用于诊断和监测精神障碍的方法和生物标记的制作方法

专利名称：用于诊断和监测精神障碍的方法和生物标记的制作方法
技术领域：
本发明涉及——例如使用生物标记——诊断或监测精神障碍特别是精神分裂性障碍(及双相型障碍)的方法。本发明还涉及生物标记在临床筛选、预后评价、疗法评估、药物筛选和药物开发中的用途。生物标记和使用生物标记的方法可用来辅助诊断以及评估精神障碍的发病和发展。

背景技术：
精神分裂性障碍的生物标记的识别使得可以将诊断步骤与治疗方案相整合。如今，在确定有效的治疗方面有显著的延迟，并且迄今为止还不能进行药物反应的快速评估。通常，许多抗精神分裂治疗对于给定的治疗方法需要持续数周至数月的治疗试验。
WO2007/045865(其内容通过引用的方式纳入)描述了精神病和其他障碍以及对生物标记的需求。该文中描述的生物标记包括ApoA1(载脂蛋白)肽。
Yang et al(2006)，Anal.Chem.78，3571-6公开了在患有精神分裂症的患者的血浆中的改变的蛋白水平。这些结果涉及到药物效果的标记物。在治疗患者和非治疗患者之间无明显差异。没有给出定量的结果。


发明内容
基于WO2007/045865中描述的方法类型，ApoA1已经被确认作为生物标记，并且其他的一些已经被识别。根据本发明的一个方面，一种诊断或监测精神障碍或其素因(predisposition)的方法包括，监测存在于取自一名受试者的样本的一种或多种生物标记的水平，所述生物标记包括在下文表2和3中列出的至少一种。
本发明的另外方面在权利要求书中有限定，并且/或者它们是与WO2007/045865中就生物标记所描述的方法/产品相同的方法/产品。它们包括一种用于监测受试者精神分裂性障碍的治疗效果的方法。本发明的监测方法可以用于监测精神障碍的发病、进程、稳定、改善和/或缓解。
本发明的另一个方面是一种识别能够刺激、促进或激发一种肽标记物在受试者中生成的物质的方法，包括将一种待测物质给予一个受试动物，并且检测存在于来自所述受试者的测试样品中的所述肽标记物的水平并/或对该水平进行定量。本发明的另外方面是根据本发明的物质或配体在治疗一种精神分裂性障碍或其素因中的用途以及作为一种药剂的用途。根据本发明，该物质可用于制备治疗精神分裂性障碍或其素因的药剂。

具体实施例方式 在应用本发明时，应理解，可在一个或多个时机使用一个或多个样品的单个或多个生物标记。例如，可以使用示于表2和/或表3中的一种或多种生物标记的组合，它们作为生物标记“群组”的全部或一部分。言及的可以是蛋白标记物，并且应理解，言及这样的一种蛋白时，根据情况可包括其片段。
在根据本发明的测试中，血浆蛋白质生物标记在测试生物样品中的水平相对于正常对照的水平发生改变或降低可指示存在一种精神障碍尤其一种精神分裂性障碍、双相型障碍或其素因。生物样品(优选全血、血浆或血清样品)中的血浆蛋白质水平随时间的降低，指示障碍的发病或进展即恶化，而血浆蛋白质水平的升高则指示该障碍的改善或缓解。
根据本发明的监测和诊断方法可用于确认障碍或其素因的存在；可用于通过评估该障碍的发病和进程监测其发展，或者可用于对该障碍的改善或消退进行评估。监测和诊断的方法还可用于评价临床筛选、预后、疗法选择、治疗效果的评价的方法中，即可用于药物筛选和药物开发的方法中。
有效的诊断和监测方法能够通过建立正确的诊断从而能够快速确定最合适的治疗(由此减少不必要地受到的有害药物副作用的影响)和减少“误诊时间”和复发率，而提供能够改善预后的非常有效的“患者方案”。
用于监测治疗效果的方法可以被用来监测已有疗法和新疗法对人类受试者的和非人类动物(例如动物模型)的治疗效果。这些监测方法可以被引入到新药物物质和物质结合物的筛选之中。
肽生物标记水平的调节变化可用作精神分裂性障碍或其素因的状态的标识。肽生物标记水平随时间降低可指示该障碍的发病或进展即疾病恶化，而肽生物标记水平升高则指示该障碍得到改善或缓解。
对本发明的肽生物标记的检测可用于在受试者参与临床试验前对其进行筛选。所述生物标记提供了一种可指示治疗反应、无反应产生、不利的副作用、药物顺应性程度以及是否达到足够的血清药物水平的手段。所述生物标记可用于警示药物不良反应，药物不良反应是在使用所有精神病药物时都会出现的一个突出问题。由于对反应的评估可用来精确地调节剂量、最大程度地减少处方中的药物数目、使延迟实现有效治疗的情况减少并避免药物不良反应，因此生物标记可用于开发个人脑部疗法。因此，通过监测本发明的生物标记，可实现按照由患者的障碍和药物基因组学谱所确定的需求来精确地制定患者护理方案；因此所述生物标记可用于滴定最佳剂量、预测积极的治疗反应以及识别具有严重副反应高风险的患者。
基于生物标记的测试提供了一种对“新”患者的一线评估方法，并且提供了用于准确、快速诊断的客观量度，这种客观量度的速度和准确性是使用目前的主观量度无法实现的。
此外，诊断用生物标记测试可用于识别处于“前驱症状期”的家族成员或患者，即具有发展成明显精神分裂症高风险的家族成员或患者。这就使得可以着手于合适的治疗，例如低剂量的抗精神病药物，或采取预防性措施例如控制危险因素如应激、使用违禁药物或病毒感染。这些方法被认为可改善结果并且可预防障碍的明显发病。
监测生物标记的方法、生物传感器和试剂盒在作为患者监测工具从而使得医师能够确定复发是否是由实际的疾病转变或恶化、较差的患者顺应性或药物滥用导致这一方面也很重要。如果评价认为药物治疗不足，则可恢复治疗或加强治疗。对于实际的疾病转变，如果合适，可改变疗法。由于生物标记对障碍的状态很敏感，因此它可指示出药物疗法或药物滥用的影响。
基于本发明的生物标记、本发明的用途和方法的高通量筛选技术(例如装配成阵列形式)适用于监测生物标记来识别潜在有用的能调节所述生物标记表达的治疗性化合物，例如配体例如天然化合物、合成的化合物(例如来自组合文库)、肽、单克隆或多克隆抗体或其片段。
术语“生物标记”意为一过程、事件或状况的区别性生物标志物或生物来源标志物。肽生物标记可以用于例如临床筛选的诊断方法和预后评估中；并可用于监测治疗效果、识别对某种具体疗法最可能有反应的患者、以及筛选和开发药物。生物标记及其用途对于识别新型药物疗法和发现药物疗法的新靶标都是有价值的。
