本发明属于结晶工程技术领域，特别适合于一些特殊晶体的制备以及对结晶产品有严格要求的生产过程，为溶析结晶技术发展提供了更广阔的空间。
背景技术：
溶析结晶是一种常见的分离方法，它是通过向溶液中加入溶析剂，使得溶质在原溶剂中的溶解度下降，从而产生过饱和度，使溶质发生结晶并从溶液中析出的过程。加入的溶析剂可以是气体或者液体。溶析结晶相比于其他结晶过程，体系没有温度的变化，可大大提高晶体产品的产率，在结晶领域有着重要的作用。近年来，溶析结晶被广泛地应用到化工、食品、制药等各个领域。社会发展和工业需求的不断提升导致对于结晶产品的要求也越来越高，尤其制药行业对于晶体的形貌、粒度分布、粒径等有越来越多的特殊要求。因此，不断地深入研究及优化溶析结晶过程具有重要的意义。
在溶析结晶过程中，滴加溶析剂会造成加入点的过饱和度较高，将瞬间产生大量晶核并且团聚，这种条件下产生的晶核往往容易包藏母液，进而影响结晶产品的质量。目前的工业过程中，主要有以下两种溶析剂加入方式：(1)滴加搅拌式，这种方式是利用滴管等仪器向外置结晶器中滴加溶析剂，同时用搅拌器充分搅拌混合。这种方法最为简单，应用的最多，但是其缺点也很明显：此种方法加入溶析剂很难保证结晶器中溶液的过饱和度均匀分布，溶析剂液滴的扩散速率有限，滴加点的过饱和水平比其他地方要高很多，因此这种方式将会造成爆发成核，同时产生大量包藏母液的初级晶核，造成产品尺寸不均匀，粒度分布过宽，产品质量下降；(2)外部混合进料式，这种方式是为了改善溶析剂和溶液的混合状态而研制出的一种新型喷射式进料装置，分为两种，一种是直接喷射进料模式，另一种是外循环喷射进料模式。两种模式主要是在一定程度上改善了混合不均匀的缺陷，但是形成的晶体结构缺陷较多；湍动强度比较高时会造成晶体成核多且生长速率小。
中国专利CN021152070.4、200610165255.9、201210594123.3和201310694016.2中均提到了用溶析结晶制备药物及生物大分子晶体可以获得符合要求的晶体产品。但是专利中提到的溶析结晶都是滴加搅拌式的生产过程，对操作条件的控制性较差，生产扩大化较困难，生产晶体的种类也很有局限性。并且专利中对溶析结晶进行的优化，更多是在结晶溶液的前处理上做了改进，对于溶析结晶这一主要的生产环节并没有改进，因而晶体产品质量的提高很有限，也难以对不同溶析结晶体系推广使用。
在制药及化工行业，一些新的耦合过程和混合设备能够在一定程度上改善溶析结晶的缺陷，但是仍不能解决过饱和度分布不均、爆发成核以及晶体团聚的问题。因此，仅仅局限于前处理和混合方式的改进是远远不够的，应该更多的致力于对溶析结晶技术本身的研究，改变传统的溶析剂加入方式，从本质上去除溶析结晶的缺陷。
膜分离是一种高效、节能、环保、简单的过程技术，现如今在各个领域已经应用得相当广泛，研究者针对不同的工业需求开发出了多种多样的膜分离过程。同时，膜分离技术与其他技术耦合集成，可以充分发挥膜分离过程的优势，使得工业过程得到强化，过程效率和控制程度都得到提升。
随着膜材料科学的不断发展，以及对膜分离和溶析结晶技术的深入研究，一些性能比较好的膜能够被应用在各种膜分离过程中。现在可制备的有机、无机膜材料具有良好的疏水性、耐腐蚀性和机械性能。同时，各种形态的膜材料使得膜组件的装填率大大提升，组件体积大为缩小，装置成本进一步降低，易于与其他装置集成。随着膜分离技术日益成熟，通过调控膜两侧的压力差、温度差、浓度差等，实现液体的跨膜渗透和传输。本发明充分应用了膜材料和膜分离技术的优势，改变了溶析剂的加入方式，将传统的滴加搅拌式变为膜加入式，使溶析剂和结晶溶液在膜组件内接触混合，达到过饱和状态。溶质可在膜组件内结晶，也可排出膜组件在外部结晶器中结晶，主要通过对操作条件的控制和膜的选择修饰得到理想的晶体产品。该发明主要用于药品和化工产品的制备，大大拓宽了溶析结晶的应用领域。
技术实现要素：
本发明提出一种膜辅助控制的溶析结晶技术装置及方法，方法中使用的膜组件作为溶析剂的分散界面，膜组件内部各膜之间均匀分布，膜一侧为结晶溶液，另一侧为溶析剂。通过对膜两侧的溶液浓度差、温度差、压力差以及膜材料等条件的调控，使溶析剂跨膜渗透进入到结晶溶液侧，使溶液达到过饱和度，产生晶核。利用膜材料和操作条件来操控溶析剂的加入量，从而控制晶体的粒度分布和形貌，携带理想晶体的混合液进入过滤装置，得到最后的晶体产品。
