一种制备3-取代苯并二氢呋喃的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种制备3-取代苯并二氢呋喃的方法，属于有机合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 苯并二氢呋喃是一类非常重要的有机化合物，在生物、药物、农药、化工等方面都 有相当广泛的应用。在众多的苯并二氢呋喃化合物中，3-取代苯并二氢呋喃衍生物表现出 广泛的医药前景。例如：多种3-取代苯并二氢呋喃可抑制肥大细胞增多症患者产生的过量 前列腺素％，进而缓解血压过低、晕厥等症状；多种3-取代苯并二氢呋喃可抑制分泌酶 将大脑中的淀粉样前体蛋白转化为淀粉样蛋白，从而避免大脑淀粉样蛋白的积累。目 前，制备3-取代苯并二氢呋喃的方法有着反应条件苛刻、原料制备繁琐、金属残留等缺点。 例如： (1)NuriaOrtega等人报道了旬"/N-杂环卡宾催化氢化3-取代苯并咲喃制备3-取代 苯并二氢呋喃，但反应在强碱条件下进行，且需要多步反应来预制备3-取代苯并呋喃，从 而使底物的范围变窄、制备成本高昂（参见：NuriaOrtega;J取'er.CAev??. 祝2012， 51, 1710.)； (2)HuanCong等人报道了NiBiVglyme/Ligand/K0(~Bu催化邻稀丙基醚芳基硼化合 物和烷基卤化物制备3-取代苯并二氢呋喃，但反应原料邻烯丙基醚芳基硼化合物需要多 步合成，且反应需要在强碱和配体的条件下进行，从而使得制备过程异常繁琐、不易于大规 模工业化生产，且反应产生的卤化物对环境污染非常严重，不符合绿色生产的要求(参见： HuanCong;J. Am. Chem. Soc.2014, 136, 3788)； (3) 最近MaXueji等人报道了N-磺酰基-1,2, 3-三氮唑类化合物在铑催化剂 Rh2(S-PTV)4的作用下制备3-取代苯并二氢呋喃，但反应所使用的铑催化剂和N-磺酰 基-1，2, 3-三氮唑类化合物都需要经过多步合成得到，且反应温度较高，使得反应底物范 围很窄、反应产物易残留金属(参见：Ma,Xueji; Coa鹽w. 2015，51，6862.)。
[0003] 因此，很有必要研发一种原料来源简单，反应活性较高、成本低、安全、环保、操作 简便的制备方法来有效合成3-取代苯并二氢呋喃化合物。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种制备3-取代苯并二氢呋喃的方法，其反应更温和、更绿 色环保、更经济、更易操作。
[0005] 为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是： 一种制备3-取代苯并二氢呋喃的方法，以2-乙烯苯酚化合物与羧酸化合物为反应底 物，以碘单质或者碘化物为催化剂，在氧化剂的存在下，在有机溶剂中，通过亲核取代反应 制备得到3-取代苯并二氢咲喃； 其中，所述2-乙烯苯酚化合物的化学结构通式为
；式中，&选自氢、 甲基、甲氧基、叔丁基、氯、溴或硝基；R2选自氢、甲基或乙基； 所述羧酸化合物的结构式为：
式中，R3选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基、甲砜基、氰基、硝基、乙酰基或三氟甲基；R4选自环己基、环丙基或叔丁基； 所述碘化物选自四甲基碘化铵Me4NI、苄基三甲基碘化铵Me4BnNI、四正丁基碘化铵Bu4NI、碘化钾KI、碘化亚铜Cul、碘化锂Lil中的一种； 所述催化剂用量为羧酸化合物摩尔量的10~20% ; 所述氧化剂用量为羧酸化合物摩尔量的1~5倍； 所述3-取代苯并二氢呋喃的化学结构式为
[0006] 上述技术方案中，所述亲核取代反应的反应温度为40~80°C;反应时间为1~24 小时；优选的反应温度为60°C;反应时间为6小时。
[0007] 上述技术方案中，所述氧化剂为过氧叔丁醇或双氧水；所述有机溶剂为二氯乙烷。
[0008] 优选的，所述氧化剂为过氧叔丁醇；催化剂为四正丁基碘化铵。
[0009] 优选的技术方案中，所述氧化剂用量为羧酸化合物摩尔量的1. 5~3倍；所述催化 剂用量为羧酸化合物摩尔量的10~15%。
[0010] 上述技术方案中，所述2-乙烯苯酚化合物用量为羧酸化合物摩尔量的1. 2~1. 4 倍。
[0011] 本发明的亲核取代反应在空气中进行。反应完成后先用饱和亚硫酸钠淬灭，再用 乙酸乙酯萃取，然后用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶 剂进行简单的柱层析即可得产物3-取代苯并二氢呋喃。因此本发明还公开了根据上述方 法制备得到的3-取代苯并二氢咲喃。
[0012] 由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点： 1.本发明使用碘或者碘化物作为催化剂催化2-乙烯苯酚和羧酸反应制备3-取代苯 并二氢吡喃，与现有技术中的昂贵过渡金属等催化剂相比，使反应更安全、更绿色、更经济， 反应时间较短，收率高，底物的适用范围广泛。
[0013] 2.本发明公开的方法避免了卤化物的浪费，而且反应条件温和，空气中即可进行， 催化剂用量少，后处理更加简单，有利于产物的纯化和大规模工业化生产。
[0014] 3.本发明使用的反应物、催化剂等原料廉价易得，反应组成合理，无需配体，无金 属残留，反应步骤少，仅需一步反应，几小时即可取得99%的产率，符合当代绿色化学发展 的要求和方向，适于工业化生产。
【具体实施方式】
[0015] 下面结合实施例对本发明作进一步描述： 本发明的羧酸、2-乙烯苯酚、催化剂、氧化剂皆为市场化商品，可直接购买，也可以通过 市场化的水杨醛和市场化的烷基三苯基溴化膦经过经典的Wittig反应合成得到2-乙烯苯 酚。
