基于功能纤维素酯化学交联剂改性的明胶复合物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于明胶改性技术领域，具体设及一种基于功能纤维素醋化学交联剂改性 的明胶复合物及其制备方法与应用。
【背景技术】
[0002] 明胶是由胶原经过碱性或酸性水解而得到的一类天然蛋白质，因其良好的生物相 容性、生物降解性、促进细胞增生和分化、加速凝血且无毒的理化性质而广泛应用于生物材 料等领域。但其热稳定性低、机械性能差、易于降解等特点限制了它的应用，因此常对明胶 进行改性处理。
[0003] 微晶纤维素(MCC)是一种来源广泛的可再生资源，其与活体细胞良好的兼容性与 无毒性等特征，使其常常与明胶共混或者借助第=方交联剂与明胶反应来优化明胶的性 质，进而达到医学领域的要求。如化i制备了一种戊二醒交联的明胶/纤维素水凝胶，并研究 了其对茶碱的载药效率和释放规律（Shok Yin Ooi, Ishak Ahmad,Mohd.Cairul Iqbal Mohd Amin.Industrisl Crops 曰nd Products,In Press,Corrected Proof,doi:10.1016/ j . indcrop. 2015.11.082.) ;Ra曲aveiKlra首次使用纳米姜黄色素水溶液浸溃明胶/纤维素 共混体系，并探究了姜黄色素及纳米姜黄色素的累计释放规律（Gownolla Malegowd Raghavendra,Tippabattini Jayaramudu,Kokkarachedu Varaprasad,Singanamala RameshJonduru Mohana Raju.RSC Adv.,2014,4,:3494-3501. KRoWiade 成功将药物酬洛 酸氨下S醇包封入半穿插网络结构一明胶/簇甲基纤维素微球并研究了药物在此聚合物网 络中的释放行为（Ajit P.Roldiade,Sunil A.Agnihohi,Sangamesh A.Patil,Nadagouda N.MalIikarjuna,Padmakar V.Kulkarni,Tejraj M.Aminabhavi.Carbohydrate Polymers, 2006,65:243-252.)O
[0004] 中国专利CN104861078A公开了一种基于纤维素化学交联的明胶膜及其制备方法， 该专利中的明胶膜虽然弹性和柔初性有所提高，但其抗拉伸能力较空白明胶膜是降低的， 且其表面微观形貌不利于药物的负载和包埋，运对应用于药物载体而言，是非常不利的。另 夕h该明胶膜在抗降解利用方面有一定局限性。中国专利CN105237645A公开了基于氧化纤 维素的大分子交联剂、其明胶膜及制备方法，该专利中的大分子交联剂TMN虽然不需要借助 第=方分子作为桥梁而实现了明胶和纤维素两类大分子的直接相连，但其交联度是偏低 的。另外，该专利中的明胶膜，其抗拉伸能力和抗生物降解能力都有一定的局限性。
[000引药物奥美拉挫（Cl?出9N3O3S)，为苯并咪挫类化合物，属消化类药物，具有独特的抑 制胃酸分泌的作用。该药物是两性电解质，微溶于水溶液，易溶于碱性溶液，在低pH的环境 下容易转化成次硫横胺化合物，此化合物在肠道内的生物利用度很低，会明显影响药物的 效应。因此，用高分子材料对奥美拉挫进行包裹，对于提高药效具有很大的临床应用价值。 [0006]但目前尚未有关于W改性的明胶复合物作为药物奥美拉挫载体的应用报道。
【发明内容】
[0007] 针对上述现有技术，本发明的第一个目的是提供一种基于功能纤维素醋化学交联 剂改性的明胶复合物及其制备方法。
[0008] 本发明的第二个目的是提供该改性的明胶复合物在制备药物载体中的应用。
[0009] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0010] 本发明的第一个方面，提供一种基于功能纤维素醋化学交联剂改性的明胶复合 物，其结抬1並^々"？^T目斤^ .
