一种三氟甲基取代亚砜化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种亚砜化合物的合成方法，更特别地涉及一种三氟甲基取代亚砜化 合物的合成方法，属于有机化学合成领域。
【背景技术】
[0002] 在有机化学中，通过向有机化合物中引入三氟甲基基团是一种常见的化学修饰方 法，此种方法可有效地改善化合物的理化性质，例如亲脂性、代谢稳定性、构型转换等。
[0003] 因此，开发三氟甲基化的新型反应对材料化学、药物化学等领域均具有十分重要 的意义。但由于含氟化合物的特殊性质，在化学修饰的过程中对反应试剂的影响较大，不同 底物可能对所需的反应条件具有特定性或专一性，因而在拓展不同底物的过程中存在极大 的难度。
[0004] 随着科研的深入，现有技术中已经报道了多种物质的三氟甲基化历程。例如：
[0005] Katrin Niedermann等（"A Ritter-Type Reaction:Direct Electrophilic Trifluoromethylation at Nitrogen Atoms Using Hypervalent Iodine Reagents"， Angew. Chem. Int ·Ed ·，2011，50，1059-1063)报道了一种采用多价碘试剂催化的唑类化合物 N原子的三氟甲基化反应方法，其反应式如下：
[0007] Katrin Niedermann等（"Direct Electrophilic N-Trifluoromethylation of Azoles by a Hypervalent Iodine Reagent"，Angew.Chem.Int.Ed.,2012,51,6511-6515) 报道了一种唑类化合物的直接三氟甲基化方法，其反应式如下：
[0009] 如上所述，现有技术中公开了多种三氟甲基取代亚砜化合物的合成方法，然而，现 有的工艺方法却受到应用底物范围的限制，其往往难以应用于新的反应物料中去，并且反 应的收率也不够理想。
[0010] 针对上述问题，本发明提出了一种三氟甲基取代亚砜化合物的合成方法，该方法 通过对各类试剂如催化剂、有机配体、助剂和有机溶剂等的合适选择与协同效果，而实现了 亚砜亚胺类化合物的直接三氟甲基化反应，并顺利达到了高产、高效的目的，具有出广泛的 工业化价值。
【发明内容】
[0011] 为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了 足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0012]具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式（III)所示三氟甲基取代亚砜 化合物的合成方法，所述方法包括:在氮气氛围下和有机溶剂中，于催化剂、有机膦配体和 助剂的存在下，下式（I)化合物和下式（II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得 到所述式(III)化合物，
[0014] 其中，R1选自H、C1-C6烷基、C1-C 6烷氧基、卤素或硝基；
[0015] R2选自C1-C6烷基、带有取代基或未取代的苯基，所述取代基为C 1-C6烷基或卤素。
[0016] 在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0017] 在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C 6 烷基与氧原子相连后得到的基团。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为羰基双(三苯基膦)氯化铱(其CAS号为 14871-41-1)或双（1，5_环辛二烯）四氟硼酸铱(其CAS号为35138-23-9)，最优选为双（1,5-环辛二烯）四氟硼酸铱。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述有机膦配体为下式L1-L3中的任意一种，
[0022] 所述有机膦配体最优选为Ll (其中，t-Bu即为叔丁基）。
[0023] 在本发明的所述合成方法中，所述助剂为二茂铁、氰基二茂铁或乙酰基二茂铁，最 优选为乙酰基二茂铁。
[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为质量比为5:1的DMF(N，N_二甲基甲 酰胺)与1 _乙酸乙酯基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的混合物。
[0025]所述有机溶剂可将1-乙酸乙酯基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐加入到为其5倍质量的 DMF中，充分搅拌即得，在此不再详细描述。
[0026] 所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可对其用量进行合适的 选择，例如可根据使得后处理易于进行、反应顺利进行的量进行合适选择即可。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为1 : O · 4-0 · 8，例如可为I: O · 4、I: O · 6或 I: O · 8。
[0028] 在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.06-0.1， 例如可为1:0.06、1:0.08或 1:0.1。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与有机膦配体的摩尔比为1:0. ΙΟ. 15, 例如可为1:0.1 、1:0·12、1:0· 14或 1:0.15。
[0030] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.08-0.14， 例如可为1:0.08、1:0.1、1:0.12或1:0.14。
