一种二氟苯水杨酸药物中间体2，4-二氟苯胺的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种二氟苯水杨酸药物中间体2，4?二氟苯胺的合成方法，该方法通过在2，6?二甲氧基苯酚溶液中加入2，4?二氟硝基苯和钼粉，升温至50?56℃，回流3?5h，然后经过水蒸气蒸馏、三氟代乙酸溶液提取、盐溶液洗涤、脱水剂脱水、减压蒸馏，收集50?55℃的馏分，得2，4?二氟苯胺。该反应的反应收率可以达到94％以上，较【背景技术】有明显提升，同时本发明提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。
【专利说明】
一种二氟苯水杨酸药物中间体2，4-二氟苯胺的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种医药中间体的制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及一种二氟 苯水杨酸药物中间体2，4_二氟苯胺的合成方法。
【背景技术】
[0002] 2,4_二氟苯胺是有机合成的中间体，医药上用于二氟苯水杨酸和多氟啶酸的合 成。氟苯水杨酸是羧酸类非留抗炎药，这个水杨酸的新衍生物结构中不含有阿司匹林的乙 酰基而含有二氟苯基，所以抗血小板的副作用小，且胃肠道反应轻微，作用时间可维持8-12h，是水杨酸类药物中最有发展前途的品种。目前医药工业上大多采用间苯二胺经重氮 化、置换、硝化、还原而得。但是这种方法合成过程比较复杂，最终的反应收率结果并不稳 定。2，4_二氟苯胺作为二氟苯水杨酸药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品 质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
[0003] 王秋玲(王秋玲，付立民.2,4_二氟苯胺的合成[J].有机氟工业，1991,02:25-29.) 以2,4_二氟硝基苯为原料，在氯化铵水溶液中以铁粉为还原剂，进行回流反应，合成2,4_二 氟苯胺，虽然反应较为简单，但是这种合成方法的反应收率仅为87.8%，因此，为提高反应 收率，有必要提出一种新的合成方法。
【发明内容】
[0004] 基于【背景技术】存在的技术问题，本发明提出了一种二氟苯水杨酸药物中间体2,4_ 二氟苯胺的合成方法。
[0005] -种二氟苯水杨酸药物中间体2,4_二氟苯胺的合成方法，包括如下步骤：
[0006] A、在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入钼粉 0.53mol，2，6-二甲氧基苯酚溶液300ml，控制搅拌速度在230-270rpm，加入2，4-二氟硝基苯 (分子式2)0.32mol，升高溶液温度至50-56°C，回流3-5h;
[0007] B、水蒸气蒸馏90-120min，馏出液用三氟代乙酸溶液提取，提取液用盐溶液洗涤， 脱水剂脱水，减压蒸馏，收集50-55 °C的馏分，得2，4-二氟苯胺(分子式1)。
[0008] 优选的，所述的2,6-二甲氧基苯酚溶液质量分数为45-55%。
[0009] 优选的，所述的三氟代乙酸溶液质量分数为60-67%。
[0010] 优选的，所述的盐溶液为柠檬酸氢二铵、硫酸钾中的任意一种。
[0011]优选的，所述的脱水剂为无水碳酸钾、无水硫酸镁中的任意一种。
[0012]优选的，所述的减压蒸馏所处压力为1.8-2. lkPa。
[0013] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0014]
[0015] 相比于【背景技术】公开的合成方法，本发明提供的二氟苯水杨酸药物中间体2,4_二 氟苯胺的合成，反应收率明显提高，同时本发明提供了一种新的合成路线，为进一步提升反 应收率打下了良好的基础。
【附图说明】
[0016] 图1是2,6_二甲氧基苯酚溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中， 横坐标为2，6-二甲氧基苯酚溶液的质量分数;纵坐标为反应收率；
[0017] 图2是三氟代乙酸溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标 为三氟代乙酸溶液的质量分数;纵坐标为反应收率。
【具体实施方式】
[0018] 实施例1:
[0019] -种二氟苯水杨酸药物中间体2,4_二氟苯胺的合成方法，包括如下步骤：
[0020] A、在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入钼粉 0.53mol，质量分数为50 %的2，6-二甲氧基苯酚溶液300ml，控制搅拌速度在270rpm，加入2， 4_二氟硝基苯0.32mol，升高溶液温度至56°C，回流5h;
[0021] B、水蒸气蒸馏120min，馏出液用质量分数为63 %的三氟代乙酸溶液提取，提取液 用柠檬酸氢二铵溶液洗涤，无水碳酸钾脱水剂脱水，1.9kPa减压蒸馏，收集55°C的馏分，得 2，4-二氟苯胺39 · 58g，收率96 %。
[0022] 实施例2:
[0023] -种二氟苯水杨酸药物中间体2,4_二氟苯胺的合成方法，包括如下步骤：
