咪唑并吡啶衍生物的制作方法
【专利说明】咪唑并吡啶衍生物
[0001] 本发明涉及用于治疗和/或预防哺乳动物中炎性疾病或病症的有机化合物，并且 尤其涉及取代的咪唑并吡啶化合物、它们的制备、含有它们的药物组合物和它们作为瞬时 受体电位（TRP)通道拮抗剂的用途。
[0002] 本发明尤其涉及式（I)的化合物：
[0004] 其中
[0005] Rl是低级烷基、环烷基或-CH2C(0)OCH3;
[0006] R2和R2、彼此独立地是氢、卤素、低级烷基或低级卤代烷基；并且
[0007] R3和R3'，彼此独立地是氢、卤素、氰基或乙炔基；
[0008] 或其药用盐。
[0009] TRP通道是一类在多种人（或其它动物）细胞类型的质膜上发现的离子通道。存 在至少28种已知的人TRP通道，基于序列同源性和功能，其分成很多家族或组。TRPAl是非 选择性阳离子传导通道，其通过钠、钾和钙流调节膜电位。已经显示TRPAl在人背根神经节 神经元和外周感觉神经中高度表达。在人中，TRPAl被很多反应性化合物比如丙烯醛，异硫 氰酸烯丙酯，臭氧以及非反应性化合物比如烟碱和薄荷醇激活并且因此被认为充当'化学 传感器'。许多已知TRPAl激动剂是在人和其它动物中引起疼痛，刺激和神经原性感染的刺 激物。因此，将预期TRPAl拮抗剂或阻断TRPAl通道激活剂的生物学效应的试剂在疾病比 如哮喘及其恶化，久咳和相关疾病的治疗中会是有用的，以及在急性和慢性疼痛的治疗中 是有用的。近来，也已经表明，组织损伤和氧化应激的产物，例如4-羟基壬烯醛和相关化合 物激活TRPAl通道。该发现提供了小分子TRPAl拮抗剂在与组织损伤、氧化应激和支气管 平滑肌收缩相关的疾病比如哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD)、职业性哮喘和病毒引起的肺部 炎症的治疗中的功效的另外的理论基础。
[0010] 本发明还提供包含所述化合物的药物组合物、使用所述化合物的方法和制备所述 化合物的方法。
[0011] 除非另有说明，用于本说明书和权利要求书的以下具体术语和措辞定义如下：
[0012] 术语"部分"是指原子或化学键合的原子的基团，其通过一个或多个化学键连接于 另一原子或分子，从而形成分子的部分。例如，式（I)的变量Rl至R3'是指通过共价键连 接于式（I)的核心结构的部分。
[0013] 关于具有一个或多个氢原子的特定部分，术语"取代的"是指该部分的至少一个氢 原子被另一个取代基或部分替代的事实。例如，术语"被卤素取代的低级烷基"是指低级烷 基（如下文定义）的一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子替代的事实（例如三氟甲 基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基等）。
[0014] 术语"烷基"是指具有1至20个碳原子的脂肪族直链或支链饱和烃部分。在特定 实施方案中烷基具有1至10个碳原子。
[0015] 术语"低级烷基"是指具有1至7个碳原子的烷基部分。在特定实施方案中，低级 烷基具有1至4个碳原子并且在其他特定实施方案中，低级烷基具有1至3个碳原子。低 级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。特定的低级烷 基是甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
[0016] 术语"卤代"、"卤素"和"卤化物"，其可以交替使用，是指取代基氟、氯、溴、或碘。 特定卤素是氟、氯和溴。
[0017] 术语"卤代烷基"，单独或组合，表示被至少一个卤素取代的，特别是被一至五个卤 素，特别是一至三个卤素取代的烷基基团。特定的"卤代烷基"是三氟甲基。
[0018] "环烷基"意为具有单-或双环的单价饱和碳环部分。环烷基部分可以任选地被一 个或多个取代基取代。环烷基部分的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、 环庚基等，包括其部分不饱和（环烯基）衍生物。特定的环烷基是环丙基。
[0019] 除非另有说明，术语"氢（hydrogen) "或"氢（hydro) "是指氢原子（-H)的部分而 不是H2。
[0020] 除非另有说明，术语"所述式的化合物"或"某式的化合物"或"所述式的多个化合 物"或"某式的多个化合物"是指选自由该式限定的一类化合物的任意化合物（如果不另外 说明，包括任何此种化合物的任意药用盐或酯）。
[0021] 术语"药用盐"是指保留游离碱或游离酸的生物学效用和性质的那些盐，其不是生 物学上或另外不适宜的。盐可以由无机酸比如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸， 和有机酸比如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、水杨酸、琥珀酸、富马酸、 酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、N-乙酰基半胱氨酸 等形成。此外，盐可以通过将无机碱或有机碱加入至游离酸来制备。源自无机碱的盐包括， 但不限于钠、钾、锂、铵、钙和镁盐等。源自有机碱的盐包括，但不限于伯、仲、叔胺，取代的 胺包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，比如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙 胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂等的盐。