本文使用的术语“未经用药的患者”是指未用任何精神分裂症治疗物质治疗过的个体。在一个优选的实施方案中，本发明涉及一种待测样品来自这样一名测试受试者的方法，其中所述测试受试者为首次发病且未经用药的个体，并且所述样品是在向所述受试者施予任何抗精神分裂症疗法之前取得。对照样品优选地为来自正常个体的样品。
本文使用的术语“诊断”包括识别、确认和/或表征一种精神分裂性障碍或其素因。本文使用的术语“素因”是指受试者目前并不存在该障碍，但易于在将来最终患上该障碍。本发明的诊断方法可用于确认是否存在障碍或其素因。诊断方法还可用于评价临床筛选、预后、疗法选择、疗效评价的方法中，即可用于药物筛选和药物开发。
本文使用的术语“精神障碍”是指这样一种障碍，在该障碍中精神病为一种可识别的症状，它包括神经精神障碍(精神病性抑郁和其他精神病发作)和神经发育障碍(特别是泛自闭症障碍(Autistic spectrumdisorder))、神经变性障碍、抑郁症、躁狂症以及特别包括精神分裂性障碍(偏执型、紧张型、错乱型、混合型和残留型精神分裂症)和双相型障碍。
本发明的方法可以测试的生物样品包括全血、血清或血浆、尿、唾液、脑脊液(CSF)或其他体液(粪便、泪液、滑液、痰)、呼出气(如凝结的呼出气)，或者它们的提取物或纯化物，或者它们的稀释物。生物样品也包括取自受试活体或尸体的组织匀浆物、组织切片和活检组织标本。该样品——如果合适——可进行合适的稀释或浓缩制备，并且以常规方式储存。
根据本发明，大量的波谱技术可以用来产生谱，包括NMR谱法和质谱法。在优选的方法中，谱分析通过NMR谱法特别是1H NMR谱法进行。可以生成一个或多个谱，可以测定一组谱，包括小分子的一个谱和大分子的另一个谱。获得的谱可经过谱编辑技术的处理。可以使用一维或二维NMR谱法。
使用NMR谱法研究复合的生物混合物的一个优点是，该测量经常使用最少量的样品制剂(通常仅加入5-10％的D2O)即可实现，并且可以得到整个生物样品的详细的分析图谱。
样品体积很小，对于标准探针通常为0.3到0.5ml，对于微探针可低至3μl。利用流动注射技术可快速有效地获得简单NMR谱。通常需要抑制水的NMR共振。
高分辨率NMR谱法(特别是1H NMR)特别适用。使用1H NMR谱法的主要优点是该方法的速度(在5到10分钟可以得到谱)、需要的样品制剂量很小以及它可为生物流体中所有的代谢物(不管其结构类型如何)提供非选择性检测物，唯一的前提是它们存在的量高于NMR实验的检测限，并且它们包含不可交换的氢原子。
理想的是，体液的NMR研究在可获得的最高磁场进行，以得到最大分散度和灵敏度，并且大部分的1H NMR研究在400MHz或以上例如600MHz进行。
通常，为了对1H NMR谱进行归属，与真实材料的对照谱进行比较和/或通过将真实参照标准品按标准加入至所述样品中来进行比较。使用的对照谱可以是从正常受试者的生物学样品的谱分析获得的正常对照谱，和/或从精神障碍受试者的生物学样品的谱分析获得的精神障碍对照谱。
进一步的归属确认通常需要使用其他的NMR方法，所述NMR方法包括例如二维(2D)NMR方法，特别是COSY(相关光谱学)、TOCSY(完全相关光谱学)、翻转探测异核相关方法(inverse-detectedheteronuclear correlation method)，例如HMBC(异核多重键相关)、HSQC(异核单量子相干)和HMQC(异核多量子相干)、二维J分辨(JRES)法、自旋回波法、弛豫编辑(Relaxation editing)、扩散编辑(Diffusion editing)(例如1D NMR和2D NMR两者，例如扩散编辑的TOCSY)和多量子过滤。
通过将谱与正常对照谱和/或精神障碍对照谱进行比较，该测试谱可以被分成具有正常图谱、精神障碍图谱或精神障碍素因图谱。
对于谱的比较可以在整个谱或者谱的选定区域进行。对于谱的比较可涉及评估造成相对于正常谱图产生偏差的谱区域变化情况，并且特别涉及评估这些区域内的一个或多个生物标记的变化情况。
理解来自生物流体(例如血浆)的1D和2D NMR谱的生物化学信息的限制因素是它们的复杂性。对这些复杂多参数数据进行比较和研究的最有效的方法是将1D或2D NMR代谢组学方法与基于计算机的“模式识别”(PR)方法和专家系统联合使用。
虽然该代谢组学的方法已广为应用，但是它的潜能还没有被完全开发出来。代谢的变化通常是细微的，并且需要用于检测具体分析物的强有力的分析方法，特别是当数据(例如NMR谱)颇为复杂的时候。
测试群体的分析数据(例如NMR谱)的代谢组学方法(它应用多变量统计分析和模式识别(PR)技术，并任选地应用数据过滤技术)形成准确的数学模型，该数学模型可以随后被用来对待测样品或受试者进行分类，和/或应用在诊断中。
对于谱的比较可包括对该谱的一种或多种化学计量学分析。术语“化学计量学”被用来描述模式识别(PR)方法和相关多变量统计方法在化学数字数据上的应用。因此，比较可包括一种或多种模式识别分析方法，它们可以通过一种或多种有监督和/或无监督的方法实现。
模式识别(PR)方法可以被用来降低数据组的复杂性、产生科学的假设和检验假设。通常，使用模式识别算法可识别、并且结合某些方法解释在复杂系统中的某些非随机特征，所述非随机特征会由于限定该系统的参数中的噪音或随机变量而变得模糊不清。而且，所使用的参数的数量可能很大，因此对规律性和非规律性的观测可能是困难的，通过人脑进行的这类观测最好不超过三维。
通常测量的描述符的数量远远多于三个，因此简单的散点图已不能用来观测样品间的任何相似或不同。模式识别方法已经被广泛应用于表征许多不同类型的问题，涵盖例如语言学、指纹学、化学和心理学。
