一种发酵的大豆萃取液及含有它的药物组合物的制作方法

专利名称：一种发酵的大豆萃取液及含有它的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种发酵的大豆萃取液、其制备方法和含有所述大豆萃取液的药物组合物，本发明还涉及所述的发酵的大豆萃取液用于在制备预防的药物中的应用。本发明还涉及所述的发酵的大豆萃取液在制备用于预防和/或治疗癌症、预防感染、降低感染发生、治疗感染、预防和/或治疗哮喘、预防和/或治疗发炎(例如，皮肤发炎)、调节免疫系统以及治疗免疫疾病的药物中的应用。本发明也涉及所述发酵的大豆萃取液在制备诱导细胞凋亡(apoptosis)、减少细胞增殖及肿瘤细胞的血管增生的选择性杀死肿瘤细胞的药物中的应用，以及抑制脂氧酶(例如，LOX-5、LOX-12和/或LOX-15)的方法。
癌症的化学预防是使用天然或药学的作用剂，以预防、减缓或终止癌症形成的进展。这些作用剂是借由阻断开始引起癌症形成的DNA受损，或是借由将癌症形成的进展转移成良性的结果(例如，这些尚未成癌的细胞的细胞凋亡或分化)，而抑制了入侵的癌症的发展。化学预防作用剂可定义为可降低体内致癌物质形成的物质；可借由第I期或第II期的酵素增强其解毒作用的化学物质；可清除自由基的抗氧化剂；以及可捕捉最终的致癌物质，以避免其与DNA相互作用的化学物质。其中，最重要的是要确保化学预防作用剂的必须是无毒并且相当地无副作用，因为它们需要一段长时间的给药，以确定它们在人体中是否具有功效。对于许多的候选作用剂而言，作用机制可利用活体外培养的人类或其他哺乳动物的细胞而易于说明，而潜在的毒性效果通常是要借由给药至动物的活体内研究才能预估。此外，这些作用剂应以改进成可增加每日服用的便利性及顺从性的丸剂、食品或饮料的形式而口服服用。
癌症发展的饮食流行病学研究已发现新的线索，有关微营养物质及其他的饮食成分可作为有效的癌症预防作用剂。例如，摄取大豆及以大豆为基底的产物，已证实与降低多种癌症的危险有关，包括乳癌、前列腺癌及直肠癌。在各种动物模型的实验中也证实，大豆可降低肿瘤数目、发生率、潜伏期、多重性及转移。大豆是人类饮食中，异黄酮(isoflavone)最重要的来源。大豆也包含许多其他的化合物，包括植物皂素(saponin)、植物甾醇(phytosterol)、大豆肌醇六磷酸(phytate)、蛋白酶抑制剂、酚酸、复合糖类、硼、卵磷脂、次亚麻油(ω-3)脂肪酸及叶酸，这些化合物可提供有益健康的物质。一般而言，含有糖苷配基(aglycone)比异黄酮的葡萄糖苷(glucoside)共轭物更多量的大豆相关产品，对于癌症的预防将是较佳的。已经证实，微生物发酵可能会影响大豆的异黄酮含量及异构物的分布，并且进一步改变在人体中的利用性及代谢。葡萄糖苷共轭物可在发酵期间，借由微生物而转换成糖苷配基，其也导致可溶性氮化合物、核黄素、烟碱酸、泛酸、生物素、叶酸及烟碱酸的增加。这些异黄酮的糖苷配基(例如，4’，5，7-三羟基异黄酮(genestein)及4’，7-二羟基异黄酮(daidzein))，可影响类固醇代谢、抑制蛋白质激酶活性、抑制拓朴异构酶活性、减少活体外及活体内的血管增生、抑制恶性细胞增殖、诱导细胞分化以及刺激细胞凋亡。
细胞凋亡，其特征在于细胞收缩、细胞膜疱疹、细胞核凝缩、染色质聚集以及基因组片段化，是对于依序移除多余的、老化的及受损的细胞的严格调控过程。细胞凋亡不只是在组织体内平衡的发展及维持上扮演重要的角色，并且也代表有害的细胞可借以消除的有效的机制。因为可操作的细胞凋亡程序对细胞死亡产生巨大的改变，因此，控制细胞凋亡的基因及蛋白质，将是有潜力的药物标的。事实上，大部分的抗癌药物都直接诱导细胞凋亡，借此提供较少的机会以获得药物抗性、降低致突变以及减少毒性。此外，诱导细胞凋亡也可在化学预防中作为优异的终点生物标记代用品。