[0031] 在本发明的所述合成方法中，反应温度为60_80°C，例如可为60°C、70°C或80°C。
[0032] 在本发明的所述合成方法中，反应时间为5-8小时，例如可为5小时、6小时、7小时 或8小时。
[0033] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可具体如下:反应结束后，将反 应液自然冷却至室温，并调节PH值为中性，然后加入去离子水充分振荡，再加入乙酸乙酯萃 取2-3次，分出有机相并进行合并，用无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过硅胶柱色 谱，以体积比1:3的氯仿和丙酮的混合液进行冲洗，收集洗脱液，减压蒸干，从而得到所述式 (III)化合物。
[0034]综上所述，本发明提供了一种三氟甲基取代亚砜化合物的合成方法，该方法采用 了由催化剂、有机膦配体和助剂以及独特有机溶剂构成的新型反应体系，从而实现了亚砜 化合物的直接三氟甲基化反应，可以高产率得到目的产物，具有广泛的市场前景。
【具体实施方式】
[0035] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0036] 实施例1
[0038] 室温下，向适量有机溶剂(为质量比为5:1的DMF(N，N_二甲基甲酰胺）与1-乙酸乙 酯基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的混合物）中，加入IOOmmo 1上式（I)化合物、40mmo 1上式（II) 化合物、6mmo 1催化剂双（1，5-环辛二稀）四氟硼酸铱、I Ommo 1有机配体L1和8mmo 1助剂乙酰 基二茂铁，然后用氮气吹扫多次，保持为氮气氛围，升温至60°C，并在该温度下搅拌反应8小 时；
[0039] 反应结束后，将反应液自然冷却至室温，并调节pH值为中性，然后加入去离子水充 分振荡，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，分出有机相并进行合并，用无水硫酸钠干燥、减压浓 缩，所得残留物过硅胶柱色谱，以体积比1:3的氯仿和丙酮的混合液进行冲洗，收集洗脱液， 减压蒸干，从而得到上式(III)化合物，产率为96.7%。
[0040] 1H NMR(CDC13,400MHz)：53.22(s,3H) ,3.88(s,3H),7.06(d,J = 8.7Hz,2H) ,7.90 (d ,J = 8.7Hz,2H)〇
[0041 ] 实施例2
[0043] 室温下，向适量有机溶剂(为质量比为5 :1的DMF (N，N-二甲基甲酰胺）与I -乙酸乙 酯基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的混合物）中，加入IOOmmo 1上式（I)化合物、60mmo 1上式（II) 化合物、8mmo 1催化剂双（1，5-环辛二稀）四氟硼酸铱、13mmo 1有机配体L1和11mmo 1助剂乙酰 基二茂铁，然后用氮气吹扫多次，保持为氮气氛围，升温至70°C，并在该温度下搅拌反应6小 时；
[0044] 反应结束后，将反应液自然冷却至室温，并调节pH值为中性，然后加入去离子水充 分振荡，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，分出有机相并进行合并，用无水硫酸钠干燥、减压浓 缩，所得残留物过硅胶柱色谱，以体积比1:3的氯仿和丙酮的混合液进行冲洗，收集洗脱液， 减压蒸干，从而得到上式(III)化合物，产率为96.5%。
[0045] 1H NMR(O)Cl3，400ΜΗζ):δ3· 31 (s，3H)，8.23(d，J = 8.5Hz，2H)，8.45(d，J = 8.5Hz， 2H)〇
[0046] 实施例3
[0047]反应式同实施例1，具体反应过程如下：
[0048] 室温下，向适量有机溶剂(为质量比为5:1的DMF(N，N_二甲基甲酰胺）与1-乙酸乙 酯基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的混合物）中，加入IOOmmol所述式（I)化合物、80mmol所述式 (II)化合物、IOmmo 1催化剂双（1，5-环辛二稀）四氟硼酸铱、15mmo 1有机配体L1和14mmo 1助 剂乙酰基二茂铁，然后用氮气吹扫多次，保持为氮气氛围，升温至80°C，并在该温度下搅拌 反应5小时；
[0049] 反应结束后，将反应液自然冷却至室温，并调节pH值为中性，然后加入去离子水充 分振荡，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，分出有机相并进行合并，用无水硫酸钠干燥、减压浓 缩，所得残留物过硅胶柱色谱，以体积比1:3的氯仿和丙酮的混合液进行冲洗，收集洗脱液， 减压蒸干，从而得到所述式(III)化合物，产率为96.8%。
[0050] 表征数据同实施例1。
[0051 ] 实施例4
[0052]反应式同实施例2,具体反应过程如下：
[0053] 室温下，向适量有机溶剂(为质量比为5 :1的DMF(N，N-二甲基甲酰胺）与1 -乙酸乙 酯基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的混合物）中，加入IOOmmol所述式（I)化合物、50mmol所述式 (Π )化合物、9mmo 1催化剂双(1，5-环辛二烯）四氟硼酸铱、12mmo 1有机配体L1和12mmo 1助剂 乙酰基二茂铁，然后用氮气吹扫多次，保持为氮气氛围，升温至75°C，并在该温度下搅拌反 应7小时；
[0054]反应结束后，将反应液自然冷却至室温，并调节pH值为中性，然后加入去离子水充 分振荡，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，分出有机相并进行合并，用无水硫酸钠干燥、减压浓 缩，所得残留物过硅胶柱色谱，以体积比1:3的氯仿和丙酮的混合液进行冲洗，收集洗脱液， 减压蒸干，从而得到所述式(III)化合物，产率为96.2%。