41 ] 将上步所得中间体Π 以300ml甲醇溶解后，加入5gPd/C后。开始通H2，室温搅拌3h， HPLC检测反应完成后抽滤回收催化剂。滤液减压浓缩，得粘稠状中间体m(70.5g，分子量 718)〇
[0042] 1H NMR(400MHZ，DMS0-d6)S:0.13~0.20(m，36H，CH3)2.26(s，3H，PhCH 3)，2.92(d，j = 8.4Hz，lH，0H)，3.16~3.26(m，4H)，3.42~3.46(m，lH)，3.69~3.73(m，lH)。
[0043] 将上步所得中间体ΙΠ 以200mlTHF与100mL甲醇溶解后，加入12g盐酸（质量分数 30 % )。控制温度为30°C，水解搅拌3h，TLC监测反应完成后加入100mL水淬灭反应。后加入乙 酸乙酯萃取，分离各相、干燥(无水硫酸钠）。过滤并浓缩以得到淡黄色固体即为化合物I卡 格列净40.5g。三步反应收率为78.5 %，纯度99.9 %。
[0044] ESI-MS(m/z):445.5[M+H]+，462.2[M+NH4] + ;元素分（C24H25FO5S):
[0045] 实测值（计算值，％):C 63·58(63·56)，Η 5.82(5.78)，F 4.13(4.19)，S 7.05 (7.07) !1H MMR(400MHz，DMS0-d6)S:2.26(s，3H，PhCH3)，3·16~3.26(m，4H)，3.42~3.46 (m,lH) ,3.693.73(m,lH) ,3.97(d, j = 9.2Hz,lH) ,4.10(d, j = 16.0Hz,lH) ,4.16(d, j = 16.0Hz,lH,CH2),4.47(t, j = 5.4Hz,lH) ,4.77(d, j = 5.2Hz , 1H) ,4.97(s, 2H) ,6.81 (s ,2H), 7.13~7.29(m，6H，PhH)，7.60(t，j = 6.6Hz，2H).
[0046] 实施例2
[0047] 向 IL三口瓶中加入化合物IV(47.5g，116.34mmol)、化合物 V (59.64g， 127.97mmol)和四氢呋喃(400ml)。将所得混合物冷却至-20°C后，用滴液漏斗向混合物中缓 慢滴加己烷(268ml)中的0.65M三甲基硅烷甲基锂，使内部温度保持在低于或等于-20°C.加 完后，用饱和食盐水淬灭反应并使之升温至室温。乙酸乙酯萃取，分离各相、干燥(无水硫酸 钠）。过滤并浓缩以得到粘稠状中间体n(83g，分子量748)。
[0048] 将上步所得中间体Π 以300ml甲醇溶解后，加入(实施例一）回收Pd/C。开始通H2， 室温搅拌3h，HPLC检测反应完成后抽滤回收催化剂。滤液减压浓缩，得粘稠状中间体m (71g，分子量718)。
[0049] 将上步所得中间体ΙΠ 以200mlTHF与100mL甲醇溶解后，加入12g盐酸（质量分数 30 % )。控制温度为30°C，水解搅拌3h，TLC监测反应完成后加入100mL水淬灭反应。后加入乙 酸乙酯萃取，分离各相、干燥(无水硫酸钠）。过滤并浓缩以得到淡黄色固体即为化合物I卡 格列净41 g。三步反应收率为79.3 %，纯度99.95 %。
[0050] 实施例3
[0051] 向 IL三口瓶中加入化合物IV(47.5g，116.34mmol)、化合物 V (59.64g， 127.97mmol)和四氢呋喃(400ml)。将所得混合物冷却至-20°C后，用滴液漏斗向混合物中缓 慢滴加己烷(268ml)中的0.65M三甲基硅烷甲基锂，使内部温度保持在低于或等于-20°C.加 完后，用饱和食盐水淬灭反应并使之升温至室温。乙酸乙酯萃取，分离各相、干燥(无水硫酸 钠）。过滤并浓缩以得到粘稠状中间体Π (82.5g，分子量748)。
[0052] 将上步所得中间体Π 以300ml甲醇溶解后，加入(实施例一）回收Pd/C。开始通H2， 室温搅拌3h，HPLC检测反应完成后抽滤回收催化剂。滤液减压浓缩，得粘稠状中间体m (72g，分子量 718)。
[0053] 将上步所得中间体ΙΠ 以200mlTHF与100mL甲醇溶解后，加入12g盐酸（质量分数 30 % )。控制温度为30°C，水解搅拌3h，TLC监测反应完成后加入100mL水淬灭反应。后加入乙 酸乙酯萃取，分离各相、干燥(无水硫酸钠）。过滤并浓缩以得到淡黄色固体即为化合物I卡 格列净42g。三步反应收率为81.2 %，纯度99.95 %。
[0054]以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对 于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行 若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
【主权项】
1. 一种包括卡格列净的合成方法，包括如下步骤： 1) 将式IV化合物2-(4-氣苯基）-5-[ (5-面代-2-甲基苯基）甲基]嚷吩与式V化合物2， 3，4，6-四-0-( Ξ甲基甲娃烷基)-D-葡萄糖酸-1，5-内醋溶于有机溶剂中； 2) 将反应体系降溫至-30~0°C，再加入金属裡衍生物，形成反应液； 3) 用饱和食盐水泽灭反应，经萃取浓缩，得中间体Π 油状物； 4) 中间体Π 溶于有机溶剂中，经Pd/C催化加氨还原，过滤浓缩，得中间体虹油状物;经 有机溶剂溶解后，酸水解，浓缩有机相得化合物I，即为卡格列净。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应式如下：其中，X为漠或舰。3. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的金属裡烷基衍生物为Ξ甲基娃 烧甲基裡。4. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述化合物IV的用量为化合物V的1.0 ~2.0摩尔当量，优选为1.0~1.2摩尔当量;所述的金属裡烷基衍生物的用量为式IV化合物 的0.5~3.0摩尔当量，优选1.0~2.0摩尔当量。5. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的还原催化剂的用量为中间体Π 的2-lOwt%，优选5-8wt%。6. 根据专利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的酸为盐酸、硫酸、甲基横酸、Ξ氣 乙酸或Ξ氣甲基横酸中的一种或两种W上混合物。7. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的酸的用量为中间体m的0.5~ 2.0摩尔当量，优选0.5~1.0摩尔当量。8. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为酸类溶剂、醇类溶剂 或其混合物。9. 根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为四氨巧喃、2-甲基四氨 巧喃、乙二醇二甲酸、二氧六环、甲醇、乙醇或异丙醇。
【专利摘要】本发明涉及一种新的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(卡格列净)的合成方法。通过2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤代-2-甲基苯基)甲基]噻吩与2,3,4,6-四-O-(三甲基甲硅烷基)-D-葡萄糖酸-1,5-内酯溶在金属锂衍生物的催化下完成缩合反应，制得中间体Ⅱ；该中间体Ⅱ经催化加氢反应，进一步制得中间体Ⅲ，最后酸化水解得到化合物Ⅰ，即为卡格列净。本发明的方法以绿色环保的催化加氢技术代替剧毒的BF3/三乙基硅烷还原体系，工艺上更加安全，对环境友好、成本低，更加适合工业化生产。
【IPC分类】C07D409/10
【公开号】CN105541815
【申请号】CN201510981375
【发明人】杨大伟, 杨磊, 甲宗青, 国建辉, 王海鹏, 刘春玲, 朱素美, 宋伟国
【申请人】寿光富康制药有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2015年12月24日