一种制备手性1，3-二胺的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种有机合成中间体的制备方法，尤其是涉及一种制备手性1,3-二 胺的方法。
【背景技术】
[0002] 1，3-二胺结构存在于许多重要的天然产物分子中（(a)J.化ickson， D.J.Neidhart,J.VanDrie,D.J.Kempf，andetc,Sciencel990,249,527 ;化）I.Bosque, J.C.Gonzalez-Gomez,M.I.Loza,J.Brea,J.Org.Qiem. 2014, 79,3982 ; (C)Y.Nishikawa, M.Kitajima，H.Takayama，Org.Lett. 2008,10,1987)，并且还被用于不对称反应的配体W及 重要的有机合成中间体（（a)T.Yoshimura,T.Kinoshita,比Yoshioka,T.Kaw油ata,Org. Lett. 2013,15,864 ； (b)W.P.Hems,M.Groarke,A.Zanotti-Gerosa,G.A.Grasa,Acc.Chem. Res. 2007,40,1340 ; (C)F.Cohen,L.E.Overman,J.Am.Qiem.Soc. 2001，123,10782)。
[0003] 制备1，3-二胺的方法，目前主要是利用对适宜反应物的还原，包括1，3-二硝基 化合物仅-F.Lu,D. -M.Du,J.Xu,S. -W.Zhang,J.Am.Chem.Soc. 2006,128, 7418)、嚼巧 (J.Barluenga,M.Tomas,V.Kouznetsov,J.Pardon,E.Rubio,Synlettl991,821)、1,3-二 叠氮化合物（N.Rios-LombarcUa,E.Busto,E.Garcia-化diales,V.Gotor-Ferndndez, V.Gotor，J.Org.Chem. 2009,74,2571)W及目-氨基亚胺（（a)M.Martjuga，D.ai油ashov， S.Belyakov,E.Liepinsh,E.Suna,J.Org.Chem. 2010, 75, 2357 ;化)G.Dagousset,F.Drouet, G.Masson,J.Zhu,Org.Lett. 2009,11,5546 ; (C)R.Matsubara,Y.Nakamura,S.Kobayashi, Angew.化em.Int.Ed. 2004,43,1679)。最近，金属催化的分子内帰丙基胺化反应W及分子 内C-H键的胺化反应也被用来构建 1，3-二胺（(a).M.Morgen,S.Bretzke，P.Li,D.Menche, Org.Lett. 2010,12,4494 ;化）H.Lu,H.Jiang,L.Wojtas,X.P.Zhang,Angew.化em.Int. Ed. 2010,49,1)。上述方法往往涉及到繁琐的多步合成或者使用有毒的贵金属催化剂。有机 催化剂也被发展用来构建此类化合物，比如脯氨酸催化的己醒与N-Boc亚胺的双次加成反 应得到目，目'-二氨基醒（C.Qiandle;r，P.Galzerano，A.Mic虹owska，B.List，Angew.Qiem. Iht.Ed. 2009,48,1978); -个涉及到利用脯氨酸催化的对醒的a-位胺化反应的多步合成 方法也被发展化Kumar，V.化a，R.Gonnade，J.Org.Chem. 2013,78，11756)。考虑到 1,3-二 胺结构的重要性W及目前方法的局限性，发展简洁高效的合成方法具有重要的意义。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种手性1,3-二胺 的制备方法，该方法制备条件温和，方法高效，且制备得到的1，3-二胺光学纯度高。
[0005] 本发明的目的可W通过W下技术方案来实现：
[0006] 一种制备手性1，3-二胺的方法，在有机溶剂中，手性巧S)-N-(叔了基亚礙醜）亚 胺、甲基芳基讽W及碱在-9(TC~3(TC温度下，反应0. 5~5小时，得到手性a-氯代氮杂 环丙焼；
