一种2-乙酰基噻唑的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成领域，特别设及一种2-乙酷基嚷挫的合成方法。
【背景技术】
[0002] 嚷挫环是一类重要的五元芳香杂环，含有氮和硫杂原子，具有丰富的电子，易形成 氨键、与金属离子配位W及η-π堆积、静电和疏水作用等多种非共价键相互作用，运种结 构赋予了嚷挫类化合物许多特殊的性能，在众多领域具有广泛的潜在应用。2-乙酷基嚷 挫是一种食用香料，它天然存在于熟牛肉、熟猪肝、芦算、±豆、米饭中，具有类似于坚果、稻 谷、爆米花的香味。美国已批准使用（FEMA登记号为3328)，我国GB2760-1996规定其为允 许使用的食品用香料。
[0003] 目前国内外2-乙酷基嚷挫的生产路线主要分为两种：（1)直接酷化法：该法是 W嚷挫为原料，与乙酷氯等乙酷化试剂在Ξ乙胺存在下反应制得2-乙酷基嚷挫。早在 1984 年，AlessandroMedici在其文章《AdditionsandCycloadditionsofKetenesto 1,3-ThiazoleandItsDerivatives》就提到了该方法。但由于该方法嚷挫价格 昂贵、反应时间长且反应收率低而无法得到推广。（2)间接酷化法：该法是指2-漠嚷挫 通过硅烷化、醒醇缩合得到2-乙酷基嚷挫。1991年DondoniA在其文章《化emistryof theEnolatesof2-Acetylthiazole:AldolReactionswithChiralAldehydestoGive 3-DeoxyAldos-2-ulosesand3-Deoxy2-UlosonicAcids.AShortTotalSynthesisof3-Deo巧-D-mann〇-2-〇ctulosonicAcid(邸0)》中提出此方法。运种传统方法操作过程十分 繁琐，原料消耗也多，因此虽然产率高，但经济上亦不合算。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种2-乙酷基嚷挫的合成方法。
[0005] 为了解决W上技术问题，本发明的技术方案为：
[0006] 一种2-乙酷基嚷挫的合成方法，包括如下步骤：将2-漠嚷挫溶液加入到下基裡溶 液中揽拌均匀后，加入乙酸乙醋反应制得2-乙酷基嚷挫，所述2-漠嚷挫、下基裡和乙酸乙 醋的摩尔比为1:1-1. 5:1. 3-2,加入乙酸乙醋后的反应的溫度为-80~-78°C，反应的时间 为1. 5-化。
[0007] 本发明对反应的原料比和反应溫度同时进行了优化，当用W上反应溫度和反应摩 尔比时，该反应获得了高收率，而且还有效保证试验的安全稳定运行，取得了意料不到的技 术效果。一般情况下，乙酸乙醋的量是过量较多的，而且反应的溫度为-50°C左右，目的是使 反应的平衡向正反应方向进行，使较多的2-漠嚷挫参与反应，进而获得较高的收率和较快 的反应速率。当反应溫度大幅度降低和乙酸乙醋的配比大量减小时，难W预测该反应是否 还能顺利进行，并且难W预测在该溫度范围和组分配比下的反应速度和最终的反应收率， 运都是需要在大量的试验的基础上进行验证的。 阳00引传统的方法中将有机溶剂和乙酸乙醋混合后再滴加到反应体系中，是为了乙酸乙 醋的及时扩散，保证乙酸乙醋及时反应，减少副产物的形成，提高收率；而本发明中直接将 乙酸乙醋滴加到反应体系中，既保证了较高的收率，还省去了与有机溶剂混合的过程。
[0009] 上述2-乙酷基嚷挫的合成方法，具体步骤如下：
[0010] 1)2-氨基嚷挫的制备 W11] 将有机溶剂、硫脈和氯乙醒混合，恒溫下揽拌反应，冷却后，加入碱性中和剂，得 2-氨基嚷挫；
[0012] 2)2-漠嚷挫的制备
[0013] 将2-氨基嚷挫溶于硫酸溶液中，冷却，滴加浓硝酸后缓慢滴入亚硝酸钢水溶液， 继续揽拌、重氮化反应；将反应后的溶液加入到漠化钢和硫酸铜的混合溶液中，进行漠代反 应，得到2-漠嚷挫；
[0014] 3)2-乙酷基嚷挫的制备
[0015] 将2-漠嚷挫溶液加入到下基裡溶液中揽拌均匀后，加入乙酸乙醋反应制得2-乙 酷基嚷挫，所述2-漠嚷挫、下基裡和乙酸乙醋的摩尔比为1:1-1. 5:1. 3-2,加入乙酸乙醋后 的反应的溫度为-80~-78°C，反应的时间为1. 5-化。
[0016] 优选的，步骤1)中，所述有机溶剂为甲苯、苯、甲醇或2-丙醇。W上有机溶剂，在 得到较高的产物收率的同时可W回收利用，减少Ξ废产生，符合绿色环保的要求。
[0017] 进一步优选的，步骤1)中，所述溶剂为甲苯。 阳01引优选的，步骤1)中，所述氯乙醒和硫脈的摩尔比为：1.3-1.6:1。氯乙醒过量可W提高反应的收率。
[0019] 进一步优选的，步骤1)中，所述氯乙醒和硫脈的摩尔比1.5:1。
[0020] 优选的，步骤1)中，揽拌反应的溫度为50-90。反应的时间为1. 5-2.化。反应溫 度过低，会使反应速率减慢；反应溫度过高，反应速率虽然会相应的提高，但副反应（氯乙 醒聚合）的反应速率增加更多，使2-氨基嚷挫的纯度和反应的选择性都降低。
