一种纳米农药组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及纳米农药组合物及其制备方法。所述制备方法包括以下步骤：(1)将第一溶液与第二溶液混合并乳化，得到第一乳液；所述第一溶液含有两亲性聚合物、疏水性农药和有机溶剂，所述第二溶液含有亲水性农药和水；(2)将步骤(1)所得第一乳液与含有乳化剂和水的第三溶液混合并乳化，得到第二乳液；(3)除去步骤(2)所得第二乳液中的有机溶剂，分离得到纳米农药组合物。本发明根据两亲性聚合物通过双乳法形成水包油包水的纳米胶束的原理，将亲水性农药和疏水性农药分别包载在纳米囊的不同囊层，从而实现了亲水性农药和疏水性农药的共递载。本发明通过简便易行的方法，解决了纳米农药中亲水性农药和疏水性农药的复配问题。
【专利说明】一种纳米农药组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种农药组合物及其制备方法，尤其涉及一种纳米农药组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]近年来，为解决传统农药剂型中有机溶剂用量大、农药有效利用率低等问题，研究与发展具有缓控释、靶向沉积和环境相容特性的农药新剂型已经成为农药剂型加工的发展趋势。农药缓控释系统是当前的主要新剂型之一，主要包括纳米囊和微米囊，纳米囊与微米囊相比，粒径更小，被动靶向性更好；比表面积更大，分散性和渗透性更好。
[0003]纳米化药物载体的主要选择之一是两亲性聚合物，其具有亲水端和疏水端，容易在水溶液中形成胶束，胶束通常是纳米尺寸，且粒径分布范围较窄。例如:聚乙二醇-聚乙醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸等。两亲性聚合物制备纳米囊的方法主要有复乳溶剂挥发-萃取法(简称复乳法)、乳化溶剂蒸发法、纳米沉淀法，根据药物的亲疏水性可选择不同的方法。其中的复乳法是研究时间最早、应用范围最广的一种纳米囊的制备方法，其工艺简单，制备的微球载药含量高，蛋白质在微球中分布较均匀。
[0004]传统农药剂型中有较多的复配制剂，目前有报道利用复乳法制得的复配制剂，如CN 101617663A公开了使用复乳法制得的一种含嘧菌环胺与己唑醇的杀菌组合物，CN101884328A公开了可用复乳法制备的一种含有氟环唑和井网霉素的杀菌剂。复配的农药可以减小农药的抗性风险、增加防治谱。然而，目前尚无技术解决农药纳米囊中亲水农药和疏水农药的复配问题。而研究农药纳米囊中疏水`性药物和亲水性药物的复配，将会为纳米农药组合物提供更加广阔的应用前景。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于提供一种纳米农药组合物的制备方法及由本发明提供的方法制得的纳米农药组合物。本发明根据两亲性聚合物通过双乳法形成水包油包水的纳米胶束的原理，将亲水性农药和疏水性农药分别包载在纳米囊的不同囊层，从而实现了亲水性农药和疏水性农药的共递载，解决了纳米农药中亲水性农药和疏水性农药的复配问题。
[0006]为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案:
[0007]一种纳米农药组合物的制备方法，包括以下步骤:
[0008](I)将第一溶液与第二溶液混合并乳化，得到第一乳液；
[0009]所述第一溶液含有两亲性聚合物、疏水性农药和有机溶剂，所述第二溶液含有亲水性农药和水；
[0010](2)将步骤⑴所得第一乳液与含有乳化剂和水的第三溶液混合并乳化，得到第二乳液；
[0011](3)除去步骤(2)所得第二乳液中的有机溶剂，分离得到纳米农药组合物。
[0012]根据本发明，步骤(1)中，所述两亲性聚合物为可以为一般药物组合物制备领域常规的选择，例如，所述两亲性聚合物为同时含有亲水性基团和疏水性基团的聚合物；所述亲水性基团可以为聚乙二醇基团、聚氧乙烯基团和聚异丁烯酸基团等中的一种或多种，所述疏水性基团可以为聚氧乙烯基团、聚乳酸-乙醇酸基团、聚苯乙烯基团和聚己内酯基团中等的一种或多种。需要说明的是，所述两亲性聚合物的重复单元的排列方式没有特别地要求，为了进一步提高所述纳米农药组合物的使用效果，优选情况下，可以为交替、嵌段、无规或接枝中的一种或多种，最优选为两嵌段式。