在本文描述的方法的上下文中，模式识别是利用多变量统计(参数和非参数)来分析光谱数据，并且因此基于一系列观测值对样品分类并预测某些因变量的值。有两种主要方法。其中一组方法叫做“无监督的”方法，它们以合理的方式简单减少了数据复杂性并同时产生能够被肉眼解释的显示图。另外一种方法被称为“有监督的”方法，藉此方法，类型或临床结果已知的训练集样品被用来产生数学模型，并且该模型被独立的验证数据集评估。
无监督的技术被用来确立在一个数据集中是否存在任何固有的聚类(clustering)，该技术由映射(map)样品的方法组成，所述映射样品的方法通常根据它们的性质通过降维进行，没有参考任何其他独立知识，例如没有样品类别的先验知识。无监督方法的实例包括主成分分析(PCA)、非线性映射(NLM)和聚类方法例如层次聚类分析。
最有用并最容易应用的无监督PR技术之一是主成分分析(PCA)(参见例如Kowalski et al.，1986)。主成分(PC)是从有合适加权系数的初始变量的线性组合生成的新的变量。这些PC的性质如下(i)每个PC与所有其他PC正交(不相关)，和(ii)第一个PC包含数据集(信息量)的最大部分的方差(variance)并且后面的PC包含相应较小量的方差。
降维技术PCA取m个对象或样品，每个用K维的值(描述符向量)描述，并且提取一组本征向量，它们是描述符向量的线性组合。该本征向量和本征值是通过把数据的协方差矩阵对角线化获得。该本征变量可以被认为是一组新的正交图坐标轴，被称为主成分(PC)。通过对该数据矩阵的方差和协方差结构的投影和建模实现对数据中该系统变异的提取。该主坐标轴是描述数据的最大变异的单个本征向量，并且被称为主成分1(PC1)。接着的PC，以本征值的降序排序，描述后面的连续变小的变异性。在数据中没有被PC描述的变异被称为残余方差，并表示模型与数据的拟合程度。描述符向量在PC上的投影被定义为得分值，该得分值显示样品之间或者对象之间的关系。在图解表示法(“得分图”或本征向量投影)中，具有相似的描述符向量的对象或样品会被归于同一个聚类中。另外一种图解表示法叫做负荷图，它将PC与单个的描述符向量分别相连接，并且同时显示每个描述符向量对于解释一个PC的重要性以及该PC中描述符向量之间的关系。事实上，负荷值简单而言是原始描述符向量和该PC之间的角度的余弦值。
在该图中，与原始值相近的描述符向量携带的该PC的信息很少，而与原始值距离较远的描述符向量(高负荷)在解析时是重要的。因此从信息量的方面来看，前两个或三个PC得分值的曲线图分别能给出该数据集的“最好”的二维或三维表示。前两个主成分得分值——PC1和PC2——的曲线以两维形式给出了数据最大信息量。这些PC图谱可以被用来显现内在的聚类行为，例如对于药物和毒素，根据它们的代谢反应的相似性以及由此得出的作用机制显现其内在聚类行为。当然，聚类信息可以存在于低的PC中，并且这些信息也可以被测定。
另外一种无监督的模式识别方法为层次聚类分析，它可以用于将由于在某些多维空间中互相“临近”而相似的数据点分组。例如，各个的数据点可以为NMR谱中具体归属的峰的信号强度。用元素ssij＝1-rij/rijmax1构造“相似性矩阵”S，其中rij是点i和j之间的点间距离(例如Euclidean点间距离)，rijmax是所有点间的最大点间距离。
最远的两个点间的sij将等于0，因为此时rij等于rijmaX。相反地，最近的两个点将有最大的sij，接近于1。扫描该相似性矩阵以寻找最近的一对点。这一对点用它们的间隔距离表示，并且然后删除这两点并用一个合并的单点代替。反复重复这个过程直到只剩下一个点。可以使用许多不同的方法来确定如何连接两个聚类，这些方法包括最近相邻法(也被称为单连接法)，最远相邻法，形心法(包括形心连接、增量连接、中值连接、组平均连接和可变连接变异)。
然后将表示出的关联性(connectivity)绘制成树状图(可用于显示聚类的树状图表)，显示样品-样品关联性与间隔距离的增加之间的关系(或者相同地，与相似性的降低之间的关系)。在该树状图中，分枝的长度与不同聚类之间的距离成比例，因此连接一个样品和下一个样品的分枝的长度是它们之间相似性的量度。以这种方式，可以用算法识别相似的数据点。
有监督的分析方法利用给定的样品数据的训练集的类信息来优化两个或多个样品类之间的分离程度。这些技术包括软独立建模分类法、偏最小二乘法(PLS)方法，例如隐判别分析(PLS DA)的映射；k-最近邻法分析和神经网络。神经网络是数据建模的非线性方法。使用数据训练集来开发“学习”数据结构的算法，并且可以处理复杂的函数。有几种类型的神经网络已经被成功地用于从谱信息中预测毒性或疾病。
例如单因素方差分析法(ANOVA)的统计技术也可以被应用于数据分析。
本发明的包括谱分析的方法的实施可提供在两个或多个时机取自一名测试受试者的生物样品的谱。可对在两个或多个时机取自一名测试受试者的生物样品的谱进行比较来鉴别不同时机的取样的谱之间的不同。方法可包括对在两个或多个时机取自测试受试者的生物样品的谱进行分析，以对该生物样品中存在的一种或多种生物标记的水平进行定量，并比较在两个或多个时机获取的生物样品中存在的一种或多种生物标记的水平。
本发明的诊断和监测方法可用于下列的方法评估精神障碍的预后的方法，监测所给予的治疗物质对患有或疑似患有精神障碍或者有其素因的受试者的效果的方法，以及识别抗精神病物质或促精神病物质的方法。这些方法可包括将取自测试受试者的一个待测生物样品中的一种或多种生物标记的水平与取自被给予该物质前的该测试受试者的一个或多个样品中存在的水平相比，和/或与取自使用该物质进行治疗的早期的该测试受试者的一个或多个样品中存在的水平相比。另外，这些方法可包括探测于两个或多个时机从一名测试受试者获取的生物样品中的该一种或多种生物标记的水平的变化情况。
在本发明的方法中，特别是使用波谱分析的方法以及特别是生物样品为血或来源于血(例如血浆或血清)的方法中，合适的生物标记如本文中所列出的。
本发明的方法可包括将从测试受试者获取的生物样品中的一种或多种生物标记的水平，与开始治疗前从所述测试受试者获取的一个或多个样品中存在的水平和/或在治疗早期从所述测试受试者获取的一个或多个样品中存在的水平相比较。这类方法可包括检测在两个或多个时间点获取的样品中的一种或多种生物标记的量变化。本发明的方法特别地用于对抗精神病治疗的评估中。
