多次、快速合成18F‑FDG的工艺及所采用的阀门系统的制作方法

本发明属于合成放射性药物¹⁸F-FDG的技术，具体涉及一种多次、快速合成¹⁸F-FDG的工艺及所采用的阀门系统。

背景技术：

¹⁸F-FDG广泛应用于恶性肿瘤的诊断及评价、心肌的成活性和中枢神经疾病的诊断，是目前应用量最大正电子放性药品。由于¹⁸F-FDG有放射性，且核素¹⁸F的半衰期仅为110分钟，因此¹⁸F-FDG不可能像普通商品一样大规模生产、贮存，而是每天根据需要生产，且生产一次有效时间最长为6小时。为了满足临¹⁸F-FDG的需求，研究人员从两个方面开拓¹⁸F-FDG的产量，一是提高合成的效率以提高 ¹⁸F-FDG的产量，但¹⁸F的半衰期短，提高¹⁸F-FDG的产量不适于短半衰期的药品，不能满足临床一天8小时使用的需求。¹⁸F-FDG中的¹⁸F具有放射性，因此单台 ¹⁸F-FDG模块使用后，当天不能重复使用，需要经过24小时的衰变后方可再次使用。因此，人们向第二个方向，即：同一模块下的多次合成技术，使用同一台合成模块，一次性安装合成试剂后可以一天多次合成。最早由美国CTI公司开发的Black-to-Black两次合成技术和GE公司的双系统¹⁸F-FDG合成技术。但以上技术的核心为：一合成模块内含两套独立的合成系统(两套反应管，两套试剂)，该系统的优点是允许在有放射性的情况下二次合成。但该模块使用后由于工艺的问题，不能完成自动清洗。人工清洗，不但费时，而且对产品¹⁸F-FDG的质量有一定的影响，如丙酮超标等。为此，人们研究多次合成FDG系统，即采用同一反应管，使用自动装填试剂、自动清洗的方法，实现真正意义上的多次合成。如德国西门子公司Explora FDG4模块，采用仓贮式储液瓶，将足够合成 四次¹⁸F-FDG的试剂一次性安装在模块上，使用一个反应瓶，每次生产根据合成的实际需要从贮液瓶中取出试剂，通过定量蠕动泵将液体加到反应管中，再依次进行亲核、水解和纯化；合成的间隙，采用水和乙腈清洗反应瓶和管路，一天可以连续合成4次¹⁸F-FDG；但该模块最大的不足：为了满足无水的要求，定量蠕动泵需要用预定的试剂冲洗，造成了价高试剂的浪费，如合成前体：三氟甘露糖的用量，常规合成每次使用量为20mg，而Explora FDG4的用量为100mg，为常规的5倍。为此，张锦明等开发了采用中转瓶技术的多次¹⁸F-FDG合成技术(中国专利申请2007101299129)，使用中转瓶后可明显减少前体用量，但也增加了工作量；该方法存在以下不足：(1)固相水解为了方便多次合成，采用了一分四的阀门，一分四的阀为电动液体隔膜阀，在高放射性条件下，隔膜阀很容易开裂造成液体不受控，合成失败；(2)为防止三通阀开裂或堵塞，采用一次性三通阀，增加了操作工作量，且安装不到位，容易造成合成失败；(3)采取固定玻璃注射器取强碱的方法，使强碱腐蚀玻璃注射器，容易造成合成失败。

目前合成¹⁸F-FDG的工艺中，其中关键反应：含有¹⁸F离子与三氟甘露糖的亲核反应，均为同一加温度下进行，为保证亲核反应的进程，亲核反应的时间为5到10min。由于¹⁸F-的半衰期短，缩短反应时间可明显提高合成效率，如何在短时间完成，且保证合成效率也是目前合成¹⁸F-FDG的关键点之一。