本发明的技术方案：
一种膜辅助控制的溶析结晶装置，搅拌装置安装在装有结晶溶液的原料罐里，原料罐夹套通过水浴管道连接温控装置，温控装置用于控制原料罐内的温度，原料罐的出口依次经过阀门、蠕动泵、流量计、温度计、压力表与膜组件侧面下端口连接，膜组件侧面上端口通过三通阀门A的c口与外置储罐相连，外置储罐底部经过阀门与过滤装置连接，过滤装置连接滤液管道，滤液管道与三通阀门B的c口相连；膜组件侧面上端口通过三通阀门A的b口与三通阀门B相连，经过三通阀门B的a口与原料罐相连；在装有溶析剂的料液罐上安装搅拌装置，料液罐夹套与通过水浴管道连接温控装置，温控装置用于控制料液罐内的温度；料液罐出口经过阀门、蠕动泵、流量计、压力表、温度计与膜组件下端口相连接，膜组件上端口直接连接料液罐，构成溶析剂的循环体系；料液罐置于精密电子天平上，精密电子天平连接电脑，便于实时监测溶析剂的加入量。
所述的膜组件为圆柱形，其外壳两端以及外壳侧面的上部和下部均有接管口，均匀分布的膜固定在膜组件内。其中，对于中空纤维膜组件，要求中空纤维膜在组件中沿着轴向平行排列，装填分率在0.1-0.6之间；对于平板膜组件，保证平板膜装配平整，无缺陷，无褶皱。膜组件内部尽可能平滑，避免出现诸如锐角、直角等死区，保证晶体产品的粒度分布和质量。
一种膜辅助控制的溶析结晶方法，步骤如下：
(1)配制待结晶溶液：配制溶质和溶剂两者的混合溶液或溶质、溶剂和溶析剂三者的混合溶液，其中，三者的混合溶液中溶析剂的加入量不造成溶液的过饱和状态，且接近过饱和点；
(2)将步骤(1)得到的混合溶液注入原料罐中，打开温控装置和搅拌装置，维持30min，使混合溶液均一稳定；
(3)将溶析剂注入料液罐中，打开温控装置和搅拌装置，同时打开精密电子天平和电脑，维持30min，使溶析剂受热均匀，天平示数稳定；
(4)打开控制料液罐的蠕动泵，调节流量，使溶析剂快速注入膜组件，高速流过膜的一侧，之后流出膜组件，返回到料液罐中，构成溶析剂的循环体系；
(5)待溶析剂循环体系运行稳定，打开与原料罐相连的蠕动泵，调节流量，保证原料罐侧的流速是料液罐侧的流速1-10倍；
(6)待结晶溶液与溶析剂在膜组件内接触，达到过饱和，产生晶核。
若连续操作，在膜组件内进行晶体生长，膜组件内原料侧混合溶液携带晶体，从渗余侧流出膜组件，经过三通阀门A流入外置储罐中，按照生产需求流入过滤装置进行过滤，再进行其他的后续处理；过滤后的滤液经过三通阀门A和三通阀门B返回原料罐中二次利用，补加溶质保证原料罐中溶液浓度恒定。
若间歇操作，膜组件内的原料侧混合溶液从渗余侧流出膜组件，依次通过三通阀门A和三通阀门B流回原料罐中，循环至原料罐中溶液达到过饱和，进行晶体生长，待所有溶质析出后进行过滤，滤液二次利用。
所述的膜组件为中空纤维膜或平板膜；可采用有机膜，如PTFE(聚四氟乙烯)、PVDF(聚偏氟乙烯)、PES(聚醚砜)、PVA(聚乙烯醇)、PAA(聚丙烯酸)等；复合膜，如聚乙烯醇/微钠纤维素、PVA/PAN等；无机膜，如陶瓷膜、沸石膜、金属氧化物膜、NaA型分子筛膜等。
设备需要定期清洗，利用蠕动泵将溶剂泵入膜组件内，调节水浴温度高于操作温度5-30℃，溶剂在膜组件内循环运行30-60min，将膜内外表面清洗干净。
本发明的有益效果：
(1)溶析剂分散好，过饱和度均一。本发明中采用膜加入溶析剂的方式，溶液和膜表面有更大的接触面积，溶析剂渗透过膜进入溶液没有液滴扩散阻力，减小了过饱和度分布不均匀的缺陷。
(2)粒度分布窄，结晶产品质量高。本发明通过膜加入方式控制了过饱和度的分布，使晶体在一个温和稳定的环境中成核、生长，不存在爆发成核和二次生长的问题，有效控制了晶体的形貌和粒度分布。
(3)应用范围广，操作条件易于改变，过程控制简单。本发明中以膜组件作为结晶的核心部件，通过调节蠕动泵、温控装置、进料类型、设备流程和进料方向等来调控料液流速、温度差、压力差、过饱和度等，不再局限于一种生产要求和一种产品。