[0016] 实施例一
反应瓶中依次装入Bu4NI(0.2 mmol,74mg)，化合物la(2.8mmol,336mg)，化合物 2a(2mmol,356mg)，t屮uOOH(412yL)，l，2-二氯乙烷（4.0mL)。然后该体系在空气 中60°C条件下加热约6小时后，用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取（40mLX3)， 用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物3a，收率为99%。所制得 产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
[0017] 4 NMR (400 MHz, CDC13) S 7. 95 (d，/ = 8. 5 Hz, 2H)，7. 51 (d，/ = 7. 4 Hz, 1H),7.41 (d, /=8. 5 Hz, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 2H), 6.48 (dd, /= 6.6, 2.4 Hz, 1H), 4.71 (dd,J=11.4, 6.7 Hz, 1H), 4.63 (dd,J =11.4，2.5 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) S 166.2，161.1， 156.8, 131.1, 129.6, 126.8, 125.2, 124.4, 120.9, 110.4, 76.0, 74.4, 35.0, 31.0; HRMS (ESI-T0F) : Anal. Calcd. For C19H2003+Na+: 319.1305, Found: 319.1310; IR (neat, cm1): u 2963，1712，1609，1478，1267，1095，751〇
[0018] 实施例二
反应瓶中依次装入Bu4NI(0.2 mmol,74mg)，化合物la(2.8mmol,336mg)，化合物 2b(2mmol,244mg)，t屮uOOH(412yL)，l，2-二氯乙烷（4.0mL)。然后该体系在空气 中60°C条件下加热约6小时后，用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取（40mLX3)， 用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物3b，收率为92%。所制得 产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
[0019]虫NMR (400 MHz, CDC13) S 8.01 - 7.99 (m，2H)，7. 53 - 7.48 (m，2H)， 7.39 - 7.35 (m, 2H),7.31 - 7.27 (m, 1H),6.95 - 6.91 (m, 2H),6.47 (dd,J=6.6, 2.5 Hz, 1H), 4.70 (dd,J=11.4, 6.6 Hz, 1H),4.63 (dd,J=11.4, 2.6 Hz, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) S 166. 2，161. 1，133. 1，131. 2，129. 7，129.6， 128.3, 126.8, 124.3, 121.0, 110.4, 76.0, 74.6; HRMS (ESI-TOF) : Anal. Calcd. For C15H1203+Na+: 263.0679, Found: 263.0687; IR (neat, cm1): u 2972, 1705, 1594, 1478, 1263, 1113, 709〇
[0020] 实施例三
反应瓶中依次装入Bu4NI(0.2mmol, 74mg)，化合物la(2.8mmol, 336mg)，化合物 2c(2mmol, 280mg)，t屮uOOH(412yL)，l，2-二氯乙烷（4.0mL)。然后该体系在空气 中60°C条件下加热约6小时后，用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取（40mLX3)， 用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物3c，收率为60%。所制得 产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
[0021]4NMR(400MHz,CDC13)S8.04 - 7.99 (m，2H)，7. 52 (d，/ = 7. 5Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 6.96 - 6.91 (m, 2H), 6.47 (dd, /= 6.6, 2.4Hz, 1H), 4.70 (dd, J=11.5, 6.6 Hz, 1H), 4.63 (dd, J=11.5, 2.5 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDC13)S 165.8 (d, /= 253.0 Hz), 165.3，161.1， 132.3 (d，/= 9.3 Hz), 131.3，126.8，125.9 (d，/= 2.9 Hz), 124.2，121.0， 115.5 (d,J=21.9 Hz), 110.5, 76.0, 74.8; HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C15HnF03+Na+: 281.0584, Found: 281.0590; IR (neat, cm1): u 2962, 1703, 1600, 1479, 1271, 1103, 747〇