技术实现要素：

本发明的目的在于针对现有技术的缺陷，提供一种操作简单，又能多次、快速合成¹⁸F-FDG的工艺及所采用的阀门系统。

本发明的技术方案如下：一种多次、快速合成¹⁸F-FDG工艺所采用的阀门系统，包括设置在透明外套内的多个二位三通阀和固相萃取柱SEP-PAK C-18柱，两个所述的二位三通阀之间设置一个固相萃取柱SEP-PAK C-18柱构成一个水解 单元，在透明外套上设有多个与试剂、反应管相接的外接口以及产品出口和废液出口，各外接口分别通过单向阀、三位三通阀或一个独立设置的二位三通阀与各水解单元连接。

进一步，如上所述的阀门系统，其中，所述的水解单元输入侧的二位三通阀的常通接口连接外接口管路及废液出口，所述的固相萃取柱SEP-PAK C-18柱设置在输入侧的二位三通阀常闭接口与输出侧的二位三通阀常通接口之间，输出侧的二位三通阀常闭接口连接废液出口。

进一步，如上所述的阀门系统，其中，所述的三位三通阀的第一端与所述单向阀连接，单向阀连接用于接入氮气的外接口，三位三通阀的第二端与用于连接反应管的外接口连接，三位三通阀的第三端与所述的一个独立设置的二位三通阀相连接，该独立设置的二位三通阀还与用于连接强碱注射器的外接口连接。

进一步，如上所述的阀门系统，其中，在所述的透明外套上设有多个用于固定阀门组合及透明外套位置的定位孔。

进一步，如上所述的阀门系统，其中，在所述的透明外套两侧设有用于将整个阀门系统在¹⁸F-FDG合成模块上固定安装的楔形固定槽。

进一步，如上所述的阀门系统，其中，所述的二位三通阀或三位三通阀的旋转轴为与驱动其转动的驱动气缸驱动轴相适配的异形形状。

一种采用上述阀门系统的多次、快速合成¹⁸F-FDG的工艺，包括如下步骤：

(S1)用K2.2.2溶液洗脱¹⁸F^-入反应管，通入氮气，在100～120℃温度下蒸发溶液至干；

(S2)向反应管加入无水乙腈溶液，通入氮气，在100～120℃温度下蒸发溶液至干；

(S3)向反应管加入三氟甘露糖乙腈溶液；采用先120℃加热、再82℃加热的组合加热方式，通入氮气，再浓缩,除乙腈；

(S4)向反应管加入水溶液对中间体进行稀释，然后将反应管内的产品通过所述阀门系统的外接口经三位三通阀和二位三通阀注入到各水解单元的固相萃取柱SEP-PAK C-18柱；

(S5)通过所述阀门系统的外接口用注射器推注强碱到各水解单元的固相萃取柱SEP-PAK C-18柱上水解，最后纯化处理。

进一步，如上所述的合成¹⁸F-FDG的工艺，在步骤(S1)至(S4)中，各反应溶液是由注射泵分别从贮液瓶中抽取，再由气阀将液体直接推到反应管中。

进一步，如上所述的合成¹⁸F-FDG的工艺，在步骤(S1)至(S3)的加热过程中，通过所述阀门系统的单向阀和三位三通阀向反应管内通入氮气。

进一步，如上所述的合成¹⁸F-FDG的工艺，步骤(S5)中强碱由一次性注射器根据合成的次数分批推注到各水解单元的固相萃取柱SEP-PAK C-18柱上。

本发明的有益效果如下：本发明所提供的合成¹⁸F-FDG的工艺能够快速提取合成试剂并快速进行亲核反应，注射泵和贮液瓶相连，并最终将液体加到反应管中；反应管的通气管与半成品传输管为共享,并与阀门系统相连,实现由阀门系统向反应管通气，反应液最后转移到阀门系统上水解、纯化。一次性注射器 同样与阀门组合相连，以实现连续、多次向阀门系统上的SEP-PAK C-18加强碱。亲核通过风热先高温(120℃)，再常规(82℃)组合的加热方式，以满足秒级内改变温度，且提高了合成速度。