许多的数据显示，细胞内的氧化代谢物在细胞凋亡的调控上，扮演重要的角色。例如，一些诱导细胞凋亡的作用剂是细胞氧化代谢作用的氧化剂或刺激剂，而许多的细胞凋亡抑制剂可显示抗氧化剂的活性。的确，对于氧化逆境(stress)的因子，例如，反应氧(ROS)的产生；脂质的过氧化作用；以还原态谷胱甘肽(GSH)水平为特征的抗氧化剂防御的下游调控；以及超氧歧化酶(SOD)、过氧化氢酶及硫氧化还原蛋白的转录水平的逐渐下降，已在一些细胞凋亡的过程中观察到。此外，在借由参与细胞死亡途径中的特定酵素的活性所调控的细胞凋亡中，ROS也可扮演重要的角色。
在30年前，即已确立了在接受骨髓抑制化学治疗的患有肿瘤疾病的患者中，嗜中性白血球减少症与感染的关系。在这样的患者中，持续感染成为发病及死亡的主要原因。感染的风险进一步可借由细胞毒素药物对口腔粘膜及胃肠道的毒性而增强。这些感染有许多是借由内源性的肠道生物而引起。相比较具有完全及延长的嗜中性白血球减少症的病患(超过14天)，当感染时，具有短生命期的嗜中性白血球减少症的病患(至多10天)，则具有较低的感染风险，并且对于实际上的抗微生物治疗有较佳的反应。一般而言，使热性嗜中性白血球减少症的病患住院，并且以经验上、广范围的静脉注射抗生素的给药而治疗。
许多的研究已显示，在接受经验上的抗生素之前，保护性隔离及预防性口服抗生素具有避免嗜中性白血球减少症的感染的功效。目标于总胃肠道去污染的口服、不可吸收型的抗生素的结合，通常病患是具有较差的耐受性，并且可能会助长肠道生物获得抗药性。另一种选择性的胃肠道去污染策略，是目标于消除肠道的好氧性菌丛，但保留肠道的厌氧性菌丛，借此维持宿主的群落化抗药性。辅-三莫噁唑(co-trimoxazole)是过去用于这个目的的通常药物；最近，氟喹诺酮(例如，ciprofloxacin、ofloxacin及levofloxacn)已显示具有功效。然而，突破格兰氏阳性细胞的感染以及抗格兰氏阴性细菌的紧急情况，则是这些药剂至关重要的问题。
抗癌作用剂，例如，顺-铂化合物(cisplatin)、炭疽菌环霉素(anthracyclines)、博莱霉素(bleomycisn)、烷基化作用剂、各种细胞激素(cytokine)以及许多诱导DNA受损及细胞凋亡的作用剂，被认为是受到反应氧(ROS)而调节，包括超氧化物及羟基自由基。在化学治疗期间，精神抑郁、食欲不振及发炎的征候，也是自由基损害的一部分结果。饮食摄取抗氧化剂，特别是抗氧化的维生素、维生素C及E、β-胡萝葡素，已证实有关降低各种结构部位的癌症的危险。有报导指出，含硫醇(thiol)的抗氧化剂、氨基福丁(aminofostine)及硫辛酸(lipoate)，可降低化学治疗所引起的副作用。然而，对于可临床应用于化疗所引起的毒性的治疗上，学理上并无可信服的证据。
抗氧化剂不仅可消除化学治疗作用剂所诱导的正常组织损坏，并且可在癌细胞中，以与p53无关的p21表现诱导，增强化学治疗作用剂的细胞毒性。
由DNA受损所引起的抗癌作用剂的毒性作用，被认为是受到反应氧而调节，抗氧化剂不仅可消除化学治疗作用剂所诱导的正常组织损坏，并且可在癌细胞中，以与P53无关的p21表现诱导，增强化学治疗作用剂的细胞毒性。
本发明的首要目的在于提供一种发酵的大豆萃取液；本发明的另一目的在于提供一种含有所述的发酵的大豆萃取液的药物组合物；本发明的再一目的在于提供所述的发酵的大豆萃取液在制备预防和/或治疗所述疾病的药物中的应用。
本发明涉及一种发酵的大豆萃取液，其包括水分、粗脂质、粗蛋白质、粗纤维、碳水化合物、多种维生素和矿物质，所述的大豆萃取液的比重为1.136克/毫升。
按照本发明所述的大豆萃取液，其中粗脂质为0.16％(重量)，粗蛋白质为5.45％(重量)、粗纤维为0.15％(重量)；其中所述的维生素为B1和B2，所述的矿物质为铁、钙和磷；其中每100克大豆萃取液中含维生素B1为0.004毫克，B2为0.12毫克，铁为2.17毫克，钙为113.55毫克，磷为379.19毫克。
本发明还涉及一种含有发酵的大豆萃取液的药物组合物，其包括有效量的所述的发酵的大豆萃取液，并选择地包括药物上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
