丙二醇中残留溶剂三氯乙烯的检测方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及制药技术领域，特别是设及一种药用辅料丙二醇中残留溶剂Ξ氯乙締 的检测方法。
【背景技术】
[0002] 地佐辛注射液是扬子江药业集团有限公司研制的新型麻醉性镇痛药。地佐辛是 一种强效阿片类镇痛药，能缓解术后疼痛，其镇痛强度、起效时间和作用持续时间与吗啡相 当。当稳态血药浓度超过5~化gAiL时，产生缓解术后疼痛的作用，出现最大镇痛作用的 时间比血药浓度达峰时间晚20~60分钟。注射本品可完全快速吸收。临床不良反应包括 恶屯、、呕吐等。本品辅料包括氯化钢、乳酸、焦亚硫酸钢和丙二醇。 阳00引丙二醇为1,2-丙二醇，含CsHA不得少于99.5%，25°C时的相对密度为 1. 035-1. 037 ;本品为无色澄清的粘稠液体，有引湿性，与水、乙醇或Ξ氯甲烧能任意混溶。 由于能与水混溶，在制药技术领域一般可与水混合使用，W增加药物的溶解度或稳定性。丙 二醇生产过程中可能引入杂质Ξ氯乙締。中国药典丙二醇质量标准中未对Ξ氯乙締进行控 制。
[0004]Ξ氯乙締为无色透明液体，有似氯仿的气味，不溶于水，溶于乙醇、乙酸，可混溶于 多数有机溶剂，主要用作溶剂，用于脱脂、冷冻、医药、香料、橡胶工业、洗涂织物等等。Ξ氯 乙締可经呼吸道、消化道和皮肤吸收，中毒主要损害中枢神经系统，吸入轻度中毒有头晕、 头痛、恶屯、、呕吐等。ICH和《中国人民共和国药典》（2015)中规定Ξ氯乙締为需要控制的 第二类残留溶剂，限度为0. 008%。 阳0化]综上所述，控制辅料丙二醇中Ξ氯乙締可进一步确保地佐辛注射液的安全性，降 低临床可能出现的恶屯、、呕吐等不良反应发生率。
【发明内容】
[0006] 本发明提供了一种有效地检测丙二醇中残留溶剂Ξ氯乙締的方法，可W确保W丙 二醇作为辅料注射剂的药品质量。
[0007] 本发明的目的在于提供一种丙二醇中残留溶剂Ξ氯乙締的检测方法。
[0008] 本发明的另一个目的是提供上述检测方法用于含丙二醇注射剂质量控制的应用。
[0009] 本发明采用下述技术方案实现：
[0010] 一种丙二醇中残留溶剂Ξ氯乙締的检测方法，首先制备空白溶液、对照品溶液和 供试品溶液，然后分别将空白溶液、对照品溶液和供试品溶液顶空平衡30min后，精密量 取1ml，采用顶空进样的方式注入到气相色谱仪中，记录色谱图，按外标法W峰面积计算含 量；
[0011] 上述气相试验的色谱条件为：
[0012] 色谱柱：AgilentDB-624(30m*0. 53mm*3. 0μL?)，起始溫度为 36°C~44°C，维持 5 分钟，W每分钟10°c的升溫速率升至230°C，维持5分钟；
[0013]检测器：电子捕获检测器巧CD)，溫度为300°C;
[0014] 进样口溫度：200°C; 阳015] 载气：高纯氮气，流速为2.Oml/min，分流比为90:1;
[0016] 顶空条件：平衡溫度55°C~65°C加热27min~33min，定量环溫度65°C~75°C， 传输管溫度75 °C~85 °C，进样量1ml。
[0017] 在本发明的优选实施方案中，本发明提供的丙二醇中残留溶剂Ξ氯乙締的检测方 法，其中所述色谱柱起始溫度优选为36°C、40°C、或44°C，最优选的起始溫度为40°C。
[0018] 在本发明的优选实施方案中，本发明提供的丙二醇中残留溶剂Ξ氯乙締的检测方 法，其中，所述顶空条件中平衡溫度优选为55°C、60°C、或65°C，最优选60°C。
[0019] 在本发明的优选实施方案中，本发明提供的丙二醇中残留溶剂Ξ氯乙締的检测方 法，其中所述顶空条件中加热27min、30min、或33min，最优选30min。
[0020] 在本发明的优选实施方案中，本发明提供的丙二醇中残留溶剂Ξ氯乙締的检测方 法，其中所述顶空条件中定量环溫度为65°C、70°C、或75°C，最优选70°C。
[0021] 在本发明的优选实施方案中，本发明提供的丙二醇中残留溶剂Ξ氯乙締的检测方 法，其中所述顶空条件中传输管溫度为75°C、80°C、或85°C，最优选80°C。
[0022] 在本发明的实施方案中，本发明提供的丙二醇中残留溶剂Ξ氯乙締的检测方法， 其中，所述对照品溶液的制备方法为：取Ξ氯乙締约20mg，精密称定，置lOOM^容量瓶中，加 DMSO(二甲基亚讽）稀释至刻度，摇匀，制成每1ml含Ξ氯乙締约200μg的对照品储备液 A;精密量取Ξ氯乙締对照品储备液A1ml，置100ml容量瓶中，加丙二醇试剂（分析纯）稀 释至刻度，摇匀，即得每1ml含Ξ氯乙締约2μg的对照品储备液B;精密量取对照品储备液 B1ml，置20ml顶空瓶中，加纯化水3ml，加盖密封，摇匀，即得对照品溶液。
