制备3,5-二甲基十二烷酸的方法
【专利说明】制备3, 5-二甲基十二烷酸的方法
[0001] 发明背景 1.发明领域
[0002] 本发明涉及制备3, 5-二甲基十二烷酸的方法，所述3, 5-二甲基十二烷酸为加州 锯天牛（加州锯天牛（Prionuscalifornicus))的性信息素。
[0003] 2.相关技术描述
[0004] 昆虫的性信息素通常为由个体雌性动物释放并且具有吸引个体雄性动物的功能 的生物活性物质。其即使在少量时也会表现出高的吸引活性。性信息素广泛被用作预测昆 虫爆发或发现其地理分布（在特定地区出现）的手段或用作害虫控制的手段。作为害虫控 制的手段，已经在实践中广泛地进行被称为"大量诱捕法"、"引诱&杀死或吸引&杀死"、"引 诱&传染或吸引&传染"或"交配干扰"的控制方法。为了利用性信息素，经济的生产所需 量的信息素的活性成分对于基础研究以及进一步对于实践应用而言是必要的。
[0005]加州锯天牛（加州锯天牛（Prionuscalifornicus))，一种长角甲虫，已经广泛分 布在美国西北部。其是多种多年生植物的害虫。其中，该害虫对啤酒花的损害已成为严重 的问题。该害虫的生命周期长达3至5年，但其大部分生命以幼虫形式在土壤中度过，更具 体地，在将被该害虫损害的诸如啤酒花的植物的根部或主体中，使得其不能通过农药而容 易地得到控制。
[0006]Millar等人已经揭示，由于从该害虫的提取物的质谱中推测出候选化合物的合 成，因此害虫的性信息素为3, 5-二甲基十二烷酸（J.Chem.Ecol.，2009, 35, 590-600)。在该 期刊文章中，Millar等人还通过溴化2-甲基-1-壬醇，随后转化成相应的格氏试剂，然后 与丁内酯反应来合成该产物。
[0007] 此外，Petrov等人通过庚基溴化镁与2-氯-3-戊稀之间的偶联、溴化氢的加成、 丙二酸乙酯的烷基化、所得的酯的水解、和脱羧来合成3, 5-二甲基十二烷酸（Fette，Seife n，Anstrichmittel，1959, 61，940-946)。
[0008] 另外，Millar等人通过甲基溴化镁向2-癸烯酸酯的不对称1，4-加成、该酯的 还原、维蒂希反应（Wittigreaction)、甲基溴化镁向因此获得的不饱和酯的再次不对称 1，4-加成、以及该酯的最终水解来立体选择性地合成（3R，5S)-形式和（3S，5R)-形式的 3, 5-二甲基十二烷酸（J.Chem.Ecol.，2011，37, 114-124)。
[0009] 发明概沐
[0010] 在J.Chem.Ecol.，2009, 35, 590-600中描述的方法远不是工业合成方法。这是因 为要在反应中使用的0 _ 丁内酯非常昂贵并且工业上不容易获得，以及通过该方法获得的 3, 5-二甲基十二烷酸不能通过蒸馏而纯化，使得使用硅胶快速色谱法来分离或纯化。
[0011] 在Fette,Seifen,Anstrichmittel, 1959, 61，940-946 中描述的方法也远不是工 业合成方法。这是因为丙二酸乙酯的烷基化产率为32%，这是非常低的，并且溴化氢的加成 在需要气体形式的溴化氢的严格条件下进行。
[0012] 在J.Chem.Ecol.，2011，37, 114-124中描述的方法中，由2-癸烯酸合成3, 5-二甲 基十二烷酸必需的步骤数目甚至为六，并且两次进行的不对称1，4-加成的产物产率分别 低至53%和12%。另一步骤的产率也很低，使得来自2-癸烯酸的总产率仅为1. 7%。从在 每个步骤中使用硅胶快速色谱法分离或纯化中间体的角度，该方法远不是工业合成方法。 此外，3, 5-二甲基十二烷酸仅以粗产物形式获得并且该期刊文章不包括其纯化方法。
[0013] 因此，当使用常规的生成方法时，由于各种原因诸如中间体或预期产物的产率和 分离或纯化，认为工业上制备足量的3, 5-二甲基十二烷酸是非常困难的。
[0014] 鉴于以上所述，已经做出了本发明。本发明的目标为提供用于简单且有效地制备 3, 5-二甲基十二烷酸（其为加州锯天牛的信息素的活性成分）的短流程，用于供应生物或 农业活性测试、实际应用和使用所必需的足量的活性成分。
[0015] 本发明人已经进行了大量的研究以便实现上述目标。因而，已经发现将2-甲基 壬基卤化物（1)转化成2-甲基壬基金属试剂（2) ;2_甲基壬基金属试剂（2)向2-亚乙基 丙二酸酯（3)的1，4-加成可有效地生成2-(1，3_二甲基癸基）丙二酸酯（4);以及所得的 2-(1，3_二甲基癸基）丙二酸酯（4)至3, 5-二甲基十二烷酸（5)的转化能够仅通过蒸馏的 分离和纯化而实现工业制备3, 5-二甲基十二烷酸。因此，已经完成本发明。
[0016] 制备3, 5-二甲基十二烷酸的方法，其包括以下步骤：
[0017] 将2-甲基壬基卤化物（1):