[0013]其中，所述两亲性聚合物的分子量没有特别的要求，为了进一步提高所述纳米农药组合物的使用效果，优选情况下，可以为IO4-1O5,进一步优选为2X 104-4X 104。
[0014]根据本发明，步骤(1)中，所述两亲性聚合物没有特殊要求，为了进一步提高所述纳米农药组合物的使用效果，作为优选技术方案，本发明所述的制备方法，步骤(1)中所述两亲性聚合物为聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-乙醇酸、聚乙二醇或聚L-乳酸中的一种或多种，优选为聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-乙醇酸。其中，所述聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-乙醇酸的亲水基团为聚乙二醇单甲醚基团，疏水基团为聚乳酸-乙醇酸基团，所述聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-乙醇酸共聚物的重复单元的排列方式为嵌段式。
[0015]根据本发明，步骤(1)中，所述疏水性药物没有特殊要求，可以根据所期望的药效和药物在水中的溶解度进行选择，例如，可以选择在水中的溶解度小于0.5g/1000g的药物作为疏水性药物。优选地，所述疏水性农药为咪鲜胺、苯醚甲环唑、戊唑醇、氟环唑、己唑醇的一种或多种。
[0016]根据本发明，步骤(1)中，所述有机溶剂的选择没有特殊要求，可以为一般药物组合物制备领域常规的选择，但是为了进一步提高所述纳米农药组合物的使用效果并降低成本，优选地，所述有机溶剂能够溶解所述两亲性聚合物，但不溶于水，且在乳化条件下不与所述两亲性聚合物、所述疏水性农药和所述亲水性农药发生化学反应；优选为二氯甲烷、三氯甲烷或甲基丁酮中的一种或多种，优选为二氯甲烷和/或三氯甲烷。
[0017]根据本发明，步骤(1)中，所述亲水性药物没有特殊要求，可以根据所期望的药效和药物在水中的溶解度进行选择，例如，可以选择在水中的溶解度大于lg/100g的药物作为疏水性药物，优选地，所述亲水性农药为井R霉素、恶霉灵、硫酸铜、敌克松、乙磷铝的一种或多种。
[0018]根据本发明，步骤(1)中，所述第一溶液与所述第二溶液的体积比没有特别的要求，但是为了进一步提高所述纳米农药组合物的使用效果，作为优选技术方案，本发明所述的制备方法，步骤(1)中所述第一溶液与所述第二溶液的体积比为500:1-2:1，例如为5: 1、10:1、30:1、60:1、90:1、150:1、250:1、300:1、400:1、490:1 等，优选为 100:1-10:1，进一步优选为50:1。
[0019]根据本发明，步骤(1)中，所述第一溶液中，相对于每毫升的有机溶剂，所述两亲性聚合物的含量没有特别的要求，但是为了进一步提高所述纳米农药组合物的使用效果，优选地，所述第一溶液中，每毫升有机溶剂含有所述两亲性聚合物10-50毫克，例如为12毫克、16晕克、25晕克、30晕克、38晕克、45晕克、48晕克等，优选为20晕克。
[0020]根据本发明，步骤(1)中，所述第一溶液中，相对于每毫升的有机溶剂，所述疏水性农药的含量没有特别的要求，但是为了进一步提高所述纳米农药组合物的使用效果，优选地，所述第一溶液中，每毫升有机溶剂含有所述疏水性农药0.01-50毫克，例如为0.05毫克、0.2晕克、0.8晕克、1.5晕克、3晕克、5晕克、8晕克、12晕克、16晕克、20晕克、30晕克、38毫克、45毫克、48毫克等，优选为5-20毫克，进一步优选为10毫克。
[0021 ] 根据本发明，步骤(1)中，所述第二溶液中，相对于每毫升的有机溶剂，所述亲水性农药的含量没有特别的要求，但是为了进一步提高所述纳米农药组合物的使用效果，优选地，所述第二溶液中，每毫升水含有所述亲水性农药0.01-50毫克，例如为0.05毫克、0.2毫克、0.8晕克、1.5晕克、3晕克、5晕克、8晕克、12晕克、16晕克、20晕克、30晕克、38晕克、45毫克、48毫克等。
[0022]作为优选技术方案，本发明所述的制备方法，步骤(1)中所述两亲性聚合物和所述疏水性农药的质量比为10000:1-2:1,例如为10:1、50:1、200:1、500:1、1000:1、2000:1、4000:1、6000:1、9000:1等，所述两亲性聚合物和所述亲水性农药的质量比为10000:1-2:1，例如为 10:K50:K200:K500:1UOOO:K2000:1,4000:1,6000:1,9000:1