[0023] 在本发明的实施方案中，本发明提供的丙二醇中残留溶剂Ξ氯乙締的检测方法， 其中，所述空白溶液的制备方法为：取丙二醇试剂（分析纯）1ml，置20ml顶空瓶中，加纯化 水3ml，加盖密封，摇匀，即得。
[0024] 在本发明的实施方案中，本发明提供的丙二醇中残留溶剂Ξ氯乙締的检测方法， 其中，所述供试品溶液的制备方法为：精密量取丙二醇样品1ml，置20ml顶空瓶中，加纯化 水3ml，加盖密封，摇匀，即得。
[0025] 在本发明的实施方案中，本发明提供的丙二醇中残留溶剂Ξ氯乙締的检测方法， 其中，所述外标法计算公式为：
[0026]
[0027] 式中：Cx :供试品溶液中立氯乙締的浓度，μ g/ml ;
[0028]Cs:对照品溶液中Ξ氯乙締的浓度，μ g/ml ;
[0029]Αχ:供试品溶液中立氯乙締的峰面积；
[0030] As:对照品溶液中Ξ氯乙締的峰面积；
[00川 A。:空白溶液中S氯乙締的峰面积。
[0032] 另一方面，本发明提供了上述检测方法用于含丙二醇注射剂质量控制的应用，运 里，所述含丙二醇注射剂包括但不限于地佐辛注射液。
[0033] 本发明通过对色谱条件的优选及供试品、对照品制备方法的试验，建立了丙二醇 中可能存在的残留物Ξ氯乙締的气相色谱分析方法。该方法采用电子捕获检测器，克服了 常用的通用性氨火焰离子化检测器（FID)检测Ξ氯乙締时灵敏度较低的问题，显著提高了 检测灵敏度，从而提高检测结果的准确度。
[0034] 本发明同时对建立的检测方法进行了验证。验证结果表明：3个浓度下平均回收 率为99.0%，在90.0%~110.0%范围内，回收率的相对标准偏差巧SD)为6.5%;精密度 试验的RSD为4.7%;线性关系良好，相关系数0.9972;专属性试验考察无阴性干扰。试验 证明所建立的方法准确度高、专属性强、重现性良好，通过对丙二醇中残留溶剂Ξ氯乙締量 的控制，确保其作为注射剂辅料的安全性，从而进一步确保地佐辛注射液的安全性，降低临 床可能出现的不良反应发生率。
【附图说明】
[0035] 图1为本发明实施例1对照品溶液色谱图（FID检测器）。
[0036] 图2为本发明实施例1对照品溶液色谱图巧CD检测器）。
[0037] 图3为本发明实施例1Ξ氯乙締的线性图。
【具体实施方式】
[0038] 下面通过具体的实例来说明本发明的技术方案，对于本领域技术人员而言，该实 例并非对本发明的保护范围限制。 阳〇例实施例1
[0040] 样品名称：丙二醇（来源：南京威尔化工有限公司）
[0041] 仪器：安捷伦Agilent7890A气相色谱仪 阳0创色谱条件：
[0043]色谱柱：AgilentDB-624 (30m*0. 53mm*3. 0μm)，起始溫度为 40°C，维持 5 分钟，W 每分钟10°C的升溫速率升至230°C，维持5分钟；
[0044]检测器：电子捕获检测器巧CD)，溫度为300°C ; W45] 进样口溫度：200°C; 阳046] 载气：高纯氮气，流速为2.Oml/min，分流比为90:1;
[0047] 顶空条件：平衡溫度60°C加热30min，定量环溫度70°C，传输管溫度80°C，进样量 1ml〇
[0048] 对照品溶液的制备：取兰氯乙締约20mg，精密称定，置lOOmL容量瓶中，加DMSO稀 释至刻度，摇匀，制成每Iml含Ξ氯乙締约200μg的对照品储备液A;精密量取Ξ氯乙締对 照品储备液A1ml，置100ml容量瓶中，加丙二醇试剂（分析纯）稀释至刻度，摇匀，即得每 1ml含Ξ氯乙締约2μg的对照品储备液B;精密量取对照品储备液B1ml，置20ml顶空瓶 中，加纯化水3ml，加盖密封，摇匀，即得对照品溶液。
[0049] 空白溶液的制备：取丙二醇试剂（分析纯）1ml，置20ml顶空瓶中，加纯化水3ml， 加盖密封，摇匀，即得。
[0050] 供试品溶液的制备：精密量取丙二醇样品1ml，置20ml顶空瓶中，加纯化水3ml，加 盖密封，摇匀，即得。
[0051] 含量测定：将上述对照品溶液、空白溶液和供试品溶液采用顶空进样的方式注入 气相色谱仪，记录色谱图，按外标法W峰面积计算含量。本发明中，丙二醇中含Ξ氯乙締不 得大于2μg/mL。
[0052] 计算公式为：
[0053]
[0054] 式中：Cx:供试品溶液中Ξ氯乙締的浓度，μg/ml; 阳化5] Cs:对照品溶液中Ξ氯乙締的浓度，μg/ml;
[0056]Αχ:供试品溶液中立氯乙締的峰面积；
[0057]As:对照品溶液中Ξ氯乙締的峰面积； 阳化引 A。:空白溶液中立氯乙締的峰面积.