专利名称：8－羟基别二氢葛缕醇甲酸酯及其合成方法和用作驱避剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及驱避剂，特别是萜类驱避剂。
背景技术：
许多媒介昆虫传播疾病、引起皮肤病或骚扰严重，使用驱避剂是重要的防护手段。
近年来几乎所有媒介昆虫都有对杀虫剂的抗性报道，而且绝大多数杀虫剂都属于神经性毒剂，相当一部分对人类和温血动物以及其它非标生物和环境有害。因此形成了有害生物防制(Pest control)和有害生物综合治理(Integratedpest management，IPM)的共识，世界各国都更加重视驱避剂这一非杀生性防护剂的研究和开发。
目前使用最广泛的驱蚊剂是曾被认为很理想的避蚊胺(DETA)，但是近来发现它对重要的疟疾媒介淡色按蚊效果很差、儿童过敏、长期或大量使用会出现神经系统症状等(Qiu H C，et al.Journal of the American mosquito controlassociation，1998，14(1)12.)，所以各国都在寻找更好的驱避剂。由于目前没有更合适的品种，所以只能继续使用DETA。
不少植物能分泌具有驱避活性的萜类化合物(Moraes C M，et al.Nature，2001，410(6828)577)，而这些物质因来源于自然而容易被广大消费者接受。在植物源的驱避剂中，萜类占据了大部分，而且植物源萜类驱避剂一般都是单萜类的醇类、酯类、羟酯类和酮酯类及其衍生物，其中不少既是驱避剂又是香料。
萜类化合物不仅具有芳香性，其中不少还具有较好的驱避效果，因此在嗅觉上宜人，在消费心理上令人乐于接受。更重要的是低毒、刺激性小，对人体与环境无害，使用安全。这些优点是其他种类驱避剂难以同时兼备的，因此可以在萜类驱避剂中寻找DETA的替代品。
目前萜类驱避剂主要是直接利用植物提取物及其制剂开发，如Tyaig B K等(Phytomed，1998，5(4)324)研究了4种香茅属植物挥发油对蚊虫的驱避效果，黄明达(CN 1046441，1990)开发的一种含有薄荷油等植物精油的蚊虫驱避剂。从植物中提取分离、鉴定和化学合成的报道尚不多。
而直接提取分离得到的驱避剂往往活性不够、成本太高或原料不易收集，限制了其应用。以后又开发了一些合成驱避剂，包括一些醇类的萜类驱避化合物(朱成璞，卫生杀虫药械应用指南，1988)、酯类的萜类驱避化合物(陈素文，松香松节油深度加工技术与利用，1997)、酮类的萜类驱避化合物(孙汉董，CN 1105658，1995)和酰胺类的萜类驱避化合物(李洁，中国媒介生物学及控制杂志，1997，8(1)76)等。但这些驱避剂的缺点是有的驱避效果不够，有的成本高。因此，有必要开发安全、高效、成本较低的驱避剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可用作驱蚊剂的化合物8-羟基别二氢葛缕醇甲酸酯。
本发明的目的还在于提供一种以松节油的主要组分α-蒎烯为原料，经过环氧化、水合、酯化三步反应合成8-羟基别二氢葛缕醇甲酸酯的合成方法。
本发明的目的还在于提供简单易行和生产过程本身环保的合成工艺。在8-羟基别二氢葛缕醇甲酸酯合成工艺中，采用了低浓度(17-22wt％)的过氧乙酸进行环氧蒎烷的制备，在甲酯化时于常温下进行。
为了实现上述目的，本发明提供的技术方案如下化合物8-羟基别二氢葛缕醇甲酸酯的合成。
反应方程式如下1)α-蒎烯被过氧乙酸环氧化得到2，3-环氧蒎烷，采用低浓度的过氧乙酸，尤其可以采用市售浓度为17-22wt％的过氧乙酸。
α-蒎烯、碳酸盐、过氧乙酸、醋酸钠的摩尔配比为100∶200-300∶100-200∶2-10，反应温度为0-5℃，反应时间为6-10小时。
2)2，3-环氧蒎烷与稀酸水溶液作用得到8-羟基别二氢葛缕醇，稀酸可以使用0.01wt％硫酸水溶液或者0.02wt％草酸水溶液。