坐寸ο
[0023]优选地，所述疏水性农药和所述亲水性农药的质量比为5000:1-1:5000，例如为1:4000、1:2000、1:500、1:100、1:1、400:1、1000:1、2000:1、3500:1、4500:1 等。
[0024]根据本发明，步骤(2)中，所述乳化剂没有特殊要求，可以为一般药物组合物制备领域常规的选择，作为优选技术方案，本发明所述的制备方法，步骤(2)中所述乳化剂为聚乙烯醇、F68、土温80或十二烷基磺酸钠中的一种或多种，优选为聚乙烯醇和/或F68。
[0025]根据本发明，步骤(2)中，所述第一乳液与第三溶液的体积比没有特殊要求，可以为一般药物组合物制备领域常规的选择，作为优选技术方案，本发明所述的制备方法，步骤
(2)中第一乳液与第三溶液的体积比为1:2-1:20，例如为1:5、1:10、1:14、1:18等，优选为1:3。
[0026]根据本发明，步骤(2)中，所述第三溶液中乳化剂的含量没有特殊要求，为了进一步提高所述纳米农药组合物的使用效果，优选地，所述第三溶液中每毫升水含有所述乳化剂1-10毫克，例如为2毫克、5毫克、7毫克、9毫克等，优选为1-4毫克，进一步优选为2毫克。
[0027]根据本发明，步骤(1)和步骤(2)中，所述乳化条件没有特殊要求，可以为一般药物组合物制备领域常规的选择，作为优选技术方案，本发明所述的制备方法，步骤(1)和步骤(2)中所述乳化的方法采用超声波细胞破碎机乳化法、高速剪切机乳化法或高压匀质机乳化法中的一种或多种，进一步优选为超声波乳化和/或高速剪切机乳化。
[0028]根据本发明，步骤(3)中，除去所述溶剂的过程和方法没有特别的要求，作为优选技术方案，本发明所述的制备方法，步骤(3)中除去有机溶剂的方法为使用减压旋蒸的方法除去有机溶剂；
[0029]在步骤(3)中，分离得到所述纳米农药组合物的过程中，所述分离的方法没有特别的要求，优选地，所述的分离为通过离心去除上清液，得到药物组合物。
[0030]本发明另一目的在于提供一种纳米农药组合物，其按照权利要求1-8中任意一项所述的方法制备得到。
[0031]作为优选技术方案，本发明所述的纳米农药组合物，其中，所述疏水性药物为己唑醇，所述亲水性药物为井R霉素 ，所述两亲性聚合物为聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-乙醇酸共聚物；[0032]优选地，其中，所述两亲性聚合物和所述疏水性农药的质量比为10000:1-2:1，所述两亲性聚合物和所述亲水性农药的质量比为10000:1-2:1 ；
[0033]优选地，其中，所述疏水性农药和所述亲水性农药的质量比为5000:1-1:5000。
[0034]本发明的制备方法简单易行，解决了纳米农药组合物中亲水性农药和疏水性农药的复配问题，并且通过本发明方法制得的纳米农药组合物通过室内毒力测定，显示出良好的防治效果，对禾谷丝核菌的持效性较好。
【专利附图】
【附图说明】
[0035]图1为在生物电镜下观察实施例1得到的纳米农药组合物的图像；
[0036]图2为激光粒度仪测得实施例1得到的纳米农药组合物的粒径图。
【具体实施方式】
[0037]为便于理解本发明，本发明列举实施例如下。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
[0038]本发明中，气体和液体的体积均为20°C下，一个标准大气压下的数值。
[0039]实施例1
[0040](I)将20mg的两亲性聚合物(聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-乙醇酸，mPEG-PLGA，购自济南岱罡生物科技有限公司，该单聚乙`二醇甲醚-聚乳酸-乙醇酸共聚物的亲水基团为聚乙二醇单甲醚基团，疏水基团为聚乳酸-乙醇酸基团，所述聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-乙醇酸共聚物的重复单元的排列方式为嵌段式，分子量为2.5 X IO4)和2mg疏水性药物(己唑醇)溶于ImL有机溶剂(二氯甲烷)中，得到第一溶液；将亲水性药物(井冈霉素)溶于水中制得浓度为40mg/mL的药物溶液，得到第二溶液；将所述200 μ L第二溶液加入到第一溶液中，利用超声波乳化，功率为3%，时间为3分钟，得到第一乳液。
