一种罗氟司特中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明设及一种罗氣司特的关键中间体3-环丙基甲氧基-4-二氣甲氧基苯甲酸 的制备方法，属医药技术领域。
【背景技术】 |；0002]罗氣司特（Roflumilast)，化学名：3-(环丙甲氧基）-N-化5-二氯-4-R比晚 基）-4-(二氣甲氧基）苯甲酯胺，CAS:162401-32-3,是一种有选择的苯甲酯胺类第二代憐 酸二醋酶IV抑制剂，通过抑制PDE4酶活性，阻断导致coro的肺部炎症过程，从而减轻患者 症状、防止疾病恶化。2010年7月经欧盟批准在德国上市，临床用于慢性阻塞性肺部病和慢 性支气管炎，2011年2月经FDA批准在美国上市。
[0003] 罗氣司特的结构式如下：
现有罗氣司特关键中间体3-环丙基甲氧基-4-二氣甲氧基苯甲酸(式1所示）的研究 中，主要的合成方法有W下几种： (1)US201427555A1公开了W 3, 4-二径基苯甲醒为起始原料，分别与氯二氣甲烧、面甲 基环丙烷两步烷基化反应，再氧化得到3-环丙基甲氧基-4-二氣甲氧基苯甲酸：
该路线存在的问题是，第一步烷基化反应中，苯环的3位或4位径基都有可能发生反 应，选择性差，最终得到混合物，产物难W分离，收率较低，难于进行工业化大生产。
[0004] (2)中国专利201010603095.8公开了W 3-硝基4-径基苯甲酸醋为原料，经烷基 化、还原、重氮化水解、再次烷基化、氧化、缩合等步骤合成：
该合成路线较长，反应较为危险，环境污染严重，总收率低，不适合工业化生产。 阳0化](3)W02004033430报道了用邻苯二酪为起始原料，经过烷基化、漠化取代、再烷基 化、幾基化和水解得到3-环丙基甲氧基-4-二氯甲氧基苯甲酸：
该路线反应苛刻，使用一氧化碳、漠素等危险性、腐蚀性试剂，环境污染大，操作复杂， 成本较高，不适合工业化生产。
[0006] (4)中国专利201110317392.0公开了W异香兰素为起始原料，经过烷基化、脱甲 基、再烷基化、氧化、缩合等步骤合成罗氣司特：
该路线原料不易购买，使用硫醇，异味严重，环保压力大。
[0007] (5)中国专利201110071808. 5公开了W3-面代-4-径基苯甲醒为原料，经苯环面 原子被环丙甲氧基取代、酪径基酸化、醒基氧化制得该中间体：
该路线简短，但是所用原料不易得，且氧化步骤容易造成污染。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是提供一种3-环丙甲氧基-4-二氣甲氧基苯甲酸的制备方法。
[0009] 本发明的技术方案是一种式1所示罗氣司特中间体3-环丙甲氧基-4-二氣甲氧 基苯甲酸的制备方法，其特征在于，
第一步式4所示的对径基苯甲酸醋与氯二氣乙酸钢制备式3所示的4-二氣甲氧基苯 甲酸醋； 第二步式3化合物在双氧水-氨漠酸体系中制备式2化合物； 第Ξ步碱性条件下，式2化合物与环丙基甲醇发生烷基化反应，同时苯环上的醋基发 生碱解，再经酸化得到化合物1 ; 其中，R选自C1-C6烷基、苄基、取代苄基。
[0010] 根据本发明，第一步反应对径基苯甲酸醋与氯二氣乙酸钢用量摩尔比优选1 : 1. 0~2. 0,更优选 1 :1. 1~1. 6。