使用稀硫酸水溶液时2，3-环氧蒎烷、0.01wt％稀硫酸水溶液的质量比为100∶200-300，使用稀草酸水溶液时，2，3-环氧蒎烷、0.02wt％稀草酸水溶液的质量配比为100∶200-350。
反应温度为20-30℃，反应时间为4-8小时。
3)8-羟基别二氢葛缕醇酯化后可以得到8-羟基别二氢葛缕醇甲酸酯，反应在甲酸乙酯溶液中于常温下进行。
8-羟基别二氢葛缕醇、甲酸的摩尔配比为100∶800-1000。反应温度为25-35℃，反应时间为8-10小时。
化合物8-羟基别二氢葛缕醇甲酸酯可用作驱避剂。特别是对吸血攻击力最强的白纹伊蚊具有良好的驱避效果。
具体实施例实施例18-羟基别二氢葛缕醇甲酸酯的合成在三颈瓶中按摩尔配比依次加入100份α-蒎烯、240份固体碳酸钠及适量的甲苯，在3小时内向三颈瓶中慢慢滴加溶有6份醋酸钠的17-22wt％的过氧乙酸150份，控制好搅拌速度，用冰水浴使反应温度保持在0-5℃。滴加完后继续搅拌5小时后停止反应，处理后得到2，3-环氧蒎烷，GC分析含原料6.7％，含2，3-环氧蒎烷68.5％。
在圆底烧瓶中按质量配比加入100份2，3-环氧蒎烷、260份0.01wt％的硫酸水溶液，在水浴下搅拌，使反应温度不超过30℃。6小时后停止反应，在布氏漏斗中先用饱和食盐水，再用苯抽滤洗涤，得到8-羟基别二氢葛缕醇的白色结晶，GC含量为93％，收率为74％。
在锥形瓶中按摩尔配比加入100份8-羟基别二氢葛缕醇、950份甲酸，加入适量的甲酸乙酯，在水浴中搅拌，使温度不超过32℃，9小时后停止反应，用甲酸乙酯多次萃取，合并有机相后用饱和碳酸钠溶液洗涤，再用饱和食盐水洗至pH值为7，干燥，回收溶剂后，得微黄色液体，GC分析含8-羟基别二氢葛缕醇甲酸酯89％。
实施例2在三颈瓶中按摩尔配比依次加入100份α-蒎烯、280份固体碳酸钾及适量的甲苯，在3小时内向三颈瓶中慢慢滴加溶有7份醋酸钠的17-22wt％的过氧乙酸160份，控制好搅拌速度，用冰水浴使反应温度保持在0-5℃。滴加完后继续搅拌4.5小时后停止反应，处理后得到2，3-环氧蒎烷，GC分析含原料6.0％，含2，3-环氧蒎烷69.1％。
在圆底烧瓶中按质量配比加入100份2，3-环氧蒎烷、260份0.01wt％的草酸水溶液，在水浴下搅拌，使反应温度不超过30℃。7小时后停止反应，在布氏漏斗中先用饱和食盐水，再用苯抽滤洗涤，得到8-羟基别二氢葛缕醇的白色结晶，GC含量为92％，收率为75％。
在锥形瓶中按摩尔配比加入100份8-羟基别二氢葛缕醇、1000份甲酸，加入适量的甲酸乙酯，在水浴中搅拌，使温度不超过34℃，8小时后停止反应，用甲酸乙酯多次萃取，合并有机相后用饱和碳酸钠溶液洗涤，再用饱和食盐水洗至pH值为7，干燥，回收溶剂后，得微黄色液体，GC分析含8-羟基别二氢葛缕醇甲酸酯90.4％。
8-羟基别二氢葛缕醇甲酸酯(驱蚊剂R1)的结构数据如下
1H NMR，δ8.13(s，1H，CHO)，5.76(m，1H，＝C-H)，5.41(s，1H，6-CH)，2.21(m，1H，3-CH)，2.08(d，1H，6-CH)，2.04(s，1H，5-CH)，1.84-1.71(m，3H，4-CH，3-CH，OH)，1.70(s，3H，7-CH3)，1.51(m，1H，5-CH)，1.20，1.18(2s，6H，9-CH3，10-CH3)。
13C NMR，δ161.02(C＝O)，130.32(1-C)，128.63(2-C)，71.92(8-C)，70.71(6-C)，39.32(4-C)，29.95(5-C)，27.55(11-C)，26.77(3-C)，26.51(9-C)，20.52(7-C)。
