8]在第 17 天及第 24 天GloboH/KLH/0PT821 皂素（G1)相比于GloboH/DT(3:1)/OPT-821皂素（G2)诱发显着更高的IgM及IgG效价。不受特定理论约束，G1因具有较高的 碳水化合物密度（每个KLH载体蛋白约700个GlobH单元），会引起较强的免疫反应，而 G2具有较低的碳水化合物密度（每个DT载体蛋白3个GloboH单元），会引起较弱的免疫 反应。W下统计学显着差异： 阳159] ?在第17天G1疫苗化LH)的IgM效价显着高于G2疫苗值T)的IgM效价（P= 0. 003)，
[0160]?在第24天G1疫苗化LH)的IgM效价显着高于G2疫苗值T)的IgM效价（P=0. 03)， 阳161] ?在第24天G1疫苗化LH)的IgG效价显着高于G2疫苗值T)的IgG效价（P= 0. 004)。
[0162]在第17天及第24天GloboH/DT(GloboH与DT的分子比率为8:1)/OPT-821皂素 (G3 及G4)及GloboH/DT(GloboH与DT的分子比率为 16:1)/OPT-821 皂素（G7)的IgM及 IgG效价与GloboH/KLH/0PT-821皂素（G1)的IgM及IgG效价可相当（参见图4)。尽管相 比GH-KLH(GloboH与DT的分子比率为700:1)具有较低的碳水化合物密度，但GH-DT(Globo H与DT的分子比率为8:1)展现与GH-KLH可相当的免疫原性。 阳16引具有较高GloboH/DT比率（GloboH与DT的分子比率为8:1或16:1)的疫苗相 比于具有较低GloboH/DT比率（3:1)的疫苗诱发更高且持续时间更长的IgM及IgG效价。 注意W下统计学显着差异：
[0164]?在第17天G3疫苗（GloboH与DT的分子比率为8:1比率）的IgM效价显着高 于G2疫苗（3:1比率）的IgM效价（P= 0. 02)， 阳1化]?在第17天G7疫苗（GloboH与DT的分子比率为16:1比率）的IgM效价显着 高于G2疫苗（3:1比率）的IgM效价（P= 0. 006)，
[0166] ?在第17天G3疫苗（GloboH与DT的分子比率为8:1比率）的IgG效价显着高 于G2疫苗（3:1比率）的IgG效价（P= 0. 01)，
[0167] ?在第17天G7疫苗（GloboH与DT的分子比率为16:1比率）的IgG效价显着 高于G2疫苗（GloboH与DT的分子比率为3:1比率）的IgG效价（P= 0. 03)， 阳16引 ?在第24天G3疫苗（GloboH与DT的分子比率为8:1比率）的IgG效价显着高 于G2疫苗（3:1比率）的IgG效价（P= 0. 01)， 阳169]?在第24天G7疫苗（GloboH与DT的分子比率为16:1比率）的IgG效价显着 高于G2疫苗（GloboH与DT的分子比率为3:1比率）的IgG效价（P= 0. 01)，
[0170] 在第17天及第25天GloboH/DT(GloboH与DT的分子比率为8:1)/0PT-821皂 素（G3)及GloboH/DT(16:1)/0PT-821 皂素（G7)的IgG效价显着高于GloboH/DT(Globo H与DT的分子比率为3:1)/OPT-821皂素（G2)的IgG效价（P<0. 05)。 阳171] 本说明书中所引用的所有公开案、专利及专利申请案均W引用的方式并入本文 中，就如同各个别公开案或专利申请案特定地且个别地指示W引用的方式并入一般。
[0172] 本发明不限于本文所掲示的实施例的范畴，该等实施例预期作为本发明的个别态 样的单个说明，而非限制本发明的范畴。根据前述描述及教示，对于熟习此项技术者而言除 本文所述外，本发明的模型及方法的各种修改亦将变得显而易见，且同样地意欲属于本发 明的范畴。在不背离本发明的真实范畴及精神的情况下，可实践该等修改或其他实施例。
【主权项】
1. 一种疫苗，其特征在于，包含 (a) 碳水化合物抗原或其免疫原性片段；及 (b) 类毒素蛋白， 其中，所述碳水化合物抗原与所述类毒素蛋白的比率在5:1至39:1范围内。2. 如权利要求1所述的疫苗，其特征在于，所述类毒素蛋白为白喉毒素（DT)。3. 如权利要求2所述的疫苗，其特征在于，所述碳水化合物抗原与所述DT的比率在 8:1至24:1范围内。4. 如权利要求1所述的疫苗，其特征在于，所述类毒素蛋白为破伤风类毒素（TT)。5. 如权利要求4所述的疫苗，其特征在于，所述碳水化合物抗原与所述TT的比率在 7:1至12:1范围内。6. 如权利要求1所述的疫苗，其特征在于，所述碳水化合物抗原是选自GloboH、 SSEA-3、SSEA-4 或Gb-4。7. 如权利要求6所述的疫苗，其特征在于，所述碳水化合物抗原为GloboH。8. 如权利要求2所述的疫苗，其特征在于，所述DT为白喉毒素交叉反应性物质或白喉 类毒素。9. 如权利要求8所述的疫苗，其特征在于，所述白喉毒素交叉反应性物质是选自 CRM30、CRM45、CRM176、CRM197 或CRM228。10. 如权利要求1所述的疫苗，其特征在于，进一步包含皂素佐剂。11. 