[0021] 优选的，步骤1)中揽拌反应的溫度为80°C。
[0022] 优选的，步骤1)中所述碱性中和剂为氨氧化钢溶液，氨氧化钢溶液的浓度为 19-22%。氨氧化钢作为中和剂中和反应过程中产生的氯化氨，提高抑值使产物易于萃取。
[0023] 优选的，步骤2)中，所述硫酸溶液的质量分数为40-50%。添加硫酸不但可W保持 亚硝酸的稳定性，还可W有效地提高反应的收率。
[0024] 优选的，步骤2)中，所述冷却后的反应溫度为0-10°C。冷却后发生的反应为重氮 化反应，重氮化反应溫度一般在低溫下进行，运是因为重氮盐在低溫下稳定，在较高溫度下 重氮盐分解速度加快，但是如果反应的溫度较低，如低于-5°C时，会导致反应速率较慢，还 有可能造成反应能量的集聚，产生安全隐患。
[00巧]进一步优选的，步骤2)中，所述冷却后的反应溫度为rC。在该溫度下重氮化反应 的速度较快且重氮盐的稳定性较好。 阳0%] 优选的，步骤2)中，所述亚硝酸钢水溶液是W液下滴加方式加入。控制原则是滴 进去刚好有变红栋色的倾向，红栋色气体（N02)又不会聚集为好，避免反应因放出氮气而造 成的冲料。
[0027] 优选的，步骤2)中，所述重氮化反应的时间为1-1.化。
[0028] 优选的，步骤2)中，2-氨基嚷挫、亚硝酸钢、漠化钢W及硫酸铜的摩尔比为1: 0.8-1.2:2. 5-3.ο:0.6-0.8。
[0029] 优选的，步骤2)中，所述重氮化反应后的溶液是W滴加的方式加入到漠化钢和硫 酸铜的混合溶液中，滴加的速率为l-2ml/min。重氮化反应后的溶液是W滴加的方式加入到 漠化钢和硫酸铜的混合溶液中可W减少氮气过快产生，及时移走反应热，防止冲料。
[0030] 优选的，所述漠代反应的溫度为0-10°C，漠代反应的时间为7-化。延长反应时间， 使成排除。
[0031] 优选的，步骤2)中，漠代反应完成后，冷却，调节溶液抑值为6~7,然后用水蒸汽 蒸馈法收集2-漠嚷挫。调节抑值改变蒸馈时的酸性环境，在蒸馈得到产物时防止酸性条 件对产物造成破坏。
[0032] 优选的，步骤2)中，所述漠化钢和硫酸铜的浓度分别为3-4mol/L和0. 5-lmol/L。 硫酸铜作为催化剂在运个浓度范围可W提高目标产物的选择性，漠化钢在运个浓度范围内 可W提局漠代反应速率。
[0033] 优选的，步骤3)中，所述2-漠嚷挫溶液的浓度为0. 5-lmol/l。
[0034] 优选的，步骤3)中，所述下基裡溶液的浓度为1-1. 3mol/l。
[0035] 优选的，步骤3)中，所述2-漠嚷挫溶液是W逐滴滴入的方式加入到下基裡溶液中 的。2-漠嚷挫溶液逐滴滴入下基裡溶液中，可W利用下基裡的作用形成活化的碳负离子，使 反应易于进行。
[0036] 优选的，步骤3)中，所述乙酸乙醋是逐滴滴入反应后的溶液中。保证加入的乙酸 乙醋能及时反应，降低副反应，提高转化率。
[0037] 乙酸乙醋作为酷基化反应物既能保证反应速率，又减少了副反应的发生。
[0038] 本发明的反应方程式如下：
[0039]
[0040] 本发明的有益技术效果为： 阳〇W1、本发明采用间接酷化法，改良其2-漠嚷挫乙酷化的步骤，对反应的原料比和反 应溫度同时进行了优化，使反应获得了高收率，而且还有效保证试验的安全稳定运行，取得 了意料不到的技术效果。
[0042] 2、本发明改进了 2-漠嚷挫的制备过程，使其收率获得了较大的提高，进而提高了 整个制备过程的收率。 阳043] 3、传统的方法中将有机溶剂和乙酸乙醋混合后再滴加到反应体系中；而本发明中 直接将乙酸乙醋滴加到反应体系中，既保证了良好的收率，还省去了与有机溶剂混合的过 程，简化了操作过程。
【具体实施方式】
[0044] 下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。 阳045] 实施例1
[0046] 1)2-氨基嚷挫的制备
[0047] 向500ml的Ξ口圆底烧瓶中加入300ml甲苯、30g硫脈和40g氯乙醒揽拌，维持溫 度60°C，恒溫1.化，冷却，加入20%氨氧化钢溶液中和，调节抑为7,分出有机层，减压蒸馈 得2-氨基嚷挫，2-氨基嚷挫的烙点为92~93°C，质量为27.6g，产率为69. 9%。
[0048] 2) 2-漠嚷挫的制备 W例将2-氨基嚷挫0. 25mol溶于150ml45%硫酸于500ml的反应瓶内，揽拌使2-氨 基嚷挫部分溶解并冷却至2°C，滴加65%浓硝酸50ml，保持其内部溫度不要超过10°C。其 后缓慢滴入5m〇Vl的亚硝酸钢水溶液50ml，加毕，继续揽拌比，控制溫度低于rC。用滴液 漏斗将该红栋色重氮盐溶液滴加到200ml含有7?漠化钢和40g硫酸铜的溶液中进行漠代 反应，维持于6°C，滴加时间约1. 5h，加毕后继续反应化，使成排除；冷却后加入20%化0H 溶液中和，调节溶液抑值为6~7,然后用水蒸汽蒸馈法收集到的水溶