[0011]
[0012] 其中，n = 200 ~500。
[0013] 本发明的第二个方面，提供上述基于功能纤维素醋化学交联剂改性的明胶复合物 的制备方法，所述制备方法包括使式II所示大分子交联剂(MCN)和明胶(Gel)发生酷胺化反
应，制备俱面I井T断呆的前化阳肪官会物!化Pl -Mrm -
[0014]
[0015] 其中，式I和式II中，n = 200~500。
[0016] 优选的，上述制备方法中，大分子交联剂与明胶的质量比为(5-30): 100。
[0017] 上述制备方法的具体反应步骤如下；
[0018] (1)将大分子交联剂(MCN)置于水中并在室溫下揽拌8-12h，制得交联剂的悬浊液；
[0019] (2)将明胶颗粒置于水中，加入塑化剂丙S醇，35-50°C下揽拌溶解，得明胶水溶 液;其中明胶的质量浓度为3 % -5 %，丙立醇为明胶干重的5 % -15 % ;
[0020] (3)向明胶水溶液中滴加交联剂的悬浊液，滴加完毕后，在35-50°C下揽拌反应4-16h，即得改性明胶复合物。
[0021] 优选的，步骤(1)和步骤(2)中，水的质量比为2:1-4。经过实验验证与分析，此条件 下得到的改性明胶复合物的抗降解性能、热稳定性、机械性能和表面疏水性能较好，冷冻干 燥处理后的明胶复合网络具有蜂巢状的小室结构。
[0022] 进一步的，将上述改性明胶复合物置于聚四氣乙締模具中，于室溫静置1-化，30-50°C鼓风烘干，得基于功能纤维素醋化学交联改性的明胶膜。
[0023] 或进一步的，将上述改性明胶复合物经冷冻干燥，得基于功能纤维素醋化学交联 改性的明胶复合网络。
[0024] 经过实验验证与分析，此酷胺化反应得到的改性明胶复合物的抗降解性能、热稳 定性、机械性能和表面疏水性能较好;改性明胶复合网络呈现蜂巢小室状的表面微观形态， 便于药物的负载和包埋;载药后的明胶复合网络，为药物的负载作用机理提供了直观依据。 [00巧]所述冷冻干燥的条件为:使用FD-1A-50真空冷冻干燥仪在-55°C、70化进行。
[0026] 上述制备方法中，式II所示大分子交联剂(MCN)的制备方法，包括使N-径基班巧酷 亚胺(N服)和式HI所示的功能化纤维素(MC)反应，得到式II所示的大分子交联剂(MCN)。
[0027]
[0028] 其中，式HI中，n = 200~500。
[0029] 优选的，上述式II所示大分子交联剂(MCN)的制备方法中，W 1-(3-二甲氨基丙 基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐化DC)为活化剂，功能化纤维素、N-径基班巧酷亚胺和1-(3-二 甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加入的质量比为1: (1-3): (3-5)。
[0030] 优选的，上述制备方法中，W水作为溶剂，溶剂水的用量为每克MC 150ml。
[0031] 优选的，上述制备方法中，反应的条件为:20-35°C下揽拌反应0.5-化。
[0032] MC白N-径甚巧巧胁W腺击I恪十4V早々聪巧IMCN的狀方賴式如下；
[0033]
[0034] 上述式III所示的功能化纤维素的制备方法为：W微晶纤维素(MCC)和巧樣酸酢 (CAD)为原料，制备巧樣酸酢功能化的微晶纤维素 MC。
[0035] 优选的，上述制备方法为：微晶纤维素与巧樣酸酢的质量比为1:2-8;将微晶纤维 素与巧樣酸酢溶于有机溶剂，60-75°C下揽拌反应20-3化;反应结束后，洗涂、抽滤、干燥得 MC。经过实验验证与分析，按照上述条件得到的MC，使MCC中的伯径基位上的径基得到最大 程度的醋化，有利于性能优异的改性明胶复合物的形成。
[0036] 微晶纤维素 (MCC)通巧巧樣酸野化AD)巧能化的反应方巧式如下：
[0037：
[0038] 进一步的，所述有机溶剂为DMF，DMF的用量为每克微晶纤维素30ml。选用DMF作为 溶剂，对反应介质溶解性能好、便于除去，而且可W增加收率、缩短反应时间。
[0039] 进一步的，所述洗涂依次采用DMF、蒸馈水、饱和碳酸氨钢溶液、蒸馈水、乙醇，其体 积比为1:1-15:1-5:1-30:1-5。第一次蒸馈水用于洗去溶剂DMF;饱和碳酸氨钢用于除去簇 酸盐和氨基官能团，体积适量;第二次蒸馈水用于洗碳酸氨钢;最后乙醇洗用于除去体系的 水，促进干燥。
[0040] 其中，所述巧樣酸酢(CAD)的制备方法为:按摩尔比1:2:1.2-1.8称取相应质量的 无水巧樣酸（CA)、乙酸和乙酸酢，35-40°C反应16-2化。反应结束后，减压蒸馈除去溶剂乙 酸，残留油状物在揽拌的条件下加入3-5倍反应液体积的氯仿，大量白色固体析出。抽滤并 用氯仿洗涂，干燥，得巧樣酸酢(CAD)。经过实验验证与分析，按照上述条件得到的CAD为五 元环状酸酢，结构最稳定并且反应活性越高，能够使MCC中的伯径基位上的径基得到最大程 度的醋化。
[0041 ] 无水粋穩龄化A)与六龄醉制备粋穩龄醉化AD)的反巧力 超式化下：
[0042]
[0043] 本发明的第=个方面，提供该基于功能纤维素醋化学交联剂改性的明胶复合物在 制备药物载体、组织工程支架、止血細带或其他生物材料中的应用。优选为在制备药物载体 中的应用。进一步优选的，所述药物载体为负载药物奥美拉挫的载体。
[0044] 具体的应用方法为：向改性明胶复合物中加入目标药物，使药物浓度为10-30mg/ ml，在35-50°C下剧烈揽拌反应24-4化，得载药改性明胶复合物。
[0045] 进一步的，将上述载药改性明胶复合物置于聚四氣乙締模具中，于室溫静置1-化， 30-50°C鼓风烘干，得载药改性的明胶膜。
[0046] 或进一步的，将上述改性明胶复合物经冷冻干燥，得载药改性的明胶复合网络。
[0047] 本发明的有益效果：
[0048] 本发明制备的交联剂改性后的明胶复合物的热稳定性、抗生物降解能力、机械性 能和表面疏水性均有较大程度的提高，特别是冷冻干燥后的明胶复合网络，其蜂巢小室状 的表面微观形貌为药物的负载和包埋提供了栖居的场所，为其作为药物载体的应用提供了 有利条件。
[0049] 与