(4)设备投资少，易于改造，高效环保。膜组件装填率高，降低了生产成本；同时膜组件易于放大和缩小，便于生产的扩大化；产品后处理简单，滤液可回收二次利用，不存在污染问题。
本发明充分利用膜的大比表面积，结合膜分离技术，采用蠕动泵、温控装置等辅助设备，系统地调控结晶生产过程。本发明改变了传统溶析结晶过程中溶析剂加入方式，通过对膜组件的合理设计，得到理想的晶体产品，扩大了溶析结晶的适用范围，对于一些特殊晶体，比如易团聚、粘性大的有机物、极细颗粒和温敏物质的生产有重要意义。本发明不仅保证了产品的质量和数量，而且更加经济高效，生产装置精简化，减少了设备投资；设备条件易于改变，过程控制和操作简单，实用性好；产品的回收不需要繁琐的后处理，滤液可回收再利用，环保无废液。
附图说明
图1为中空纤维膜辅助控制的溶析结晶技术装置图。
图中：1搅拌装置；2温控装置；3膜组件；4膜；5料液罐；6原料罐；7蠕动泵；8温度计；9压力表；10流量计；11外置储罐；12过滤装置；13精密电子天平；14电脑；15(A)三通阀门A；15(B)三通阀门B；16阀门。
具体实施方式
以下结合附图和过程方案，进一步说明本发明的具体实施方式。
实施例1
取PES中空纤维膜制成膜组件，装填率0.6。取80g的NaCl加入去离子水中，配制为25℃下的饱和溶液。将配制好的结晶溶液加入原料罐中，打开搅拌装置。将温控装置调至25℃，打开循环水，维持运行状态30min。向料液罐中加入适量乙醇，打开温控装置，调至25℃，打开循环水，电子天平和电脑，维持运行状态30min。温度稳定后，打开三通阀门A、B的a、b口，关闭c口，打开乙醇料液罐阀门，调节蠕动泵为50rpm，使乙醇流过膜组件。乙醇运行稳定后，打开原料罐的阀门，调节蠕动泵，使乙醇的流量为NaCl溶液流量的1倍，NaCl溶液流入膜组件。循环运行30min后，原料罐中有细微的NaCl晶核产生，再运行30min，原料罐中NaCl晶核生长为粒度适宜的晶体，关闭蠕动泵和阀门，将原料罐中混合液体过滤烘干得到NaCl晶体。电脑实时记录乙醇的加入量。
实施例2
取PES平板膜制成膜组件。取80g的NaCl加入去离子水中，配制为25℃下的饱和溶液，向该溶液中缓慢滴加乙醇，并充分搅拌，使溶液接近过饱和，但并未达到过饱和。将配制好的结晶溶液加入原料罐中，打开搅拌装置。将温控装置调至25℃，打开循环水，维持运行状态30min。向料液罐中加入适量乙醇，打开温控装置，调至25℃，打开循环水、电子天平和电脑，维持运行状态30min。温度稳定后，打开三通阀门A、B的a、c口，关闭b口，打开乙醇料液罐阀门，调节蠕动泵200rpm，使乙醇高速通过膜组件。乙醇运行稳定后，打开原料罐的阀门，调节蠕动泵，使乙醇的流量高于NaCl混合溶液10倍，NaCl混合溶液流入膜组件。5min后，膜组件内有细微的NaCl晶体产生，随混合液流到膜组件出口处逐渐生长为适宜尺寸，流入到储槽中，通过阀门流入过滤装置中进行过滤。若NaCl晶体生长不够，可使晶体混合液在储槽中停留一段时间进行生长再过滤。经过滤干燥得到NaCl晶体，滤液又流入原料罐中，补加NaCl。电脑实时记录乙醇的加入量。
实施例3
取PTFE中空纤维膜制成膜组件，装填率0.1。取25gL-天冬酰胺加入去离子水中，配制为25℃下的饱和溶液，向该溶液中缓慢滴加异丙醇，并充分搅拌，使溶液接近过饱和，但并未达到过饱和。将配制好的结晶溶液加入原料罐中，打开搅拌装置。将温控装置调至25℃，打开循环水，维持运行状态30min。向料液罐中加入适量异丙醇，打开温控装置，调至25℃，打开循环水，电子天平和电脑，维持运行状态30min。温度稳定后，打开三通阀门A、B的a、c口，关闭b口，打开异丙醇料液罐阀门，调节蠕动到200rpm，使异丙醇高速通过膜组件。异丙醇运行稳定后，打开原料罐的阀门，调节蠕动泵，使异丙醇的流量高于原料混合溶液10倍，原料混合溶液流入膜组件。3min后，膜组件内有细微的L-天冬酰胺晶体产生，随混合液流到膜组件出口处逐渐生长为适宜尺寸，流入到储槽中，通过阀门流入过滤装置中进行过滤。若L-天冬酰胺晶体生长不够，可使晶体混合液在储槽中停留一段时间进行生长再过滤。经过滤干燥得到L-天冬酰胺晶体，滤液又流入原料罐中，补加L-天冬酰胺。电脑实时记录异丙醇的加入量。