按照上述的本发明所述的药物组合物，其为用于预防和/或治疗下述疾病的药物组合物癌症、感染、哮喘、炎症、微生物感染的疾病、免疫疾病、冠状心脏疾病、心脏衰竭、过敏或溃疡性结肠炎；并且所述的药物组合物也为用于下述医疗作用的药物组合物抑制癌细胞生长、抑制微生物生长和调节免疫系统。
按照上述的药物组合物，其中所述的癌症包括乳腺癌、前列腺癌、血癌、直肠癌、子宫癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、睾丸癌、淋巴癌、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、胰脏癌、肺癌、脑部肿瘤、皮肤癌、胃癌、肝癌、肾脏癌或鼻咽癌；其中所述的微生物感染的疾病是由细菌感染的疾病；其中所述的细菌为对万古霉素具有抗性的细菌；
所述微生物感染的疾病是由真菌感染的疾病；其中所述的预防和/或治疗及医疗作用是由药物组合物中的发酵的大豆萃取液来抑制脂氧酶而达到的；其中所述的脂氧酶包括LOX-5、LOX-12或LOX-15。
此外，本发明进一步涉及所述的发酵的大豆萃取液在制备预防和/或治疗癌症、感染、哮喘、炎症、微生物感染的疾病、免疫疾病、冠状心脏疾病、心脏衰竭、过敏或溃疡性结肠炎的药物中的应用；和涉及所述的发酵的大豆萃取液在制备抑制癌细胞生长、抑制微生物生长和调节免疫系统的药物中的应用。
本发明是有关一种包括发酵的大豆萃取液(FSE)的组合物。发酵的大豆萃取液是借由将大豆萃取液的水溶液以至少一种乳酸菌发酵(例如，乳酸杆菌属(Lactobacillus)的一种品系)，再借由将发酵液体灭菌(例如，加热)，并且适当的过滤及浓缩而制得。除了使用至少一种乳酸菌之外，大豆萃取液的水溶液的发酵，可借由以至少一种酵母菌而进行，例如，酵母菌属(Saccharomyces)，例如，酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)。以一种或多种的乳酸菌及可视需要的酵母菌发酵的大豆萃取液的水溶液，可以任何的顺序或同时而连续进行，较佳是同时进行发酵。
本发明的一种形态是预防和/或治疗病患或健康失调的方法，此方法包括将一有效量的发酵的大豆萃取液给药至需要预防和/或治疗的病患。可借由发酵的大豆萃取液预防或治疗疾病或健康失调，包括癌症、感染、免疫疾病、哮喘以及发炎(例如，皮肤发炎)。本发明也有关于一种改善病患健康的方法，此方法包括将一有效量的发酵的大豆萃取液给药至需要改善健康的病患。病患可以是任何的哺乳动物，较佳是人类。发酵的大豆萃取液可借由预防癌症、治疗癌症、预防感染、治疗感染、降低感染发生、调节免疫系统、预防和/或治疗免疫疾病、预防和/或治疗哮喘、预防和/或治疗发炎和/或抑制脂氧酶(例如，LOX-5、LOX-12或LOX-15)而改善病患的健康。除了LOX的抑制之外，发酵的大豆萃取液也具有抗氧化和/或对抗自由基的功能。发酵的大豆萃取液也可用于改善特定状况的病患的健康，例如，怀孕妇女或婴幼儿，是借由将一有效量的发酵的大豆萃取液给药至特定状况的病患而达到。
本发明的另一形态是使用发酵的大豆萃取液以预防和/或治疗患有疾病或健康失调的病患。发酵的大豆萃取液可有效预防和/或治疗疾病或健康失调，包括癌症、感染、免疫疾病、哮喘以及发炎(例如，皮肤发炎)。病患可以是任何的哺乳动物，较佳是人类。因此，发酵的大豆萃取液是有效于预防癌症、治疗癌症、预防感染、治疗感染、降低感染发生、调节免疫系统、预防和/或治疗免疫疾病、预防和/或治疗哮喘、预防和/或治疗发炎和/或抑制脂氧酶(例如，LOX-5、LOX-12和/或LOX-15)。本发明的另一形态是使用发酵的大豆萃取液以改善病患的健康。本发明也有涉及使用发酵的大豆萃取液制造医药品，以用于预防和/或治疗疾病或健康失调，包括癌症、感染、免疫疾病、发炎以及哮喘。本发明也包括使用发酵的大豆萃取液制造医药品，以用于抑制脂氧酶，例如，LOX-5、LOX-12和/或LOX-15。
附图的简要说明