[0022] 本发明的化合物可以以药用盐的形式存在。本发明的化合物还可以以药用酯 (即，要用作前药的式（I)的酸的甲酯和乙酯）的形式存在。本发明的化合物还可以被溶剂 化，即水合。溶剂化可以在制备方法的过程中进行或可以例如作为起初无水的式（I)的化 合物的吸湿性质的结果而发生（水合）。
[0023] 具有相同分子式但性质或它们的原子的结合的顺序不同或它们的原子在空间的 排列不同的化合物被称为"异构体"，并且落在本发明的范围内。其原子在空间上的排布不 同的异构体被称为"立体异构体"。非对映异构体是在一个或多个手性中心处具有相反构型 的立体异构体，其不是对映异构体。带有一个或多个不对称中心的、彼此为不能重叠的镜像 的立体异构体被称为"对映异构体"。当化合物具有不对称中心时，例如，如果碳原子结合于 四个不同基团上，对映异构体对是可能的。对映异构体可以由其一个不对称中心或多个不 对称中心的绝对构型表征并且用Cahn，Ingold和Prelog的R-和S排序规则描述，或用其 中分子使偏振光平面旋转的方式描述，并且称为右旋或左旋（即，分别为（+)或（-)_异构 体）。手性化合物可以作为个体对映异构体或作为其混合物存在。含有等比例对映异构体 的混合物被称为"外消旋混合物"。
[0024] 术语"治疗有效量"的化合物意为有效预防、减轻或改善疾病的症状或延长要治疗 的受试者的存活的化合物量。治疗有效量的确定在本领域技术内。根据本发明的化合物 的治疗有效量或剂量可以在限度内改变并且可以以本领域已知的方式确定。将在各个特定 情况中对个体需求调节该剂量，所述特定情况包括施用的特定化合物，施用途径，治疗的病 症，以及治疗的患者。通常，在口服或肠胃外施用于重约70Kg的成人的情况中，约0.1 mg至 约5, OOOmg，Img至约1，OOOmg，或Img至IOOmg的每日剂量可以是适当的，尽管当有迹象表 明必要时可以超过下限和上限。可以以单个剂量或分开的剂量施用每日剂量，或对于肠胃 外施用，可以以连续注入施用它。
[0025] 术语"药用载体"意在包括与药物施用相容的任意和所有物质，包括溶剂、分散介 质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延缓剂、和与药物施用相容的其它物质和化合物。 除非到了某一常规介质或试剂与活性化合物不相容的程度，否则考虑其在本发明组合物中 的用途。补充的活性化合物也可以整合入组合物。
[0026] 用于制备其组合物的有用的药物载体可以是固体，液体或气体；因此，所述组合物 可以采用片剂、丸剂、胶囊、栓剂、粉末剂、肠包衣的或其它保护的制剂（例如结合于离子交 换树脂或包装在脂蛋白泡囊中）、缓释制剂、溶液、混悬剂、酏剂、气溶胶等的形式。所述载体 可以选自不同油，包括石油、动物油、植物油或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、 芝麻油等。水、盐水、含水葡萄糖和二元醇是优选的液体载体，特别是（当与血液等渗时） 用于可注射溶液。例如，用于静脉施用的制剂包括活性成分的无菌水溶液，其通过将固体活 性成分溶解于水来产生水溶液，并使得所述溶液无菌来制备。合适的药物赋形剂包括淀粉、 纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅石、硬脂酸镁、硬脂酸钠、 甘油单硬脂酸酯、氯化钠、无水脱脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可以加入常规药物 添加剂比如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂等。合适的药物 载体和它们的制剂在 E.W. Martin 的 Remingtor^ s Pharmaceutical Sciences 中描述。在 任何情况中，这种组合物将含有与合适的载体一起的有效量活性化合物，以制备适当剂型 用于适当施用于接受者。
[0027] 在本发明方法的实践中，有效量的本发明化合物中任一个或任何本发明化合物的 组合或其药用盐或酯，通过本领域已知的任何常用和可接受方法，或者单独或者组合施用。 所述化合物或组合物可以因此口服（例如，口腔），舌下，肠胃外（例如，肌肉内、静脉内、或 皮下），经直肠（例如，通过栓剂或洗剂），经皮（例如，皮肤电穿孔）或通过吸入（例如，通 过气溶胶），并且以固体、液体或气体剂型，包括片剂和悬浮液施用。所述施用可以以单个单 位剂型以连续治疗或以单个剂量随意治疗进行。治疗组合物也可以是连同亲脂性盐比如扑 酸的油乳状液或分散液的形式，或是用于皮下或肌肉内施用的可生物降解的缓释组合物的 形式。
[0028] 本发明还尤其涉及：
[0029] 式⑴的化合物，其中R2和R2'，彼此独立地是氢、素、低级烷基或低级卤代烷 基；
[0030] 根据式⑴的化合物，其中Rl是低级烷基；
[0031] 根据式⑴的化合物，其中Rl是乙基、丙基、叔丁基、-CH2C (O)OCH3或环丙基；
[0032] 根据式⑴的化合物，其中Rl是乙基或叔丁基；
[0033] 根据式⑴的化合物，其中Rl是环烷基；
[0034] 根据式⑴的化合物，其中Rl是环丙基；
[0035] 根据式（I)的化合物，其中R2和R2'，彼此独立地是氢、溴、氯、氟、-CF3或甲基；
[0036] 根据式（I)的化合物，其中R2和R2'中的一个是氢并且另一个是溴、氯、氟、-CF3或甲基；
[0037] 根据式（I)的化合物，其中R3和R3'，彼此独立地是氢、溴、氯、氟、氰基或乙炔基； 以及
[0038] 根据式（I)的化合物，其中R3或R3'中的一个是氢并且另一个是溴、氯、氟、氰基 或乙炔基。
[0039] 本发明还尤其涉及式（I)的化合物，所述化合物选自：
[0040] 6-溴-2-(3-氯-苯基）_咪唑并[l，2_a]吡啶-3-基]-异丙基-胺；
[0041] [6-氯-2-(3-氯-苯基）_咪唑并[l，2_a]吡啶-3-基]-异丙基-胺；
[0042] [6-氟-2-(3-氟-苯