[0018]
[0019] 其中X表示卤素原子，
[0020] 转化成2-甲基壬基金属试剂⑵：
[0021]
[0022] 其中M表示单价或二价金属，m代表1或0. 5,并且当m代表1时，n代表0或1，而 当m代表0.5时，n代表0，
[0023] 使2-甲基壬基金属试剂⑵与2-亚乙基丙二酸酯（3)反应：
[0024]
[0025] 其中R可以相同或不同，并且各自表示具有1至5个碳原子的单价烃基，
[0026] 从而由于2-甲基壬基金属试剂⑵向2-亚乙基丙二酸酯⑶的1，4-加成而形 成2-(1，3_二甲基癸基）丙二酸酯（4):
[0027]
[0028] 以及
[0029] 使2_(1，3-二甲基癸基）丙二酸酯（4)经历脱羧或脱烷氧羰基反应以获得3, 5-二 甲基十二烷酸（5):
[0030]
[0031] 根据本发明，可以以高产率获得1，4_加合物，同时抑制副产物的形成。作为本发 明原料的2-甲基壬基卤化物和2-亚乙基丙二酸酯可以低成本获得。从这些廉价的原料， 可用较少的步骤有效地获得3, 5-二甲基十二烷酸。此外，提供3, 5-二甲基十二烷酸的工 业生产方法，仅需要用于分离和纯化的蒸馏。
[0032] 优诜实施方案详沐
[0033] 本发明的实施方案将在下文详细地描述。不应解释为本发明受其限制。
[0034] 根据本发明，起始材料之一为由下式表示的2-甲基壬基卤化物（1)。在该式中，X 表示卤素原子，优选为氯原子、溴原子或碘原子。
[0035]
[0036] 2-甲基壬基卤化物⑴可商购获得或可通过现有方法、例如在 J.Chem.Ecol. ,2002, 28，1237-1254 或BulletindelaSocieteChimiquede France, 1991，397-406中描述的方法而获得。
[0037] 2-甲基壬基卤化物⑴被转化成由下式表示的2-甲基壬基金属试剂（2)。在该 式中，M表示单价或二价金属，优选为单价碱金属、单价铜或二价金属，更优选为选自锂、钠、 镁、锌、镉和铜的金属原子。X具有与上述相同的含义。当m为1时，n代表0或1，并且当m 为0.5时，n代表0。
[0038]
[0039] 当金属试剂含有的M为碱金属诸如锂或钠时，m代表1并且n代表0。相应的金属 试剂的实例包括2-甲基壬基锂和2-甲基壬基钠。
[0040] 当金属试剂含有的M为二价金属诸如镁、锌或镉时，m代表1或0.5并且n代表1 或0。相应的m为1的金属试剂的实例包括2-甲基壬基氯化镁、2-甲基壬基溴化镁、2-甲 基壬基碘化镁、2-甲基壬基溴化锌和2-甲基壬基碘化镉。m为0. 5的金属试剂的实例包括 二烷基金属试剂，诸如双（2-甲基壬基）镁和双（2-甲基壬基）锌。
[0041] 当M为单价铜时，m代表1并且n代表0。相应的金属试剂的实例包括2-甲基壬 基亚铜。当M为1:1(摩尔比）的单价铜和单价碱金属的组合时，m代表0.5并且n代表0。 相应的金属试剂的实例包括酸根型复合物（atecomplex)，诸如双（2-甲基壬基）亚铜锂。
[0042] 用于将2-甲基壬基卤化物⑴转化成2-甲基壬基金属试剂⑵的方法的实例包 括2-甲基壬基卤化物（1)与单个金属之间的直接反应以及2-甲基壬基卤化物（1)与另一 有机金属试剂之间的卤素-金属交换反应。还可以使一次制备的部分或所有2-甲基壬基 金属试剂经历转移金属化以用于由于金属元素交换而形成2-甲基壬基金属试剂（2)。
[0043] 2-甲基壬基卤化物与单个金属之间的直接反应包括，例如，由2-甲基壬基氯和金 属镁制备2-甲基壬基氯化镁的反应。
[0044] 2-甲基壬基卤化物与另一有机金属试剂之间的卤素-金属交换反应包括，例如， 由2-甲基壬基溴化物和叔丁基锂制备2-甲基壬基锂的反应。
[0045] 使部分或所有2-甲基壬基金属试剂经历转移金属化以用于由于金属元素交换而 形成2-甲基壬基金属试剂（2)的方法包括，例如，由2-甲基壬基锂和碘化亚铜生成2-甲 基壬基亚铜的反应。
[0046] 待用于制备2-甲基壬基金属试剂（2)的溶剂并不特别地受限，只要其与2-甲基 壬基金属试剂（2)不反应即可。溶剂的优选实例包括：烃，诸如己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯 和异丙苯；以及醚，诸如二乙醚、二丁醚、四氢呋喃和1，4-二噁烷。可以单独使用或以两种 或更多种的混合物形式使用溶剂。相对于l.OOmol2-甲基壬基金属试剂（2)，待用于制备 2-甲基壬基金属试剂（2)的溶剂的量优选为10g至10, 000g。
[0047] 用于制备2-甲基壬基金属试剂（2)的反应温度取决于金属元素的种类或金属试 剂的制备方法。其可以为_78°C至120°C，优选为-50°C至100°C，更优选为-30°C至80°C。
[0048] 用于制备2-甲基壬