图1是显示棓酸(gallic acid)的抗氧化效果。在37℃时，化学发光(chemiluminescence)(以CL计数为单位)是在添加过氧化氢作为过氧化物(X)、棓酸作为抗氧化剂(Y)和/或乙醛作为自由基受体(Z)之后测量。在图1A中，曲线A是关于同时添加X及Y之后的化学发光；曲线B是关于同时添加Y及Z之后的化学发光；以及曲线C是关于同时添加X及Z之后的化学发光。图1B显示当棓酸加到X及Z的混合物200秒时，化学发光增加(也就是，化学发光只有在X、Y及Z全部存在时才会发生)。
图2显示茶及维生素C的抗氧化效果。在37℃时，化学发光(以CL计数为单位)是在过氧化氢作为过氧化物的存在下，含有或不含有乙醛作为自由基受体(Z)、以及添加一种或多种抗氧化剂(即EGC、茶及维生素C)，在200秒之后所作的测量。图2A显示当加入EGC(即，表棓儿茶酸；一种多酚类)作为抗氧化剂时，以含有或不含乙醛的情况下，在200秒时测量的化学发光。图2B显示当加入茶作为抗氧化剂，在200秒时，不含乙醛(+Z)所发散的化学发光是含有乙醛所发散的化学发光的5.79％。图2C显示当使用维生素C作为抗氧化剂时，不含乙醛所监测到的化学发光强度是含有乙醛所监测到的化学发光强度的64.13％。
图3显示不同浓度的发酵的大豆萃取液(FSE)的抗氧化效果。在37℃时，使用过氧化氢作为过氧化物，以含有或不含有乙醛作为自由基受体(Z)的情况下，测量化学发光并在200秒时加入不同浓度的发酵的大豆萃取液。图3A显示，在1∶1的FSE浓度下，不含乙醛的化学发光强度是含有乙醛的化学发光强度的44.13％。图3B显示，在1∶10的FSE浓度下，不含乙醛的化学发光强度是含有乙醛的化学发光强度的63.64％。图3C和3D显示，在1∶100或1∶500的FSE浓度下，不含乙醛的化学发光强度是含有乙醛的化学发光强度的至少90％。
图4显示FSE对人类乳癌细胞株(MCF-7细胞)的时间及剂量反应。将MCF-7(5×104细胞/槽孔)以指定的FSE剂量处理24-96小时，并借由MTT分析而测量MCF-7细胞的存活率。图4A显示MTT分析的原始数据；图4B显示细胞存活率的百分数。经FSE处理后的细胞存活率，是以在图4B中每个时间点对照组的吸收作为100％而表示。图形上方的条棒代表平均(n＝3)标准差。使用未配对的Student’s t试验以测定有意义的差异(*p＜0.05)。
图5显示FSE可诱导细胞凋亡式的细胞死亡。在1.6毫克/毫升的浓度的FSE处理MCF-7细胞的情况下，DNA片段化的模式可借由2.0％琼脂糖凝胶电泳而呈现，并且进一步借由TUNEL分析而定量。在图5A中，第1道代表DNA标记；第2及3道分别代表对照组及FSE处理的MCF-7细胞。在图5B中，出口区域的细胞是借由TdT酵素，以FITC-dUTP而标示，并且鉴别出已经历细胞凋亡的细胞。这个结果是三个相似实验中有代表性的一个实验结果。
图6显示在以MCF-7细胞异种移植的SCID老鼠中，给药发酵的大豆萃取液(代号MCB-3)对于肿瘤重量的影响。每个级别的平均标准差显示于图6中。使用未配对的Student’s t试验以比较处理组及对照组(星号*代表在p＜0.05时是有意义的)。
图7显示在以MCF-7细胞异种移植的SCID老鼠中，给药发酵的大豆萃取液对于老鼠体重的影响。每个组别的平均标准差显示于图7中。使用未配对的Student’s t试验以比较处理组及对照组(星号*代表在p＜0.05时是有意义的)。
图8显示以发酵的大豆萃取液对LOX-15的抑制。