本发明的诊断或监测方法可包括对从测试受试者获取的待测生物样品中的一种或多种生物标记进行定量，并将所述待测样品中存在的所述一种或多种生物标记的水平与一个或多个对照进行比较。所述对照可选自正常对照和/或精神障碍对照。本发明的方法中使用的对照可以是一种或多种选自下列的对照正常受试者的正常对照样品中存在的生物标记水平即正常生物标记水平；正常生物标记的范围，来自患有精神分裂性障碍、双相型障碍、相关精神障碍或确诊为具有其素因的受试者的样品中的水平；精神分裂性障碍标记水平、双相型障碍标记水平、相关精神障碍标记水平、精神分裂性障碍标记范围、双相型障碍标记范围和相关精神障碍标记范围。
可在受试者余生或其一部分时间内定期获取生物样品。合适地，从进行诊断或监测的受试者获取样品的时间间隔可以是3天、5天、1周、2周、1个月、2个月、3个月、6个月或12个月。样品可以在进行抗精神病治疗(例如抗精神分裂或抗双相型障碍治疗)之前，和/或在治疗期间，和/或在治疗之后取得。
可采用任何适于确定取自患者的生物样品或该样品提取物或纯化物或者它们的稀释物中的生物标记的量的方法测量生物标记的水平。对样品中存在的生物标记水平的测量包括测定样品中存在的生物标记的浓度。可以直接用这些样品进行这类定量测定，也可以用所述样品的提取物，或者也可以用它们的稀释物进行间接定量。在本发明的方法中，除了可测量一种生物样品(优选为全血、血浆或血清等)中生物标记的浓度外，还可检测取自该测试受试者的另一种不同生物样品中生物标记的浓度，所述不同的生物样品例如有CSF、尿、唾液或其他体液(粪便、泪液、滑液、痰)、呼出气例如凝结的呼出气、或它们的提取物或纯化物，或者它们的稀释物。生物样品还包括取自受试活体或尸体的组织匀浆物、组织切片和活检标本。所述样品——如果合适——可进行例如合适的稀释或浓缩制备，并且以常规方式储存。
可通过一种或多种选自下列的方法测量生物标记水平波谱法例如NMR(核磁共振)或质谱(MS)；SELDI(-TOF)、MALDI(-TOF)、基于一维凝胶的分析、基于二维凝胶的分析、液相色谱(例如高压液相色谱(HPLC)或低压液相色谱(LPLC))、薄层色谱和基于LC-MS的技术。合适的LC MS技术包括

(Applied Biosystems，CA，USA)或

(Applied Biosystems，CA，USA)。
可通过直接的或间接的检测方法进行生物标记测量。可通过与一种或多种配体，例如酶、结合受体蛋白或转运蛋白、抗体、肽、适体或寡核苷酸，或者任何能够特异性地结合生物标记的合成的化学受体或化合物的相互作用直接地或间接地检测生物标记。所述配体可含可检测的标记，例如发光标记、荧光标记或放射性标记和/或亲和标签。
本文使用的术语“抗体”包括但不限于多克隆抗体、单克隆抗体、双特异性抗体、人源化抗体或嵌合抗体、单链抗体、Fab片段和F(ab′)2片段、由Fab表达文库生成的片段、抗独特型(抗Id)抗体和前述任何一种的表位结合片段。本文使用的术语“抗体”还指免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即含特异性结合抗原的抗原结合位点的分子。本发明的免疫球蛋白分子可以是任何类型(例如IgG、IgE、IgM、IgD和IgA)或亚类的免疫球蛋白分子。
本申请所述的代谢物生物标记可通过常规化学或酶学方法(这些方法可以是直接的或间接的并且/或者可以是不相偶联的)、电化学技术、荧光分析技术、发光分析技术、分光光度测量技术、荧光分析技术、发光分析技术、光谱测定技术、旋光技术、色谱技术(例如HPLC)或类似技术来合适地测量。
对于酶学方法，反应底物的消耗或者反应产物的生成可以作为一种测量的手段被直接地或间接地检测。
本发明的生物标记优选通过下述方法检测和测量基于质谱法的技术、基于色谱法的技术、酶检测系统(直接或间接测量)或者利用传感器检测和测量，例如用具有电流换能器、电势换能器、电导换能器、阻抗换能器、磁换能器、光换能器、声换能器或热换能器的传感系统。
传感器可包括物理的、化学的或生物的检测系统。传感器的一个实例为生物传感器，即具有生物识别系统的传感器，例如基于一种核酸，例如寡核苷酸探针或适体；或者基于一种蛋白质，例如酶、结合蛋白、受体蛋白、转运蛋白或抗体。
所述生物传感器可包括检测生物标记的免疫学方法、电的、热的、磁的、光的(例如全息图)或声学的技术。利用这些生物传感器可检测生物样品中存在的具有预期浓度的靶生物标记。
本发明的方法适合于临床筛选、预后评估、疗效监测、识别对特定疗法最可能产生应答的患者，适合于药物筛选和开发，并且适合帮助识别用于药物治疗的新靶标。识别出特异性针对疾病的关键生物标记对于诊断方法和治疗方案的整合非常关键。
本发明的方法还可包括一种或多种对受试者精神障碍的诊断和/或监测进行评估的方法。所述评估可以是临床医生根据认可的评估方案进行的临床评估(例如整体功能评分(GAF)或SCID)，或者/并且可包括受试者的自我评估。可使用评定量表来帮助诊断和/或监测。GAF和SCID的评估基于临床访问进行。优选在从受试者收集测试生物样品的同一时间(即同一天)或邻近该时间(即距该时间的几天之内)时进行评估，例如整体功能评分。该法作为女性受试者的诊断和监测工具特别地有用，在女性受试者中，发现VLDL和LDL水平和通过整体功能评分测得的临床评估结果呈非常紧密地负相关。
利用预测性的生物标记例如本文所述的生物标记，可以开发合适的诊断工具例如传感器和生物传感器，从而可在本发明的方法和用途中，使用传感器或生物传感器对一种或多种生物标记进行检测和定量。