MS m/e(％)29(7)，31(7)，39(9)，41(6)，43(38)，55(10)，59(73)，67(8)，69(8)，77(23)，79(85)，91(28)，93(43)，94(48)，95(19)，108(19)，109(57)，119(100)，120(11)，134(19)，135(10)，136(16)，137(52)，152(8)，167(1)，180(22)，181(3)。
IR(液膜，cm-1)3438，2972，2922，1720，1445，1374，1166.7，1030.1，915.1，810(28)。
使用标准的实验室方法，表明8-羟基别二氢葛缕醇甲酸酯属于微毒的驱避剂。
选用20只清洁级大白鼠，雌雄各半，实验前按照性别分成2组，按5000mg/的剂量，称取受试物并用食用油配成所需的浓度，动物隔夜禁食后按1mL/100g体重一次灌胃，观察14d内动物中毒表现、死亡数。14d内无动物死亡，实验结果如表1。
表18-羟基别二氢葛缕醇甲酸酯的急性经口毒性试验结果
实验结果表明，8-羟基别二氢葛缕醇甲酸酯的经口毒性属于微毒。
8-羟基别二氢葛缕醇甲酸酯对白纹伊蚊的驱避试验，在人的双手背面5cm×5cm面积上，一只手按1.5μl/cm2涂抹药剂，另一只手为空白对照。在不同时间将手伸入不少于300只雌蚊的40×30×30cm蚊笼内，暴露涂药皮肤4cm×4cm的面积，严密遮蔽其余部分，观察2min。每次只要有一只叮刺即判驱避剂失效。记录有效保护时间，结果如表2。
表28-羟基别二氢葛缕醇甲酸酯对白纹伊蚊的驱避效果
注“-”表示没有蚊虫叮刺，“+”表示只要有一只叮刺即判驱避剂失效。
8-羟基别二氢葛缕醇甲酸酯在使用浓度为20％时，对人体有效保护时间为≥4.5小时，达到GB/T 17322.10-1998评价标准的B级标准(≥4小时)，说明该化合物对吸血攻击力最强的白纹伊蚊具有良好的驱避效果。
权利要求
1.化合物8-羟基别二氢葛缕醇甲酸酯，结构式为
2.如权利要求1的化合物的合成方法如下采用低浓度的过氧乙酸将α-蒎烯环氧化得到2，3-环氧蒎烷，2，3-环氧蒎烷与稀酸水溶液作用得到8-羟基别二氢葛缕醇，8-羟基别二氢葛缕醇在甲酸的甲酸乙酯溶液中酯化得到8-羟基别二氢葛缕醇甲酸酯。
3.如权利要求2的化合物的合成方法如下，其中环氧化反应采用浓度为17-22wt％的过氧乙酸，α-蒎烯、碳酸盐、过氧乙酸、醋酸钠的摩尔配比为100∶200-300∶100-200∶2-10，反应温度为0-5℃，反应时间为6-10h。
4.如权利要求2的方法，其中8-羟基别二氢葛缕醇的合成是由2，3-环氧蒎烷与稀酸水溶液作用得到，使用稀硫酸水溶液时，2，3-环氧蒎烷、0.01wt％稀硫酸水溶液的质量比为100∶200-300，使用稀草酸水溶液时，2，3-环氧蒎烷、0.02wt％稀草酸水溶液的质量配比为100∶200-350，反应温度为20-30℃，反应时间为4-8h。
5.如权利要求2的方法，其中8-羟基别二氢葛缕醇甲酸酯是由8-羟基别二氢葛缕醇与甲酸酯化而来，反应在甲酸乙酯溶液中于常温下进行，8-羟基别二氢葛缕醇、甲酸的摩尔配比为100∶800-1000。反应温度为25-35℃，反应时间为8-10h。
6.如权利要求1的化合物用作驱避剂。
全文摘要
本发明涉及8－羟基别二氢葛缕醇甲酸酯及其合成方法和用作驱避剂，其合成方法为采用低浓度的过氧乙酸将α－蒎烯环氧化得到2，3－环氧蒎烷，2，3－环氧蒎烷与稀酸水溶液作用得到8－羟基别二氢葛缕醇，8－羟基别二氢葛缕醇在甲酸的甲酸乙酯溶液中酯化得到8－羟基别二氢葛缕醇甲酸酯。本发明可用作驱避剂，特别是对吸血攻击力最强的白纹伊蚊具有良好的驱避效果。
文档编号A01N37/02GK1730459SQ200510019290
公开日2006年2月8日 申请日期2005年8月12日 优先权日2005年8月12日
发明者王宗德, 陈金珠, 宋湛谦, 姜志宽, 韩招久, 陈超, 范国荣, 陈尚 申请人:江西农业大学