[0011] 根据本发明，优选的，第一步反应需要使用碱，所用碱选自碳酸钟、碳酸钢、碳酸 飽、碳酸氨钢、碳酸氨钟，二乙胺、Ξ乙胺，优选碳酸钟或碳酸钢。 阳01引根据本发明，第一步反应所用溶剂选自N，N-二甲基甲酯胺（DMF)、N，N-二甲基乙 酷胺（DMAC)、N-甲基化咯烧酬（NMP)、二甲亚讽（DMS0 )，优选N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲 基乙酷胺（DMAC)中的一种。
[0013] 根据本发明，优选的，第二步化合物3 :氨漠酸：双氧水的用量优选摩尔比1 : 1.05~1.4:1. 1~1.5 ;反应溶剂优选二氯甲烧、1,2-二氯乙烧。
[0014] 根据本发明，第二步反应在自由基引发剂帮助下，可W更好地进行，自由基引发剂 优选偶氮二异下腊（AIBN)。
[0015] 根据本发明，优选的，第Ξ步所用碱选自氨氧化钢、氨氧化钟、叔下醇钟、叔下醇 钢、乙醇钢、甲醇钢，优选氨氧化钟或氨氧化钢。
[0016] 根据本发明，优选的，第Ξ步所用溶剂选自1,4-二氧六环、四氨巧喃、DMF、DMC、 二甲亚讽，优选1，4-二氧六环，四氨巧喃、DMF中的一种。
[0017] 本发明的有益效果是本发明提供的3-环丙基甲氧基-4-二氣甲氧基苯甲酸制备 方法，第一、二步反应对径基苯甲酸醋先进行酪径基的烷基化，再进行苯环的漠化，相对于 先漠化后烷基化，漠化反应选择性更好，产物单一，不需要柱层析纯化，能够有效提高化合 物2的收率；第Ξ步烷基化和醋水解在同一反应进行，反应条件溫和，操作简便，后处理简 单，环境友好，适合工业化大生产。
[0018]
【具体实施方式】： 为更好的理解本
【发明内容】
，下面结合具体实施例作进一步说明，但本发明不仅局限于 此。
[0019] 第一步4-二氣甲氧基苯甲酸醋的合成 实施例1 4-二氣甲氧基苯甲酸甲醋的合成 在2L四颈烧瓶中依次加入152.0g(1mol)对径基苯甲酸甲醋，138.Og(1mol)碳 酸钟，0.9g苄基Ξ乙基氯化锭，300mlDMF，加热到80°C，分批加入氯二氣乙酸钢228.8g (1.5mol),约0.5h加完后，保溫反应2h，TLC检测反应完毕，冰浴降溫至10°CW下，加入 600ml冰水，加乙酸乙醋500mlX2萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涂，无水硫酸 儀干燥，减压除去溶剂，得到4-二氣甲氧基苯甲酸甲醋184.Og，收率91. 1%，不经过纯化，直 接投入下一步。
[0020] 实施例2 4-二氣甲氧基苯甲酸节醋的合成 在2L四颈烧瓶中依次加入228. 0g(1mol)对径基苯甲酸节醋，138. 0g(1mol)碳 酸钟，0.9g苄基Ξ乙基氯化锭，330mlDMF，加热到90°C，分批加入氯二氣乙酸钢198. 3g (1.3mol),约0. 5h加完后，保溫反应2h，TLC检测反应完毕，冰浴降溫至10°CW下，加入 660ml冰水，加乙酸乙醋500mlX2萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涂，无水硫酸 儀干燥，减压除去溶剂，得到4-二氣甲氧基苯甲酸节醋225. 2g，收率81. 0%，不经过纯化， 直接投入下一步。
[0021] 第二步3-漠4-二氣甲氧基苯甲酸醋的合成 实施例3 3-漠4-二氣甲氧基苯甲酸甲醋的合成 在1L四颈烧瓶中加入450ml二氯甲烧，4-二氣甲氧基苯甲酸甲醋151.5g(0. 75mol)，6. 1g偶氮二异下腊，加热至回流，称取48〇/〇氨漠酸132. 9g(0. 79mol)，30〇/〇双