所述传感器或生物传感器可包括本文所述的用于生物标记检测的检测方法和系统。传感器或生物传感器可使用电的(例如，电流的、电势的、电导的或阻抗的检测系统)、热的(例如换能器)、磁的、光的(例如全息图)或声学技术。本发明的传感器或生物传感器可通过一种或多种选自以下的方法检测一种、两种或三种生物标记的水平直接的、间接的或者偶联的酶学技术、分光光度技术、荧光技术、发光技术、光谱测定技术、旋光技术和色谱技术。特别优选的传感器或生物传感器包括一种或多种可直接使用的酶或者通过一种介质或通过一种与电的、光的、声的、磁的或热的换能器偶联的结合蛋白、受体蛋白或转运蛋白间接使用的酶。利用这类生物传感器可检测生物样品中存在的具有预期浓度的靶生物标记的水平。
本发明的生物标记可以用传感器或生物传感器进行检测，所述传感器或生物传感器整合了基于“smart”全息图或高频声系统的技术，这类系统特别适合于“条形码”或阵列的构型。在smart全息图传感器(Smart Holograms Ltd，Cambridge，UK)中，全息图存储于薄层聚合物膜中，该膜被敏化以便能特异性地与生物标记反应。当生物标记与聚合物接触时，该生物标记与聚合物的反应导致全息图显示的图像发生改变。该测试结果的读数可为图像的光亮度、图像、颜色和/或位置的改变。在定量和半定量的应用中，传感器全息图可以肉眼读出，因此省去了对检测装备的要求。当需要定量测量的时候，可以使用简单的颜色传感器来读取信号。不透明或者有颜色的样品并不影响该传感器的工作。传感器的形式允许多路地同时检测几种物质。可以设计可逆的和非可逆的传感器以满足不同的需求，并且对特定的目的生物标记的连续监测是可行的。
适当地，本发明的用于检测生物标记的生物传感器为偶联形式的，即它们将生物分子识别与适当的方法结合在一起，从而将检测到的样品中生物标记的存在或数量转换成信号。可以调整生物传感器以适用于“替代场所(alternate site)”诊断检验，例如在病房、门诊病人的公寓、诊所、家中、户外和工作地点进行诊断检验。
用于检测本发明的生物标记的生物传感器包括声学传感器、等离子体共振传感器、全息传感器和微工程(microengineered)传感器。可以在传感器中使用印迹识别元件、薄膜晶体管技术、磁声共振器装置以及其他新的声电系统，以用于本发明的生物标记的检测。
本发明的生物标记的检测和/或定量涉及到的方法可以在台式仪器上进行，或者可以被结合到一次性的、诊断或监测平台上，所述平台可以被应用于一个非实验室的环境中，例如在医师的办公室中或者在病床旁边。适合进行本发明的方法的传感器或生物传感器包含具有光或声读数器的“信用”卡。可以配置传感器或生物传感器使收集的数据以电子的形式传递给医师进行解析，并且因此可以形成电子神经医学(e-neuromedicine)的基础。
监测一种疗法的有效性的方法可用来监测用于人类受试者和非人类动物(例如动物模型)的现有疗法和新疗法的疗效。这些监测方法可用来筛选新的药物和药物组合。
若待测样品中的肽生物标记的水平比早期从同一测试受试者获取的前待测样品中的水平高，则表示所述疗法对该疾病、该疑似的疾病或其素因有有益作用，例如稳定或改善作用。
从正在经历诊断或监测过程的受试者取样的时间间隔，合适地可为3天、5天、1周、2周、1个月、2个月、3个月、6个月或12个月。样品可在抗精神分裂性障碍疗法之前和/或期间和/或之后取得。样品可在受试者余生或其一部分时间内定期取得。
对样品中存在的所述生物标记的定量，可包括测定样品中存在的肽生物标记的浓度。检测和/或定量可以直接在所述样品上进行，或者在所述样品的提取物上，或者在它们的稀释物上间接进行。
可以采用任何适于检测患者生物样品、或生物样品提取物或纯化物、或它们的稀释物中是否存在特定蛋白质和/或其含量的方法来进行检测和/或定量。在本发明的方法中，可通过测量所述一个或多个样品中的所述肽生物标记的浓度来定量。可在本发明的方法中检测的生物样品包括脑脊液(CSF)、全血、血清、尿、唾液或其他体液(粪便、泪液、滑液、痰)、呼出气例如凝结的呼出气，或者它们的提取物或纯化物，或者它们的稀释物。生物样品也可包括来自受试活体或者尸体的组织匀浆物、组织切片和活检标本。所述样品优选地为CSF或血清。所述样品——如果合适——可进行例如稀释或浓缩制备，并且以常规方式储存。
对肽生物标记的检测和/或定量，可通过检测该肽生物标记或其片段例如C末端截短的片段和/或N末端截短的片段来完成。片段长度合适地大于4个氨基酸。优选地，片段长度为约6至约50个氨基酸。
所述生物标记可例如通过SELDI或MALDI-TOF直接检测。或者，所述生物标记可通过与能特异性结合所述生物标记的下述物质的相互作用来直接或间接检测一种或多种配体，例如，抗体或其生物标记结合片段，或其他肽或配体，例如适体或寡核苷酸。所述配体可以含可检测标记，例如发光标记、荧光标记或放射性标记，和/或亲和标签。配体包括，例如 (1)体内的T3、T4(甲状腺激素)、维生素A(通过与血清视黄醇结合蛋白相互作用间接检测)、载脂蛋白A1(ApoA1)、去甲肾上腺素氧化产物和蝶呤。
(2)体外的(多数为药物)一些非甾体抗炎药(NSAID)、环境污染物例如多卤化联苯基化合物和拟甲状腺素化合物、呫吨酮衍生物以及天然的和合成的黄酮类。
例如，检测、监测、诊断和/或定量的方法可通过一种或多种选自下列的方法来实施SELDI(-TOF)、MALDI(-TOF)、基于一维凝胶的分析、基于二维凝胶的分析、基于质谱(MS)、LC和LC-MS的技术。合适的LC MS技术包括

(Applied Biosystems，CA，USA)或

(Applied Biosystems，CA，USA)。也可以使用液相色谱(例如高压液相色谱(HPLC)或低压液相色谱(LPLC))、薄层色谱、NMR(核磁共振)谱。
本发明的诊断或监测方法可包括，利用质谱通过SELDI-TOF、MALDI-TOF及其他方法对生物样品(例如脑脊液(CSF)或血清)进行分析，以检测肽生物标记的存在或水平。这些技术可用于相对定量和绝对定量，也可用于评估本发明的生物标记与可能存在的其他生物标记间的比例。这些方法还适用于临床筛选、预后、监测治疗效果、识别出最有可能对特定疗法产生应答的患者，还适用于药物筛选和开发以及识别药物治疗的新靶标。