[0041](2)将乳化剂(聚乙烯醇，购自西陇化工化学试剂有限公司，型号为PVA-124，皂化度为85mol% ;在25°C下的粘度为700mPa *s)配制成2%水溶液，得到第三溶液；把第一乳液加入到IOml的第三溶液中，利用超声波乳化，功率为5%，时间为5分钟，得到第二乳液。
[0042](3)室温下，旋转蒸发除去有机溶剂，得到旋蒸后的产物。将旋蒸后的产物在12000g的离心速度下离心10分钟后，收集沉淀，得到纳米农药组合物。
[0043]按照文献(QingXu,等.生物材料(Biomaterials)，2012，33，1627-1639)中所述的方法，在生物电镜下观察本实施例得到的纳米农药组合物(见图1)，呈典型的圆球形，粒径大小约为300nm。
[0044]按照文献(QingXu,等.生物材料(Biomaterials)，2012，33，1627-1639)中所述的方法，利用激光粒度仪测得本实施例得到的纳米农药组合物的粒径为257.13±5.6Inm(见图2)，分散度为0.282。
[0045]按照文献(QingXu,等.生物材料(Biomaterials)，2012，33，1627-1639)中所述的方法，将本实施例得到的纳米农药组合物冷冻干燥后用乙腈溶解，利用高效液相色谱检测(标准品购自Agilent Technologies,牌号Agilentl200series)农药组合物中的药物含量，测得每克纳米农药组合物中含有己唑醇0.02毫克，井网霉素0.076毫克。
[0046]对比例I[0047]本实施例按照与实施例1相同的方法制备纳米农药组合物，所不同的是，所述第一溶液中己唑醇的浓度为Omg/ml。
[0048]按照与实施例1相同的测量方法，利用激光粒度仪测得本实施例得到的纳米农药组合物的粒径为232nm ;测得每克纳米农药组合物中含有井网霉素0.076毫克。
[0049]对比例2
[0050]本实施例按照与实施例1相同的方法制备纳米农药组合物，所不同的是，所述第二溶液中井冈霉素的浓度为Omg/ml。
[0051]按照与实施例1相同的测量方法，利用激光粒度仪测得本实施例得到的纳米农药组合物的粒径为244.8nm ;测得每克纳米农药组合物中含有己唑醇0.021毫克。
[0052]实施例2
[0053]本实施例按照与实施例1相同的方法制备纳米农药组合物，所不同的是，将20mg的两亲性聚合物(聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-乙醇酸，mPEG-PLGA，购自济南岱罡生物科技有限公司，该聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-乙醇酸共聚物的亲水基团为聚乙二醇单甲醚基团，疏水基团为聚乳酸-乙醇酸基团，所述聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-乙醇酸共聚物的重复单元的排列方式为嵌段式，分子量为4.5 X IO4)和2mg疏水性药物(己唑醇)溶于Iml有机溶剂(二氯甲烷)中，得到第一溶液。
[0054]按照与实施例1相同的测量方法，利用激光粒度仪测得本实施例得到的纳米农药组合物的粒径为260.3 nm ;测得每克纳米农药组合物中含有己唑醇0.021毫克，井冈霉素0.077毫克。
[0055]实施例3
[0056]本实施例按照与实施例1相同的方法制备纳米农药组合物，所不同的是，所述两亲性聚合物为聚L-乳酸。
[0057]按照与实施例1相同的测量方法，利用激光粒度仪测得本实施例得到的纳米农药组合物的粒径为2980.3nm ;测得每克纳米农药组合物中含有己唑醇0.021毫克，井冈霉素0.075毫克。
[0058]实施例4
[0059]本实施例按照与实施例1相同的方法制备纳米农药组合物，所不同的是，所述第二溶液的体积是2 μ L。
[0060]按照与实施例1相同的测量方法，利用激光粒度仪测得本实施例得到的纳米农药组合物的粒径为241.2nm ;测得每克纳米农药组合物中含有己唑醇0.021毫克，井冈霉素0.0Ol毫克。
[0061]实施例5
[0062]本实施例按照与实施例1相同的方法制备纳米农药组合物，所不同的是，所述第二溶液的浓度是10mg/mL，体积是500 μ L。