[0007] 其中，巧s) -N-(叔了基亚礙醜）亚胺具有如下结构式：
[0008]
[000引其中；R为Cl9的烷基、Cz8的帰基、C4。的芳基或C4。的取代芳基；
[0010] 所述的取代芳基为Cle的烷基取代的芳基、ClS的烷氧基取代的芳基、因代芳基、醋 基取代的芳基或硝基取代的芳基；
[0011] 所述的芳基为苯基、蔡基、巧喃基或化巧基。
[0012] 所述的甲基芳基讽具有如下结构式：
[0013]
[0014] 其中芳基Ar为苯基、Cl e的烷基取代的苯基、因代苯基或化巧基。
[0015] 所述的碱为叔了醇钢、叔了醇钟、叔了醇裡、双（H甲基娃基）氨基裡、双（H甲 基）娃基氨基钢或双（H甲基）娃基氨基钟或二（异丙基）胺基裡。
[0016] 巧s)-N-(叔了基亚礙醜）亚胺、甲基芳基讽W及碱的摩尔比为（2~ 4) : 1 : (2 ~4)。
[0017] 所述的有机溶剂为己離、四氨巧喃、甲苯、二氯甲焼、N，N-二甲基甲醜胺或二甲基 亚讽。
[0018] 典型反应如下：
[0020] 所述式（1)中所示的亚礙醜亚胺可采用文献Liu,G. ;Cogan，化A. ;0wens，T.化； Tang,T.P. ;Ellman，J.A.J.Org.Chem. 1999,64,1278 报道的方法制备.
[0021] 所述式（1)中所示的甲基芳基讽都可采用常规的合成方法进行制备（A.Rostami, J.Akradi，Tetr址e化onLett. 2010,51，3501)，其中甲基苯基讽是商品化的试剂。
[0022] 与现有技术相比，本发明采用甲基芳基讽作为起始原料，通过与手性亚胺发生双 次的加成反应，得到手性1,3-二胺。送种方法简洁高效，普适性高。
[0023] 本发明制备的手性1,3-二胺的方法，制备用到的原料经济易得，制备的工艺条件 温和、方法高效且制备得到的1，3-二胺光学纯度高。本发明制备得到的手性1，3-二胺，为 一种潜在的生物活性分子合成砲块，可W作为重要的中间体用来合成手性的含氮化合物， 比如六氨嚼巧，有望在不对称合成W及医药研发领域得到应用。
【具体实施方式】
[0024] 下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
[0025]W下实施例中，反应的产率指的是分离收率；化指的是反应的对映异构体比例。
[0026] 实施例1
[0027] 在-7(TC的温度下，将叔了醇钢（192毫克，2mmol，溶解于3. Oml二氯甲焼中）缓 慢滴加入含有甲基苯基讽（156毫克，Immol)，式（2a)所示的亚胺（418毫克，2mmol)，W及 5ml二氯甲焼的反应瓶中。反应1小时后，加入IOml水终止反应。然后将反应液转移到分 液漏斗中，用己酸己醋萃取（20mlX2)。有机相用无水硫酸钢干燥后，减压下除去溶剂。用 己酸己醋/石油離（1 : 3)快速柱层析，得到413毫克产品3a，产率为72%，化为99 : 1。
[0031] 白色固体，m.P. 179. 5-180. 5°C; [a]〇2° = -51. 7k= 0.SOinchlorofom) :? NMR(400MHz，CDCI3):5=7. 42(dd，J= 14. 8,7. 4Hz，3H)，7. 28-7. 16(m，10H)，7. 03(d，J =7. 7Hz，2H)，5. 93(t，J=8. 4Hz，2H)，5. 69 (d，J= 9. 7Hz，IH)，5. 23(t，J=7.6Hz，IH)， 4. 35(dd，J=8.l，1.3Hz，lH)，1.24(s，18H);"CNMRQOOMHz，CDCI3): 5 = 140. 9,140.6， 138. 4,133. 0,128. 7,128. 5,128. 4,128. 1,128. 0,127. 5,127. 2,127. 2,76. 3,59. 2,57. 7, 56. 6,53. 3,23. 0,22.8；IR(film) = 3251,1447,1302,1140,1045,747cmI；MS(ESI)m/z： 575. 