表面增强激光解吸电离(SELDI)质谱是鉴定既定状况(例如药物治疗和疾病)下的体液和组织中蛋白和肽“指纹”特征的有效工具。该技术利用蛋白芯片来捕获蛋白质/肽，利用飞行时间质谱(tof-MS)来对一些化合物的质量进行定量和计算，这些化合物为小到1000Da以下的小分子和肽，大到最高至500kDa的蛋白质。可以通过自动的计算机程序对蛋白质/肽模式的定量差异进行统计学评价，这些程序将从生物流体谱测得的每种蛋白质/肽表示为多维空间坐标的形式。该方法在发现临床生物标记的领域中最为成功，因为它在不知道生物标记性质的情况下也可用作诊断工具。SELDI系统还能够在单次实验中测量几百个样品。此外，所有的SELDI质谱信号都来自天然蛋白质/肽(不像某些其他需要蛋白酶消化的蛋白质组技术)，因此可直接反映既定状况下的根本生理状态。
所述肽生物标记的检测和/或定量，可通过基于免疫学、肽、适体或合成识别的任何方法来实现。例如，所述方法可包括能特异性结合所述肽生物标记的抗体或抗体片段。
任何合适的动物均可作为受试者使用。它可以是人或非人的动物，例如非人类的灵长类、马、牛、猪、山羊、斑马鱼、绵羊、犬、猫、鱼、啮齿类(例如豚鼠、大鼠或小鼠)、昆虫(例如果蝇(Drosophila))、两栖类(例如非洲蟾蜍(Xenopus))或线虫(C.elegans)。
识别方法中使用的测试物质可以是已知的化学物质或药物，例如但不限于抗精神分裂性障碍治疗剂；合成的或天然的化学实体；或者两种或多种前述物质的组合。
识别在受试者体内能刺激、促进或激发肽生物标记产生的物质的方法可包括使一种测试细胞接触一种待测物质，并监测所述测试细胞内的或者由所述测试细胞分泌的所述肽生物标记的水平。所述测试细胞可以是原核细胞，但优选在基于细胞的检测方法中使用真核细胞。所述真核细胞合适地为酵母细胞、昆虫细胞、果蝇细胞、两栖类细胞(例如来自非洲蟾蜍)、线虫细胞，或者为人、非人类灵长类、马、牛、猪、山羊、绵羊、犬、猫、鱼、啮齿类或鼠来源的细胞。可以使用能够表达人类多肽的非人类的动物或细胞。
筛选方法还包括一种识别一种能结合本发明的肽生物标记的配体的方法，包括在有所述肽生物标记存在以及适于结合的条件下，孵育待测物质，并对所述肽与所述待测物质的结合进行检测和/或定量。
基于本发明的生物标记、用途和方法的高通量筛选技术(例如构建成阵列、模式或指纹的形式)适用于监测生物标记的特征，从而用于识别潜在有用的治疗化合物，例如，能结合所述生物标记的配体如天然化合物、合成的化学化合物(例如来自组合文库)、肽、单克隆或多克隆抗体或其片段。
可采用阵列、模式或指纹的方式(例如，在芯片上或以多孔阵列的形式)实施本发明的方法。也可使用上文所述的其他技术，例如质谱。方法可以被调整至适用于单次测试或多次等同测试或多次非等同测试的平台，并且可以以高通量形式进行。本发明的方法可以包括进行一种或多种额外的不同测试来确认或排除诊断，和/或进一步表征一种病症。
本发明还提供一种物质例如一种配体，所述物质由或者可由本发明的识别或筛选方法或应用识别出。该物质可直接地或间接地刺激、促进或激发所述肽生物标记的活性，或者刺激、促进或激发所述肽生物标记生成。该术语物质包括这样一类物质，所述物质不直接结合所述肽生物标记并且不直接诱导所述肽生物标记表达，或者不直接促进或激活一种功能，但可间接地诱导所述肽生物标记表达或者促进/激活所述肽生物标记的功能。配体也可包括在术语物质之内；本发明的配体(例如，天然的或合成的化学化合物、肽、适体、寡核苷酸、抗体或抗体片段)能结合并且优选地能特异性结合一种肽生物标记。
一种诊断或监测精神分裂性障碍或其素因的试剂盒可含一种或多种选自下列的组分特异性针对肽生物标记的配体、肽生物标记、对照、反应试剂和耗材，任选地还包含该试剂盒的使用说明书。
本文所用的术语“治疗”或“疗法”，在提及本发明的生物标记的治疗用途时，用来描述对患者的处理或护理以对抗疾病，它包括将活性试剂给予无症状的个体以例如防止症状或并发症的发作(即预防)。
本文使用的术语“治疗物质”的定义是一种具有疗效即治疗/有益特性，并可治疗精神分裂性障碍、缓解其症状或防止精神分裂性障碍发作的物质。因此，该物质可用于治疗精神分裂症。
以下的实施例包括本发明所依据的证据。
实施例1 该实施例描述了这样的实验记录及方案，即使用通过LC-MS/MS的无标记相对定量法在血清中发现精神分裂症的蛋白质生物标记。
1.临床样品 所有研究参与人员签署了书面知情同意书，并且临床研究是根据赫尔辛基宣言中描述的原则进行。从诊断为偏执型精神分裂症的首次发作且未经用药的患者，或者由持续患病所致的短暂精神障碍的患者收集血清样品。
一共分析了25个血清样品13名为首次发作未经用药的精神分裂症患者，12名为健康对照。样品被保存于-80℃，并且在制备之前仅经过一次冻融循环。
2.样品制备 使用以下步骤以操作人员未知的随机顺序制备血清样品 a)使用Sigma ProteoPrep20免疫亲和离心柱试剂盒耗尽每个血清样品的20种丰度最大的蛋白质。
以90μl的试剂盒提供的平衡缓冲液稀释10μl血清。
使用0.22μm滤膜以4500rpm过滤所述稀释的血清1分钟。
将过滤的稀释血清装载至免疫亲和柱上并在室温下孵育15分钟， 然后以4500rpm离心1分钟。将100μl平衡缓冲液添加至所述柱并以4500rpm离心1分钟。将最后一个步骤再重复一次。收集总共300μl流出液并保存于-80℃。
b)缓冲液交换及样品浓缩 a.以50mM新鲜制备的碳酸氢铵缓冲液(100mL中0.395g，天然pH 7.8)预冲洗5k MWCO滤器(Milipore)，以12,000rpm离心5分钟。
b.将上述经耗尽操作的血清样品添加至洗涤的滤器上，每次300μL，以12,000rpm离心15分钟，或者直至100μL之下的体积。
c.在完成浓缩之后，使用50mM碳酸氢铵缓冲液注满所述滤器至0.5mL，吹吸所述样品以防止蛋白质堆积于所述滤器上，以12,000rpm离心15分钟。将洗涤步骤重复两次。
d.检查剩余体积，以确保其为大约100μL。将样品转移至eppendorf管并保存于-80℃。