[0024] A、在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入钼粉 0.53mol，质量分数为50 %的2，6-二甲氧基苯酚溶液300ml，控制搅拌速度在250rpm，加入2， 4_二氟硝基苯0.32mol，升高溶液温度至53°C，回流4h;
[0025] B、水蒸气蒸馏I IOmin，馏出液用质量分数为60 %的三氟代乙酸溶液提取，提取液 用硫酸钾溶液洗涤，无水硫酸镁脱水剂脱水，2. IkPa减压蒸馏，收集53°C的馏分，得2,4_二 氟苯胺38.89g，收率94 %。
[0026] 实施例3:
[0027] -种二氟苯水杨酸药物中间体2,4_二氟苯胺的合成方法，包括如下步骤：
[0028] A、在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入钼粉 0.53mol，质量分数为45 %的2，6-二甲氧基苯酚溶液300ml，控制搅拌速度在230rpm，加入2， 4_二氟硝基苯0.32mol，升高溶液温度至50°C，回流3h;
[0029] B、水蒸气蒸馏90min，馏出液用质量分数为60 %的三氟代乙酸溶液提取，提取液用 柠檬酸氢二铵溶液洗涤，无水碳酸钾脱水剂脱水，I. SkPa减压蒸馏，收集50°C的馏分，得2， 4_二氟苯胺38 · 92g，收率94 %。
[0031] 所述的【背景技术】中的方法为王秋玲(王秋玲，付立民.2,4_二氟苯胺的合成[J].有 机氟工业，1991，02:25-29.)中记载的合成2,4-二氟苯胺的方法。
[0032] 由实施例1-3可知，本发明提供的2,4_二氟苯胺的合成方法，反应时间可以控制在 6h以内，同时在优选的条件下，反应收率可以控制在94%以上，相比于【背景技术】提供的合成 方法，该方法的收率明显提高，反应时间也没有延长太多。
[0033] 下面将实施例4-6与实施例1进行对比，研究反应中各溶液的质量百分比对收率的 影响。
[0034] 实施例4:
[0035] 将实施例1中的2,6_二甲氧基苯酚溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原 料配比与实施例1相同，得到反应收率如下：
[0036] 表一 :2,6_二甲氧基苯酚溶液的质量分数对反应收率的影响
[0038] 由实施例4可知，2,6_二甲氧基苯酚溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收 率，其与反应收率成正态分布(图1)，峰值出现在质量分数为45-55%。
[0039] 实施例5:
[0040] 将实施例1中的三氟代乙酸溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比 与实施例1相同，得到反应收率如下：
[0041] 表二:三氟代乙酸溶液的质量分数对反应收率的影响
[0043] 由实施例5可知，三氟代乙酸溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与 反应收率成正态分布(图2)，峰值出现在质量分数为60-67%。
[0044] 实施例6:
[0045]将实施例1中的减压蒸馏所处压力进行调节，其余制备条件与原料配比与实施例1 相同，得到反应收率如下：
[0046]表三:减压蒸馏所处压力对反应收率的影响
[0048] 由实施例6可知，减压蒸馏所处压力对反应收率的影响很小，但所处压力过高会影 响减压蒸馏的时间，考虑成本，将减压蒸馏的压力设置在1.8-2. lkPa。
[0049] 以上实施例所述，仅为本发明较佳的【具体实施方式】，但本发明的保护范围并不局 限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术 方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种二氟苯水杨酸药物中间体2,4-二氟苯胺的合成方法，其特征在于，包括如下步 骤： A、 在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入钼粉0.53mol和 2，6-二甲氧基苯酚溶液300ml并搅拌，控制搅拌速度在230-270rpm，加入2，4-二氟硝基苯 0.32mol，升高溶液温度至50-56°C，回流3-5h; B、 水蒸气蒸馏90-120min，馏出液用三氟代乙酸溶液提取，提取液用盐溶液洗涤，脱水 剂脱水，减压蒸馏，收集50-55 °C的馏分，得2，4-二氟苯胺。2. 如权利要求1所述的2,4_二氟苯胺的合成方法，其特征在于，所述的2,6_二甲氧基苯 酚溶液质量分数为45-55%。3. 如权利要求1所述的2,4_二氟苯胺的合成方法，其特征在于，所述的三氟代乙酸溶液 质量分数为60-67 %。4. 如权利要求1所述的2，4-二氟苯胺的合成方法，其特征在于，所述的盐溶液为柠檬酸 氢二铵、硫酸钾中的任意一种。5. 如权利要求1所述的2,4_二氟苯胺的合成方法，其特征在于，所述的脱水剂为无水碳 酸钾、无水硫酸镁中的任意一种。6. 如权利要求1所述的2,4_二氟苯胺的合成方法，其特征在于，所述的减压蒸馏所处压 力为 1.8-2 .lkPa。
【文档编号】C07C209/36GK106008226SQ201610375661
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年5月31日
【发明人】关艮安
【申请人】成都千叶龙华石油工程技术咨询有限公司