本发明用注射器推注强碱到阀门系统上的SEP-PAK C-18柱，通过多个相连的二位三通阀，可以任意分配给多路中任一路水解，最后纯化处理；采用一次性二位三通阀取代一分四阀，排除了放射性对隔膜阀的破坏，提高了系统的稳定性；同时一体阀门组模块化设计，安装时仅需一推即完成，取代以前一一安装(连接)与检查，大大减小工作量，也提高了安装的成功率。阀门系统将所有产生的废液集中，减少了管线。在阀门系统上有多个定位孔，可便于阀门组上所有三通阀的旋转轴与驱动轴吻合，且旋转轴与驱动轴为异形，减小偏差。阀门组侧面的楔形固定槽，可以一次固定阀门组在合成器上，便于使用后取出。

附图说明

图1为合成¹⁸F-FDG工艺所采用的阀门系统示意图；

图2a、图2b为阀门系统透明外套侧面的楔形固定槽结构示意图；

图3为实施例中驱动气缸驱动轴与三通阀旋转轴的截面示意图；

图4为合成¹⁸F-FDG工艺的实例示意图。

图中，1：透明外套；2，3，4：外接口；5：三位三通阀；6：二位三通阀；7：楔形固定槽；8：产品出口；9：废液出口；10：单向阀；11：固相萃取柱SEP-PAK C-18柱；12：定位孔；13：三通阀旋转轴；14：气缸驱动轴；15：取液泵；16：气阀；17：一次性注射器；19：反应管；20：风加热；21，22，23，24：贮存试剂瓶；26：排气口；27：QMA；28：三通阀。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明进行详细的描述。

如图1所示，本发明提供的合成¹⁸F-FDG工艺所采用的阀门系统，包括设置在透明外套1内的多个二位三通阀6和固相萃取柱SEP-PAK C-18柱11，两个所述的二位三通阀之间设置一个固相萃取柱SEP-PAK C-18柱构成一个水解单元，在透明外套1上设有多个与试剂、反应管相接的外接口2、3、4以及产品出口8和废液出口9，各外接口分别通过单向阀10、三位三通阀5或一个独立设置的二位三通阀与各水解单元连接。图中，透明外套1用于固定所有的阀门、单向阀和SEP-PAK C-18柱；2、3、4为外接口，其中外接口2与一次性10mL注射器相接，外接口3接反应管，外接口4接氮气；5为三位三通阀，阀有三个位置(中间位、左90度位和右90度位)，阀的三个接口可二二相通，常通方向为氮气与阀门6，有二路电通：分别通向氮气-反应管和反应管与阀门6；二位三通阀6共有9个，一个独立设置用于控制强碱的加入，另外8个成对设置与SEP-PAK C-18柱构成4个水解单元；楔形固定槽7用于固定阀门于合成器上；产品出口8共有4路；废液出口9有二个，一个为清洗模块废液，另一是清洗SEP-PAK C-18柱废液；单向阀10防止液体进入氮气管线，影响亲核反应；固相萃取柱SEP-PAK C-18柱11共有四个；定位孔共有4个，保证旋转气缸驱动轴与三通阀旋转轴吻合。

二位三通阀6有二个位置(常通和常闭)，水解单元输入侧的二位三通阀的常通接口连接外接口管路及废液出口，所述的固相萃取柱SEP-PAK C-18柱设置在输入侧的二位三通阀常闭接口与输出侧的二位三通阀常通接口之间，输出侧的二位三通阀常闭接口连接废液出口。

透明外套1两侧设有用于将整个阀门系统在¹⁸F-FDG合成模块上固定安装的楔形固定槽7，其结构如图2a、2b所示。

二位三通阀或三位三通阀的旋转轴13为与驱动其转动的驱动气缸驱动轴14相适配的异形形状。具体实施例可参见图3。

一种多次合成¹⁸F-FDG的工艺系统如图4所示。其中，贮液瓶21、22、23、 分别24盛放了K2.2.2、乙腈、前体和水，经各自的取液泵15和气阀16和反应管19相连，取液泵取出液体由气体依次推到反应管19。用于捕获/释放¹⁸F的QMA 27经两个三通阀28一端接加速器，用于捕捉来自于回旋加速器¹⁸F，另一端与反应管相连，将淋洗的¹⁸F通过该管线入反应管；为提高稳定性，该管线独立，不与其它入反应管的溶液管线共享。反应管上的排气口26接到气囊中，以收集产生的废气。用于通氮气和反应液输出的管线与阀门组合上的外接口3相连，可向反应管通入氮气或将产生的半成品输出到阀门组合水解和纯化。装有强碱的一次性注射器与阀门组合上的外接口2相连。