c)使用Bio-Rad DC蛋白质测定对每个样品测量总蛋白质浓度。
a.接着使用改良的胰蛋白酶(Promega)以如下方式消化每个样品制备100mM新鲜DTT溶液(1mL水中15.4mg)。向每个样品中添加5μL DTT溶液。涡旋混合并在37℃下孵育1小时。
b.基于样品浓度的测量结果，向每个样品中添加胰蛋白酶溶液(0.5μg/μL)。使用的比例为胰蛋白酶∶蛋白质＝1∶25(重量∶重量)。
c.涡旋混合并在37℃下孵育14小时。保存于-80℃。
d)为了终止胰蛋白酶消化，向每个消化的样品中添加10μL的1M乙酸(获得约100mM的酸浓度)。基于蛋白质初始浓度计算蛋白质终浓度。以99.9％H2O+0.1％甲酸稀释样品，使得可将0.375μg样品注入至LC-MS。将25fmol/μl酵母烯醇化酶(yeast Enolase)掺入至每个样品中。
3.LC-MS/MS分析 使用Waters蛋白质表达系统(Waters′Protein Expression System)进行分析，该系统由纳升超高效液相色谱(nano Ultra PerformanceLiquid Chromatography)-10kpsi nanoAcquity与串联四极杆飞行时间质谱仪(Quadrupole-Time-of-Flight Mass Spectrometer)-Qtof Premier连接组成。
在分析之前，使用消化的酵母烯醇化酶(Waters)测试该系统合适的灵敏度、分辨率、保留时间再现性及强度再现性。随后是两个蛋白质混合物的分析一个具有单摩尔浓度，另一个具有受调节的浓度。该系统识别在+/-15％内调节的蛋白质。
将样品随机置于冷冻库中，每天解冻2-3个样品。每个样品注入3次，其间分别是空白注入和标准品注入。
a)液相色谱法 流动相A99.9％H2O+0.1％甲酸。
流动相A99.9％乙腈+0.1％甲酸。
弱洗液99.9％H2O+0.1％甲酸。
强洗液99.9％乙腈+0.1％甲酸。
自动采样仪温度150℃。
柱温度400℃。
a.将总共2μl注入至捕集柱-180μm×20mm Symetry BEHnanoAcquity(Waters)。用100％A以15μl/分钟进行捕集1分钟。
b.使用表1中所示的梯度，将样品装载至所述分析柱-nanoAcquity75μm×200mm BEH 1.7μm颗粒(Waters)。
表1 b)质谱法 用调整至10000FWHM分辨率的正V模式(positive V mode)的仪器以Expression形式(不分离母离子而改变碰撞能)获取数据。
每30次扫描获取一次参考扫描。
扫描时间0.6秒；质量范围50-1990m/z；低碰撞能4ev，高碰撞能20-43ev。
4.数据处理 使用Waters′ProteinLynx Global Server 2.2.5(PLGS)软件对原始数据进行以下处理平滑处理、自适应背景消减、中心确定、去同位素峰(deisotoping)和质量校正。
将所述处理过的数据送去进行数据库搜索，该搜索使用Swissprot数据库(版本50.8)的人蛋白质序列进行。
在PLGS软件中进行相对定量及单因素分析。
使用掺入的烯醇化酶的7个肽标准化数据。
还将所述处理过的数据输入至Simca P+(Umetrics)，用于多因素分析(偏最小二乘法-判别式分析(Partial Least Square-DiscriminateAnalysis))。
分析25个血清样品即13名未经用药的精神分裂症患者和12名健康对照得到如下结果。。
最显著差异表达的蛋白质 Apo A IV(8个肽) 平均下调1.85倍。
间α胰蛋白酶抑制物(5个肽) 平均下调1.49倍。
血清转铁蛋白前体(3个肽) 平均下调1.78倍。
簇蛋白(clusterin)前体(2个肽) 平均下调1.58倍。
表2
实施例2 使用与实施例1类似的步骤，从55个样品(22名精神分裂症患者，33名对照)发现了表3中给出的推定肽生物标记(＊表示被抗体耗尽)。
表3
权利要求
1.一种诊断或监测精神障碍或其素因的方法，所述方法包括测量取自一名受试者的样品中的选自簇蛋白前体、间α胰蛋白酶抑制物、IgM、载脂蛋白A2和α2H5糖蛋白的一种生物标记的水平。
2.一种监测一名患有或疑似患有精神障碍或者有其素因的受试者的治疗效果的方法，所述方法包括根据权利要求1的方法。
3.根据权利要求1或2的方法，包括测量存在于在两个或多个时机从所述受试者获取的样品中的所述生物标记的水平。
4.根据权利要求1-3任一项的方法，包括将取自所述受试者的一个样品中的所述生物标记的水平与开始治疗前取自该受试者的一个样品中存在的水平相比较，和/或与早期治疗过程中取自该受试者的一个样品中存在的水平相比较。
5.根据权利要求4的方法，其中所述治疗为抗精神障碍治疗。
6.根据权利要求1-5任一项的方法，包括对在两个或多个时机获取的样品中的所述生物标记的量的变化进行检测。
7.根据权利要求1-6任一项的方法，包括将一个样品中存在的所述生物标记的水平与一个对照中的水平进行比较。
8.根据权利要求7的方法，其中所述对照为正常对照和/或精神障碍对照。
9.根据权利要求1-8任一项的方法，其中所述水平或每个水平通过NMR波谱分析检测。
10.根据权利要求1-9任一项的方法，其中所述水平或每个水平通过一种选自以下的方法检测NMR、SELDI(-TOF)、MALDI(-TOF)、基于一维凝胶的分析、基于二维凝胶的分析、基于质谱(MS)和LC-MS的技术。
11.根据权利要求1-9任一项的方法，其中所述水平或每个水平通过选自以下的一种方法检测直接的或间接的、偶联的或非偶联的酶学方法、电化学技术、分光光度技术、荧光技术、发光技术、光谱测定技术、旋光技术和色谱技术或免疫方法例如ELISA。
12.根据权利要求1-11任一项的方法，其中所述的血浆蛋白质水平通过一种或多种选自紫外吸收法和比色法的方法检测。