3[M+H]+ ;HRMS(ESI)m/z;[M+Na]+calcdforC29H3sN2〇4S3Na597. 1886,found597. 1878. [00础实施例2[003引在-2(TC的温度下，将叔了醇钢（192毫克，2mmol，溶解于2.Oml己離）缓慢滴加入 含有甲基苯基讽（156毫克，Immol)，式（2b)所示的亚胺化97克，4mmol)，W及8ml己離的 反应瓶中。反应3小时后，加入IOml水终止反应。然后将反应液转移到分液漏斗中，用己 酸己醋萃取（20mlX2)。有机相用无水硫酸钢干燥后，减压下除去溶剂。用己酸己醋/石油 離（1 : 3)快速柱层析，得到417毫克产品抓，产率为65%，化为98 : 2。[0034]
[0028]
[0029] 化合物3a的表征数据：
[0030]
[0035]化合物3b的表征数据：
[0036]
[0037]白色固体；m.p. 160. 1-161. 0°C; [a]〇2° = -66. 9k= 0. 50inchloroform); 电NMR(400MHz，CDCI3) :5 = 7. 49(dd，J= 16. 5,7. 9Hz，2H)，7. 32-7. 20(m，4H)，7. 15(q, J=8.4Hz，4H)，6. 95(d，J=7. 7Hz，2H)，6. 37(d，J=6. 2Hz，lH)，5.86(d，J=9. 9Hz， 1H)，5. 73(d，J= 9. 9Hz，lH)，5. 19-5. 13(m，lH)，4. 32(d，J= 9. 2Hz，lH)，l. 20(s，18H); "CMffi(100MHz，CDCl3):5=140.7，139.4，136.3，134.0，133.24，133.22，130.3， 129. 2,128. 8,128. 39,128. 32,126. 9,76. 2,58. 4,58. 0,56. 6,52. 2,22. 9,22. 7 ；IR(film) Vmax=2962，1494，1305，1142，1065,732cmI;MS(ESI)m/z:643. 1[M+H]+巧RMS(ESI)m/z: [M+HiTcalcdforC29H36N2O4S3CI2化665. 1106,found665. 1114.
[00測 实施例3
[0039]在(TC的温度下，将叔了醇钟（280毫克，2. 5mmoI，溶解于2.Oml二甲基亚讽）缓慢 滴加入含有甲基苯基讽（156毫克，Immol)，式（2c)所示的亚胺（0.834克，3mmol)，W及5ml 二甲基亚讽的反应瓶中。反应5小时后，加入IOml水终止反应。然后将反应液转移到分液 漏斗中，用己酸己醋萃取（25mlX2)。有机相用无水硫酸钢干燥后，减压下除去溶剂。用己 酸己醋/石油離（1 : 4)快速柱层析，得到461克产品抓，产率为65%，化为99 : 1。
[0040]
[0041] 化合物3c的表征数据：
[0042]
[0043]白色固体；m.P. 120. 7-123.6°C; [a]〇2° = -55. 7k= 0.Slinchloroform)巧 NMR(400MHz，CDCl3) ;S= 7. 76(d，J= 2. 0Hz，lH)，7. 51(dd，J= 10. 8,4. 2Hz，2H)，7. 41(d， J=8. 4Hz，IH)，7. 30 (d，J= 2.IHz，IH)，7. 28-7. 23(m，3H)，7. 17 (dd，J=8. 3, 2.IHz，IH)， 6. 95 (d，J= 7. 4Hz，2H)，6. 63 (d，J=6.IHz，IH)，5. 79 (dd，J= 27. 9,10.OHz，2H)，5. 12(dd， J= 10. 0,6.lHz，lH)，4. 33(dd，J= 10. 0，1. 2Hz，lH)，1.20(s，18H) ;1化醒RdOOMHz， CDCI3) ： 5 = 141. 2,140. 3,137. 8,133. 6,132. 4,132. 35,132. 32,131. 5,130. 8,130. 2, 128. 9,127. 2,126. 7, 75. 5