生产成本，对环境污染 小，具有更好的环保性，使工艺符合产业化的要求。
【具体实施方式】
[0027] 以下用实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，将有助于对本发明的技术方 案的优点、效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由 权利要求来决定。
[0028] 实施例1 :
[0029] 1)7-苯乙酰氨基-3-(2-甲基-1，3, 4-噻二唑-5-基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧 酸对甲氧基苄酯（GTDE)的制备
[0030] 在干燥的反应容器内加入600mL丙酮，加热至50°C，将102. 5gGCLE (含量95%，工 业级，0.2mol)加入丙酮中，搅拌溶解，加入29. Ig 2-巯基-5-甲基-1,3, 4-噻二唑（MMTD， 0. 22mol)，控制反应温度为50~55°C，反应时间为2小时，反应完毕后，加水析晶，抽滤、 少量水清洗、40°C以下真空干燥得到112. 8g GTDE(0. 192mol)，收率为96%，HPLC纯度为 99. 2%〇
[0031] 2) 7-氨基-3-(2-甲基-1，3, 4-噻二唑-5-基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸（TDA) 的制备
[0032] 将步骤1)中制得的112. 8g GTDE(0· 192mol)、225· 6g对甲酚加入反应釜中，控制 温度在45-50°C，搅拌反应6小时；反应完全后冷至40°C，加入564g乙酸乙酯，继续冷至 l〇°C以下，分三批加入1130mL2%碳酸氢钠溶液萃取，收集萃取液，待用；将上述萃取液中 加入73. 3g固定化青霉素 G酰化酶IPA-750,反应温度为30°C，反应时间3小时，反应时持 续加入2%碳酸氢钠溶液控制pH值在7. 8-8.0。反应毕，冷至室温，滤出IPA-750。并用少 许水洗涤，滤液和洗液冷却到3~5°C，用盐酸调pH值至1-2后析出白色固体，滤过，干燥 得63.1 8了04(0.1824111〇1)，收率为95%，册1^：纯度99.5%。
[0033] 3)头孢西酮侧链酸活性酯的制备：
[0034] 在干燥的反应瓶中，将55. 5g的3, 5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸（0. 25mol) 与91.4g的二硫化二苯并噻唑（DM，0. 275mol)溶于500mL的二氯甲烷中，加入三乙胺 27. 8g(0. 275mol)、室温搅拌反应1小时，再缓慢滴加溶有亚磷酸三乙酯的二氯甲烷溶液 (亚磷酸三乙酯45. 7g溶于150mL二氯甲烷，0. 275mol)，1小时内滴加完毕，控温20-25°C搅 拌反应2小时，过滤，滤液降温冷却KTC以下，析出结晶，抽滤，干燥，反应得到94g头孢西酮 侧链酸活性酯（〇. 24125mol);收率为96. 5%，HPLC纯度为99. 4%。
[0035] 4)头孢西酮钠的制备
[0036] 将步骤2)中制得的62gTDA(0. 18mol)，加入1000 mL乙醇中，降温至0°C，滴加三乙 胺19g (0. 189mol)，搅拌30min，加入90. 6g头孢西酮侧链酸活性酯（0. 234mol)，加入DMP 0. 44g(0. 0036mol)，控制温度5~20°C反应3小时后，加入5g活性炭脱色0. 5小时，过滤， 滤液控制温度为40-50°C滴加5%碳酸氢钠溶液反应为2小时，用5%碳酸氢钠溶液调节pH 值为7-8 ;慢慢搅拌至混池，然后控制温度为10-20°C加入500mL丙酮，搅拌2小时，析出结 晶，以5-10°C /小时的降温速率降温至0_5°C，然后保持搅拌速度80-120转/分钟搅拌析 晶、养晶1-3小时；过滤，用少量乙酸乙酯洗涤滤饼，40°C以下真空干燥，得产品头孢西酮钠 96. 5g (0. 1692mol)，收率为94 %，HPLC纯度为99. 8 %，色级低于黄色2号，高聚物0. 03 %， 总杂0. 083%，最大单杂0. 034%。
[0037] 实施例2 :
[0