阀门组合上的三通阀5、6，单向阀10及SEP-PAK C-18柱11已固定在透明外套上，连接见图，即三位三通阀5位于单向阀10和二位三通阀6-0之间，并一一相接；SEP-PAK C-18柱11分别位于两个二位三通阀(6-11和6-12，6-21和6-22,6-31和6-32,6-41和6-42)之间。阀门组合通过定位孔12定位，由楔形固定槽7固定在合成器上，且三通阀上的异形旋转轴13与气缸驱动轴14已吻合。废液接口为9-0/9-1/9-2/9-3/9-4，收集清洗模块或SEP-PAK柱的废液，粗产品接口为8-1/8-2/8-3/8-4，再经纯化柱和无菌滤膜即为产品¹⁸F-FDG。

下面通过举例的方式对使用本发明工艺和阀门组生产¹⁸F-FDG的具体操作加以详细说明。

(1)将阀门组固定在合成模块上，并安装试剂和纯化柱，并接好四路产品出口8-1/8-2/8-3/8-4纯化和收集；

(2)由回速器产生的¹⁸F由氮气载带经三通阀28被QMA柱27捕获；

(3)用取液泵15从贮液瓶21取含碳酸钾的K2.2.2乙腈溶液1.5ml，打开三通阀28，由氮气阀16将含碳酸钾的K2.2.2乙腈溶液直接推到QMA柱上，将QMA柱27上吸附的¹⁸F离子淋洗下来进入反应管19；

(4)经阀门组上的外接口4和三位三通阀5向反应管19内通入氮气，并打开风加热20，在设定的115℃下加热使乙腈和水共沸至干；

(5)用取液泵15从贮液瓶22取乙腈溶液2ml，由氮气阀16将乙腈溶液直接推到反应管19，经阀门组上的外接口4和三位三通阀5向反应管19内通入氮气，在设定的115℃下加热使乙腈和水共沸至干；

(6)用取液泵15从贮液瓶23取含前体(20mg/mL三氟甘露糖)乙腈溶液1ml，由氮气阀16将前体溶液直接推到反应管19；

(7)用风加热20在120℃下加热反应管20秒后，再用82℃加热反应管40秒。经阀门组上的外接口4和三位三通阀5向反应管19内通入氮气，在设定的115℃下加热，浓缩乙腈到0.2mL；

(8)用取液泵15从贮液瓶24取水溶液12ml，由氮气阀16将前体溶液直接推到反应管19，稀释中间体；

(9)由阀门16氮气为动力，将反应管19内液体转移。液体从阀门组合外接口3进入，经三位三通阀5进入二位三通6-0，再进入下一个二位三通6-11入SEP-PAK C-18柱11，再经二位三通阀6-12进入废液口9-1。中间产品被吸附在C-18柱11上；

(10)重复步骤(8)的操作，取10mL水；

(11)重复步骤(9)的操作二次，清洗SEP-PAK C-18柱；

(12)启动步进电机将注射器17内2mol/L的NaOH溶液1ml，通过三通阀6-0和6-11加入到SEP-PAK C-18柱11上，对中间体进行水解；同时，设产品出口为8-1。

(13)重复步骤(8)的操作，取10mL水，由阀门16氮气为动力，将10mL水从反应管压出，经SEP-PAK C-18柱11后经出口8-1和IC-H柱、铝柱和C-18柱纯化、无菌滤膜，得最终产品¹⁸F-FDG，生产过程小于20分钟，合成效率大于65％(不衰减校正)。

上述操作即完成一个批次的合成。如果需要再一次合成，只需启动清洗程序，重复步骤(5)和(8)，用水和乙腈清洗反应管19，废液从出口9-0出。然 后，重复步骤(1)到步骤(8)，将步骤(9)中的液体，转移经三通阀6-21或6-31或6-41中任一，即可。在贮存溶液足够时，使用一套阀门组合可合成4次 ¹⁸F-FDG，增加一套，可再合成4次。

显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种形式上的改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。