13.根据权利要求1-12任一项的方法，其中所述水平或每个水平通过一种传感器或生物传感器检测，所述传感器或生物传感器包含一种或多种用于直接或间接检测所述生物标记的酶、结合蛋白、受体蛋白或转运蛋白、抗体、合成受体或其他选择性结合分子，所述检测与电换能器、光换能器、声换能器、磁换能器或热换能器偶联。
14.根据前述任一项权利要求的方法，其中所述样品选自全血、血清、血浆或它们的提取物或纯化物，或者它们的稀释物。
15.根据前述任一项权利要求的方法，包括对从所述受试者获取的另一样品中的一种或多种生物标记进行定量。
16.根据权利要求15的方法，其中所述的另一生物样品选自CSF、尿、唾液或其他体液、或呼出气、呼出气凝结物，或它们的提取物或纯化物，或者它们的稀释物。
17.根据前述任一项权利要求的方法，其中所述受试者为未经用药的受试者。
18.根据前述任一项权利要求的方法，其中所述精神障碍为精神分裂性障碍。
19.根据权利要求18的方法，其中所述精神分裂性障碍选自偏执型精神分裂症、紧张型精神分裂症、错乱型精神分裂症、混合型精神分裂症和残留型精神分裂症。
20.根据权利要求1-17任一项的方法，其中所述精神障碍为双相型障碍。
21.根据前述任一项权利要求的方法，还包括所述受试者的临床评估或自我评估。
22.根据权利要求21的方法，其中所述临床评估为SCID或整体功能评分评估。
23.根据权利要求21或22的方法，其中所述评估在收集所述受试者的样品的同时或邻近该收集所述受试者的样品时间时进行。
24.根据前述任一项权利要求的方法，其中所述受试者为女性受试者。
25.一种监测一种治疗物质对患有、疑似患有或有其素因的受试者的疗效的方法，包括根据权利要求1-16任一项的方法的步骤。
26.一种识别一种抗精神病物质的方法，包括根据权利要求1-16任一项的方法的步骤。
27.一种识别一种促精神病物质的方法，包括根据权利要求1-16任一项的方法的步骤。
28.根据权利要求25-27任一项的方法，包括将取自所述受试者的一个样品中的所述生物标记的水平与给予所述物质前从所述受试者获取的一个或多个样品中和/或在用所述物质治疗的早期从所述受试者获取的一个或多个样品中存在的水平进行比较。
29.一种能够识别权利要求1中限定的一种生物标记的精神障碍传感器。
30.根据权利要求29的传感器，其中所述生物标记可通过一种或多种选自下列的方法定量直接的、间接的或偶联的酶学技术、分光光度技术、荧光技术、发光技术、光谱测定技术、旋光技术和色谱技术。
31.根据权利要求29或30的传感器，包括一种用于直接或间接检测一种或多种生物标记的选自下列的组分酶、结合蛋白、受体蛋白或转运蛋白、抗体或其片段、合成受体或其他选择性结合分子，所述组分与电换能器、光换能器、声换能器、磁换能器或热换能器相偶联。
32.一种阵列或多分析物面板，所述阵列或多分析物面板能够检测权利要求1中限定的一种或多种肽生物标记。
33.权利要求1限定的一种生物标记用来诊断和/或监测精神障碍的用途。
34.一种识别一种能够调节精神障碍的物质的方法，包括将待测物质给予受试者，并检测从所述受试者获取的样品中的权利要求1限定的一种生物标记的水平。
35.根据权利要求34的方法，其中所述样品选自全血、血清、血浆或它们的提取物或纯化物，或者它们的稀释物。
36.一种配体，所述配体能够与权利要求1限定的生物标记特异性结合。
37.根据权利要求36的配体，所述配体包括肽或适体。
38.根据权利要求36的配体，所述配体为抗体。
39.根据权利要求38的配体，其中所述抗体为单克隆抗体。
40.根据权利要求36-39任一项的配体，所述配体被可直接或间接检测的标记进行标记。
41.根据权利要求40的配体，其中所述可检测标记为发光标记、荧光标记、酶标记或放射性标记。
42.根据权利要求36-41任一项的配体，所述配体用亲和标签标记。
43.一种传感器，所述传感器包括根据权利要求36-42任一项的配体。
44.一种阵列，所述阵列包括根据权利要求36-42任一项的配体。
45.一种识别能够刺激、促进或激发权利要求1限定的生物标记生成的一种物质的方法，包括将一种待测物质给予受试动物，并对所述受试者中存在的所述生物标记进行检测和/或定量。
46.一种识别能够刺激、促进或激发权利要求1限定的生物标记生成的一种物质的方法，包括使测试细胞接触待测物质，并监测所述测试细胞内的或由所述测试细胞分泌的生物标记的水平。
47.根据权利要求46的方法，其中所述测试细胞为真核细胞。
48.根据权利要求46或47的方法，其中所述真核细胞为酵母细胞、昆虫细胞、果蝇细胞、两栖动物细胞(例如来自非洲蟾蜍)或线虫细胞，或者为人类、非人类的灵长类、马、牛、猪、山羊、绵羊、犬、猫、鱼、啮齿类或鼠来源的细胞。
49.根据权利要求46-48任一项的方法，其中所述动物或细胞为经过基因工程改造从而能够表达所述肽的非人类动物或细胞。
50.一种识别能够与权利要求1限定的生物标记结合的一种配体的方法，包括在有所述生物标记存在且适于结合的条件下孵育待测物质，并对所述生物标记与所述待测物质的结合进行检测和/或定量。
51.一种识别能够与权利要求1限定的生物标记特异性结合的一种配体的方法，包括在有所述生物标记存在的条件下孵育待测物质，并对所述生物标记与所述待测物质的特异性结合进行检测和/或定量。
52.根据权利要求36-42和45-51任一项的物质或配体用于治疗精神障碍或其素因的用途。
53.根据权利要求36-42和45-51任一项的物质或配体用于制备治疗精神障碍或其素因的药物的用途。
54.根据任一项前述权利要求的发明，其中使用所述生物标记的结合，例如权利要求1中限定的一种生物标记与权利要求书中限定的另一种生物标记的结合。
全文摘要
一种诊断或监测精神障碍或其素因的方法，包括测量取自一名受试者的样品中的一种选自簇蛋白前体、间α胰蛋白酶抑制物、IgM、载脂蛋白A2和α2 H5糖蛋白的生物标记的水平。
文档编号G01N33/68GK101688867SQ200880008482
公开日2010年3月31日 申请日期2008年1月21日 优先权日2007年1月22日
发明者Y·莱文, S·巴恩 申请人:赛诺瓦神经学科技有限公司