如权利要求10所述的疫苗，其特征在于，所述皂素佐剂为0PT-821皂素。12. 如权利要求1所述的疫苗，其特征在于，进一步包含a-半乳糖基-神经酰胺 (a-GalCer)佐剂。13. 如权利要求12所述的疫苗，其特征在于，所述a-GalCer佐剂具有以下结构：〇14. 一种医药组合物，其特征在于，包含 (a) 碳水化合物抗原或其免疫原性片段； (b) 类毒素蛋白；及 (c) 医药学上可接受的载剂， 其中，所述碳水化合物抗原与DT的比率在5:1至39:1范围内。15. 如权利要求14所述的医药组合物，其特征在于，所述类毒素蛋白为白喉毒素（DT)。 16?-种经分离的式（I)化合物，或其医药学上可接受的盐，其特征在于， R1选自0 -D-芹菜糖或0 -D-木糖；及 R2及R3选自H、烷基§!17. 如权利要求16所述的经分离的化合物，其特征在于，R1为P-D-芹菜糖，R2为aR3 为H。18. 如权利要求16所述的经分离的化合物，其特征在于，R1为0 -D-芹菜糖，R2为H，o'19. 如权利要求16所述的经分离的化合物，其特征在于，R1为0-D-木糖，R2为 .7.20. 如权利要求16所述的经分离的化合物，其特征在于，R1为P-D-木糖，R2为H，且 R3为21. -种医药组合物，其特征在于，包含式（I)化合物或其医药学上可接受的盐，其中R1选自0 -D-芹菜糖或0 -D-木糖；及 R2及R3选自H、烷基§!及医药学上可接受的载剂。22. -种0PT-821皂素，其特征在于，包含以下经分离的化合物中的一种或多种： 1857化合物VIA; 1857化合物V1B; 1857化合物V2A;及 1857化合物V2B。23. 如权利要求22所述的0PT-821皂素，其特征在于，进一步包含以下经分离的化合物 中的一种或多种： 1989化合物VIA; 1989化合物V1B; 1989化合物V2A;及 1989化合物V2B。24. -种0PT-821皂素，其特征在于，包含： 约1至约15摩尔％的1857化合物混合物；及 约85至约99摩尔％的1989化合物混合物。25. 如权利要求24所述的0PT-821皂素，其特征在于，所述1857化合物混合物包含： 约60-70摩尔％的1857化合物VIA; 约1-5摩尔％的1857化合物V1B; 约30-40摩尔％的1857化合物V2A;及 约0. 1-3摩尔％的1857化合物V2B。26. 如权利要求24所述的OPT-821皂素，其特征在于，所述1989化合物混合物包含： 约60-70摩尔％的1989化合物VIA; 约1-5摩尔％的1989化合物V1B; 约30-40摩尔％的1989化合物V2A;及 约0. 1-3摩尔％的1989化合物V2B。27. -种疫苗，其特征在于，包含： (a) 碳水化合物抗原或其免疫原性片段；及 (b)OPT-821 皂素。28. 如权利要求27所述的疫苗，其特征在于，所述碳水化合物抗原或其免疫原性片段 是选自GloboH、SSEA-3、SSEA-4、Gb-4 或其混合物。29. 如权利要求27所述的疫苗，其特征在于，进一步包含载体蛋白。30. 如权利要求29所述的疫苗，其特征在于，所述载体蛋白为失活的白喉毒素（DT)。31. 如权利要求30所述的疫苗，其特征在于，所述DT为白喉毒素交叉反应性物质或白 喉类毒素。32. 如权利要求31所述的疫苗，其特征在于，所述白喉毒素交叉反应性物质是选自 CRM30、CRM45、CRM176、CRM197 或CRM228。33. 如权利要求29所述的疫苗，其特征在于，所述载体蛋白为KLH。34. -种医药组合物，其特征在于，包含 (a) 如权利要求1或27所述的疫苗；及 (b) 医药学上可接受的载剂。35. -种用于抑制癌细胞的方法，其特征在于，包含向有需要的个体投与有效量的如权 利要求1或27所述的疫苗，其中，该等癌细胞受到抑制。36. 如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述癌症为表现GloboH的癌症。37. 如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述表现GloboH的癌症为乳癌、肺癌、胃 癌、结肠癌、胰脏癌、前列腺癌、卵巢癌及子宫内膜癌。
【专利摘要】本发明公开了一种包含与作为载体蛋白的白喉毒素(DT)结合的碳水化合物抗原的疫苗，其中碳水化合物抗原分子与载体蛋白分子的数目比高于5:1。本文亦揭示一种新颖皂素佐剂及藉由投与有效量的本文所揭示的疫苗抑制癌细胞的方法。
【IPC分类】C07H15/00, C07K16/00
【公开号】CN105026413
【申请号】CN201480003725
【发明人】李威汉, 王南绚, 张忠豪, 谢义簧, 游丞德, 王正琪, 林雨新, 林侑蓁, 陈怡如
【申请人】台湾浩鼎生技股份有限公司
【公开日】2015年11月4日
【申请日】2014年1月6日
【公告号】CA2897084A1, EP2941436A2, US20150328299, WO2014107652A2, WO2014107652A3