[0022] 实施例四
反应瓶中依次装入Bu4NI(0.2mmol, 74mg)，化合物la(2.8mmol, 336mg)，化合物 2d(2mmol, 313mg)，t屮uOOH(412yL)，l，2-二氯乙烷（4.0mL)。然后该体系在空气 中60°C条件下加热约6小时后，用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取（40mLX3)， 用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物3d，收率为89%。所制得 产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
[0023] 4 NMR (400 MHz, CDC13) S 7.94 - 7.91 (m，2H)，7. 51 (d，/ = 7. 5 Hz, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 2H),7.32 - 7.28 (m, 1H),6.96 - 6.91 (m, 2H),6.47 (dd, /= 6.5, 2.4 Hz, 1H), 4.70 (dd,J=11.5, 6.6 Hz, 1H), 4.63 (dd,J=11.5, 2.5 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDC13)S 165.3，161.1，139.6，131.3，131.0， 128.6, 128.0, 126.8, 124.1, 121.0, 110.5, 75.9, 74.9; HRMS (ESI-TOF) : Anal. Calcd. For C15Hn35C103+Na+: 297.0289, C15Hn37C103+Na+: 299.0259 Found: 297.0284, 299.0255; IR (neat, cm1): u 2964, 1704, 1592, 1479, 1270, 1101, 746〇
[0024] 实施例五
反应瓶中依次装入Bu4NI(0.2mmol, 74mg)，化合物la(2.8mmol, 336mg)，化合物 2e(2mmol, 402mg)，t屮uOOH(412yL)，l，2-二氯乙烷（4.0mL)。然后该体系在空气 中60°C条件下加热约6小时后，用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取（40mLX3)， 用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物3e，收率为80%。所制得 产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
[0025] 4匪R (400 MHz, CDC13) S 7.85 (d，/ = 8. 6 Hz, 2H)，7. 53 - 7. 51 (m, 3H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 2H), 6.47 (dd, / = 6. 5, 2.3 Hz, 1H), 4.70 (dd,J=11.5, 6.6 Hz, 1H),4.63 (dd, / = 11. 5, 2.5 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDC13)S 165.5，161.1，131.6，131.4，131.2，128.5，128.3，126.8, 124.0, 121.0, 110.5, 75.9, 75.0; HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C15Hn79Br03+Na +: 340.9784, C15Hn81Br03+Na+: 342.9763, Found: 340.9786, 342.9762; IR (neat, cm1): u 2963，1704，1599，1477，1269，1101，747〇
[0026] 实施例六
反应瓶中依次装入Bu4NI(0.2mmol, 74mg)，化合物la(2.8mmol, 336mg)，化合物 2f(2mmol, 304mg)，t屮uOOH(412yL)，l，2-二氯乙烷（4.0mL)。然后该体系在空气 中60°C条件下加热约6小时后，用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取（40mLX3)， 用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物3f，收率为99%。所制得 产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
[0027]4NMR(400MHz,CDC13)S7. 96 (d，/ = 8. 9Hz, 2H)，7. 52 (d，/ = 7. 4 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 2H), 6.86 (d, / = 8.9 Hz, 2H), 6.45 (dd, /= 6.6, 2.3 Hz, 1H), 4.70 (dd, /= 11.4, 6.7 Hz, 1H), 4.62 (dd,J=11.4，2.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) S 165