[0063]按照与实施例1相同的测量方法，利用激光粒度仪测得本实施例得到的纳米农药组合物的粒径为277.2nml ;测得每克纳米农药组合物中含有己唑醇0.018毫克，井冈霉素0.035毫克。
[0064]实施例6
[0065]本实施例按照与实施例1相同的方法制备纳米农药组合物，所不同的是，所述第一溶液中己唑醇的浓度是10mg/mL，所述第二溶液中井冈霉素的浓度是0.01mg/mL。
[0066]按照与实施例1相同的测量方法，利用激光粒度仪测得本实施例得到的纳米农药组合物的粒径为274.2nm ;测得每克纳米农药组合物中含有己唑醇0.07毫克，井冈霉素0.035微克。
[0067]实施例7
[0068]本实施例按照与实施例1相同的方法制备纳米农药组合物，所不同的是，所述第一溶液中己唑醇的浓度是0.01mg/mL，所述第二溶液中井冈霉素的浓度是10mg/mL。
[0069]按照与实施例1相同的测量方法，利用激光粒度仪测得本实施例得到的纳米农药组合物的粒径为261.3nm ;测得每克纳米农药组合物中含有己唑醇0.04微克，井冈霉素0.064晕克。
[0070]实施例8
[0071]本实施例按照与实施例1相同的方法制备纳米农药组合物，所不同的是，所述第三溶液的体积是2.4mL。
[0072]按照与实施例1相同的测量方法，利用激光粒度仪测得本实施例得到的纳米农药组合物的粒径为256.9nm ;测得每克纳米农药组合物中含有己唑醇0.018毫克，井冈霉素0.073毫克。
[0073]实施例9
[0074]本实施例按照与实施例1相同的方法制备纳米农药组合物，所不同的是，所述第三溶液的体积是24mL。`
[0075]按照与实施例1相同的测量方法，利用激光粒度仪测得本实施例得到的纳米农药组合物的粒径为258.1nm ;测得每克纳米农药组合物中含有己唑醇0.019毫克，井冈霉素0.073毫克。
[0076]实施例10
[0077]本实施例按照与实施例1相同的方法制备纳米农药组合物，所不同的是，步骤(1)中，利用高速剪切机乳化，频率为14000rpm，乳化时间为5分钟。
[0078]按照与实施例1相同的测量方法，利用激光粒度仪测得本实施例得到的纳米农药组合物的粒径为260nm ;测得每克纳米农药组合物中含有己唑醇0.02毫克，井网霉素0.073毫克。
[0079]实施例11
[0080]本实施例按照与实施例1相同的方法制备纳米农药组合物，所不同的是，步骤(2)中，利用高速剪切机乳化，频率为14000rpm，乳化时间为5分钟。
[0081]按照与实施例1相同的测量方法，利用激光粒度仪测得本实施例得到的纳米农药组合物的粒径为257.70nm ;测得每克纳米农药组合物中含有己唑醇0.019毫克，井冈霉素0.076毫克。
[0082]实施例12
[0083]本实施例按照与实施例1相同的方法制备纳米农药组合物，所不同的是，步骤(1)和(2)中，利用高速剪切机乳化，频率为14000rpm，乳化时间为5分钟。
[0084]按照与实施例1相同的测量方法，利用激光粒度仪测得本实施例得到的纳米农药组合物的粒径为259.0nm ;测得每克纳米农药组合物中含有己唑醇0.019毫克，井冈霉素0.075毫克。
[0085]室内毒力测定
[0086]将实施例1制得纳米粒子药物组合物作为实验药物，进行室内毒力测定。在无菌操作条件下，用微量移液器，从低浓度到高浓度，依次向每瓶加热融化的含定量灭菌PDA培养基内，注入高浓度待测母液(母液浓度为测试浓度的1000倍)，充分摇匀，分装到3个培养皿中，制成相应浓度的含药平板。
[0087]实验处理:
[0088]对照:无囷水和空载纳米颗粒；
[0089]药剂对照:井R.己唑醇可湿性粉剂(七个浓度梯度);
[0090]井冈霉素.己唑醇共转运纳米粒子(七个浓度梯度); [0091]每个处理重复三次。
[0092]在无菌条件下，用内径为5mm的打孔器从菌落边缘切取菌饼，移置于带药培养基中央，菌丝面朝下使菌丝面与培养基相接触；每个培养皿内放置I个菌饼，置于培养箱内，培养温度28°C。所述菌丝为禾谷丝核菌。
[0093]培养72h后(之后每天观察并测量菌落直径)，用游标卡尺十字交叉法测量菌落直径，取其平均值。计算各药剂每个浓度处理的菌丝生长抑制率。本发明的实施例1-12和对比例1、2制得的农药组合物对禾谷丝核菌的试验结果见表1。
