一种氟代物的晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种抗糖尿病的氟代物的新晶型及其制备方法，属于药物化学领域。
【背景技术】
[0002] 曲格列汀（Trelagliptin)，是一种每周一次的二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，能 够选择性、持续性抑制DPP-4,控制血糖水平；其结构如下式（1)所示：
[0004] 在专利CN200780049086. 5中公开了曲格列汀琥珀酸盐的多种晶型，在专利 CN201310056368中公开曲格列汀游离碱的多种晶型及其相关信息。因药物多晶型是药品研 发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、流动性、溶解 度、储存稳定性、生物利用度等理化性质方面可能会有显著不同，可能存在极大差异，会对 药物的储存转移、应用、稳定性、疗效等产生不同的影响；为了得到有效的利于生产或利于 药物制剂的晶型，需要对药物的结晶行为进行全面的考察，以得到满足生产要求的晶型。
【发明内容】
[0005] 发明概述
[0006] 本发明第一方面提供了曲格列汀的多种新晶型。
[0007] 本发明第二方面提供了所述曲格列汀晶型的制备方法。
[0008] 本发明第三方面提供了曲格列汀晶型用于治疗糖尿病的用途。
[0009] 术语定义
[0010] 本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定 义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料 能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和 类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下（包括但不限于所定义的术语、术 语应用、所描述的技术等等），以本申请为准。
[0011] 应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行 了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见， 在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意合适的子组合提供。
[0012] 除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的 通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发 明。
[0013] 除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学 元素与元素周期表CAS版，和1994年第75版《化学和物理手册》一致。此外，有机 化学一般原理可参考〃 Organic Chemistry"，Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999，和〃March's Advanced Organic Chemistry^y Michael B. Smith and Jerry March，John Wiley&Sons，New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本 文。
[0014] 术语"包含"或"包括"为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其 他方面的内容。
[0015] 术语"晶型"用来描述固体化合物的存在状态，描述晶体内部的离子、原子或分子 组成、对称性质与周期排列规律的多种参量集合体。
[0016] 术语"基本上如图所示"是指基本上纯净的某种"晶型"其X-射线粉末衍射图中至 少50 %，或至少60 %，或至少70 %，或至少80 %，或至少90 %，或至少95 %，或至少99 %的 峰出现在所给出的X-射线粉末衍射图中。当样品中某种晶型的含量逐渐降低时，其X-射线 粉末衍射图中的一些归属于该晶型的衍射峰可能会由于仪器的检测灵敏度的因素而变少。
[0017] 术语"相对强度"是指将归属于某一晶型的一组衍射峰中的第一强峰的强度定义 为100%时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
[0018] 在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2 Θ (又称2theta或衍射峰）值均 以度（° )为单位。
[0019] 当提及图谱和/或图中数据，术语"衍射峰"是指本领域的技术人员不会归属于背 景噪音的一个特征。
[0020] 所述晶型的X-射线粉末衍射峰，其X-射线粉末衍射图谱的2 Θ或衍射峰的量 度有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉 末衍射图谱的2 Θ或衍射峰的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是 +/-0. 2个单位或+/-0. 1个单位或+/-0. 05个单位，因此所述2 Θ或衍射峰的数值不能视为 绝对的。
[0021] 所述晶型的差示扫描量热曲线（DSC)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间 以及一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别 的数值可能小于等于5°C，或小于等于4°C，或小于等于3°C，或小于等于2°C，或小于等于 1°C，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。
[0022] 所述晶型的热重分析曲线（TGA)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及 一个样品和另一个样品之间，吸热曲线或失重率可能会略有差别，实验误差或差别的数值 可能小于等于〇. 004%或0. 003%或0. 002%或0. 001%，因此所述热重分析曲线或其失重 率不能视为绝对的。
[0023] 在本发明上下文中，无论是否使用"大约"或"约"等字眼，所有在此公开了的数 字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1%，2%，或5%等差异。当大约用来形 容X-射线粉末衍射峰的2 Θ (又称2theta或衍射峰）值时，大约表示所述2 Θ值可能有 +/-0. 2个单位或+/-0. 1个单位或+/-0. 05个单位差异。
[0024] "室温"是指温度在大约20°C -35°C或大约23°C -28°C或大约25°C。
[0025] 术语"良溶剂"可以是单一溶剂或混合溶剂，指曲格列汀在该单一溶剂或混合 溶剂中的溶解度大于lg/L,或大于2g/L,或大于3g/L,或大于4g/L,或大于5g/L,或 大于6g/L,或大于7g/L,或大于8g/L,或大于9g/L,或大于10g/L,或大于15g/L,或 大于20g/L,或大于30g/L,或大于40g/L,或大于50g/L,或大于60g/L,或大于70g/ L，或大于80g/L，或大于100g/L。在一些实施例中，曲格列汀在良溶剂中的溶解度 比不良溶剂大；在一些实施例中，良溶剂和不良溶剂对曲格列汀的溶解度之差大约为 10%，20%，30%，40%，50%，60%，70%，80%或90%;在一些实施例中，良溶剂对曲格列 汀的溶解度比不良溶剂大，大于10%，20% ,30% ,40% ,50% ,60% ,70% ,80%或90%。
[0026] 术语"不良溶剂"是指能促进溶液达到过度饱和状态或结晶的溶剂。在一些实施例 中，曲格列汀在不良溶剂中的溶解度小于0. 001g/L，或小于0. 01g/L，或小于0. lg/L，或小 于0· 2g/L,或小于0· 3g/L,或小于0· 4g/L,或小于0· 5g/L,或小于0· 6g/L,或小于0· 8g/ L,或小于lg/L,或小于2g/L,或小于3g/L,或小于4g/L,或小于5g/L,或小于6g/L,或小 于7g/L，或小于8g/L，或小于9g/L，或小于10g/L。
[0027] 发明详述
[0028] 第一方面，发明人通过研究开发了曲格列汀的晶型I，晶型II，晶型III，晶型IV。
[0029] 曲格列汀的晶型I，具有如下特性：其X-射线粉末衍射图中在2 Θ大约为 11. 33, 17. 07, 20. 44, 22. 85 度的位置有峰。
[0030] -些实施例中，曲格列汀的晶型I的X-射线粉末衍射图中在2 Θ大约为5. 65, 11 ? 33, 12. 50, 17. 07, 19. 87, 20. 44, 22. 48, 22. 85, 25. 19, 27. 51 度的位置的一处或多处有峰。
[0031] -些实施例中，曲格列汀的晶型I的X-射线粉末衍射图中在2 Θ大约为5. 65, 11 ? 33, 12. 50, 16. 80, 17. 07, 19. 40, 19. 87, 20. 44, 22. 48, 22. 85, 25. 19, 25. 50, 27. 51，31. 95 度 的位置的一处或多处有峰。
[0032] -些实施例中，曲格列汀的晶型I的X-射线粉末衍射图中在2 Θ大约为5. 65, 11 ? 33, 12. 50, 15. 80, 16. 80, 17. 07, 19. 40, 19. 87, 20. 44, 21. 21，22. 48, 22. 85, 25. 19, 2