[0094]抑制生长率(％ )=(对照菌落扩散直径-处理菌落扩散直径)/ (对照菌落扩散直径-5) X100%
[0095]实验结果证实，纳米农药组合物对于禾谷丝核菌展示了良好的防治效果，持效性尤为显著。按同样方法对立枯丝核菌进行试验，结果显示本发明的农药组合物对立枯丝核菌也有较好的防治效果效果。
[0096]表1
[0097]
【权利要求】
1.一种纳米农药组合物的制备方法，包括以下步骤: (1)将第一溶液与第二溶液混合并乳化，得到第一乳液； 所述第一溶液含有两亲性聚合物、疏水性农药和有机溶剂，所述第二溶液含有亲水性农药和水； (2)将步骤(1)所得第一乳液与含有乳化剂和水的第三溶液混合并乳化，得到第二乳液； (3)除去步骤(2)所得第二乳液中的有机溶剂，分离得到纳米农药组合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述两亲性聚合物为聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-乙醇酸、聚乙二醇或聚L-乳酸中的一种或多种； 优选地，所述疏水性农药为咪鲜胺、苯醚甲环唑、戊唑醇、氟环唑、己唑醇的一种或多种； 优选地，所述有机溶剂能够溶解所述两亲性聚合物，但不溶于水，且在乳化条件下不与所述两亲性聚合物、所述疏水性农药和所述亲水性农药发生化学反应；优选为二氯甲烷、三氯甲烷或甲基丁酮中的一种或多种； 优选地，所述亲水性农药为井R霉素、恶霉灵、硫酸铜、敌克松、乙磷铝的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述第一溶液与所述第二溶液的体积比为500:1-2:1 ； 优选地，所述第一溶液中，每毫升有机溶剂含有所述两亲性聚合物10-50毫克； 优选地，所述第一溶液中，每毫升有机溶剂含有所述疏水性农药0.01-50毫克； 优选地，所述第二溶液中，每毫升水含有所述亲水性农药0.01-50毫克。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述两亲性聚合物和所述疏水性农药的质量比为10000:1-2:1，所述两亲性聚合物和所述亲水性农药的质量比为 10000:1-2:1 ； 优选地，所述疏水性农药和所述亲水性农药的质量比为5000:1-1:5000。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述乳化剂为聚乙烯醇、F68、土温80或十二烷基磺酸钠中的一种或多种。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，步骤(2)中第一乳液与第三溶液的体积比为1:2-1:20 ； 优选地，所述第三溶液中每毫升水含有所述乳化剂ι-1o毫克。
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)中所述乳化的方法采用超声波细胞破碎机乳化法、高速剪切机乳化法或高压匀质机乳化法中的一种或多种。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于，步骤(3)中除去有机溶剂的方法为使用减压旋蒸的方法除去有机溶剂； 优选地，所述的分离为通过离心去除上清液，得到药物组合物。
9.一种纳米农药组合物，其特征在于，按照权利要求1-8中任意一项所述的方法制备得到。
10.根据权利要求9所述的纳米农药组合物，其特征在于，其中，所述疏水性药物为己唑醇，所述亲水性药物为井R霉素，所述两亲性聚合物为聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-乙醇酸共聚物； 优选地，其中，所述两亲性聚合物和所述疏水性农药的质量比为10000:1-2:1，所述两亲性聚合物和所述亲水性农药的质量比为10000:1-2:1 ； 优选地，其中，所述疏水`性农药和所述亲水性农药的质量比为5000:1-1:5000。
【文档编号】A01N25/26GK103766351SQ201410052118
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2014年2月14日 优先权日:2014年2月14日
【发明者】吴雁, 张嘉坤, 黄啟良 申请人:国家纳米科学中心