发酵的大豆萃取液是借由将大豆萃取液以至少一种乳酸菌(例如，一种或多种乳酸杆菌属(Lactobacillus)的品系或多种乳酸杆菌属的品系)，可视需要，同时以至少一种酵母菌，例如，酵母菌属(Saccharomyces)的品系而发酵。如果在发酵中使用超过一种微生物的话，则这些微生物可依序或同时进行发酵。较佳地是使用筛选过的非基因工程改造的有机大豆萃取液的水溶液作为原料。较佳地，发酵是使用异源性的乳酸杆菌培养物而进行，例如5、10、15、20、25、或30种乳酸杆菌的品系的培养物。更佳地，将至少一种酵母菌加入此异源性的乳酸杆菌培养物中。可使用的乳酸杆菌品系包括例如，嗜酸性乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)CCRC 10695、14026、14064、14065和/或14079；德尔布吕克氏-保加利亚乳酸杆菌(Lactobacillus delbrueckii bulgaricus)CCRC 10696、14007、14009、14010、14069、14071、14098和/或16054；乳酸乳酸杆菌(Lactobacillus lactis lactis)CCRC 10791、12267、12306、12312、12315、12323、14016、14015和/或14117；柯芙乳酸杆菌(Lactobacilluskefir)CCRC 14011；和/或柯芙安相乳酸杆菌(Lactobacilluskefiranofaciens)CCRC 16059。可使用的酵母菌包括，例如，酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)CCRC 20577、20578、20581、21494、21550、21797、21805、22138、22234、22337、22731和/或22728；和/或柯菲念珠菌(Candida kefyr)CCRC 21269、21742和/或22057。发酵之后，发酵的液体是借由，例如，加热或照射的方式而灭菌，较佳是以加热的方式得到灭菌的液体。较佳地，将灭菌的液体进行过滤或离心，较佳是过滤，以移除大部分或全部的死微生物，进一步得到发酵的大豆萃取液。更佳地，在过滤步骤之后，从滤液中移除部分的水分，以浓缩发酵的液体，进一步得到发酵的大豆萃取液。除非有其他不同的指示，否则在本发明中所进行的试验，均为经浓缩步骤后的发酵大豆萃取液。可视需要，发酵的大豆萃取液可借由，例如，冷冻干燥的方式而干燥，以得到粉末形式的发酵大豆萃取液。
本发明的方法可借由将有机大豆(已移除脂质)与蒸馏水，以1∶10的比例混合而进行。将混合物在100℃加热30分钟然后过滤，以得到大豆萃取液。将牛肉及海草在蒸馏水中煮沸30分钟以得到肉汤(broth)。加入盐、糖及洋菜以产生特别的洋菜培养基，将乳酸菌及酵母菌的菌珠加到此特别的洋菜培养中。将培养基中的乳酸菌以及选择加入的酵母菌，转移至大豆萃取液，并在36-43℃培养45-50小时，较佳地，将各种微生物菌株依照相似的生长特征而分组，例如，任何独特的营养培养基的需求、微生物菌株在发酵后是否可产生好闻的气味、以及分组的微生物是否可在特定的条件下存活，并在培养之前，将各组微生物分别加到大豆萃取液中。这个步骤的目的是为了减少在不同菌株间，任何负面的相互作用。也是较佳地，将等比例的不同组的微生物菌株在培养之前加到大豆萃取液中，并将所得的萃取液在40℃培养45-47小时。在培养期间完成之后，将异源性的培养物再次转移至大豆萃取液，并在36-43℃培养100-150小时。将最终的发酵萃取液加热灭菌并过滤；以及在离心机中，将滤液的95％的水含量移除，以得到浓缩形式的发酵的大豆萃取液。然后将上层由瓷器过滤，之后分散到容器中并密封。
发酵的大豆萃取液是由上述的方法而制备。发酵的大豆萃取液的比重是1.136克/毫升，具有71.49％的湿度、5.15％灰份、0.16％粗脂质、5.45％粗蛋白质、0.15％粗纤维以及碳水化合物。发酵的大豆萃取液也包含多种维生素及矿物质0.004毫克/100克的维生素B1、0.12毫克/100克的维生素B2、2.17毫克/100克的铁、113.55毫克/100克的钙以及379.19毫克/100克的磷。
发酵的大豆萃取液的使用在本发明中，发酵的大豆萃取液可单独给药，或是在包括有发酵的大豆萃取液及药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂的组合物给药。发酵的大豆萃取液可以大约0.001到40毫升/公斤体重的剂量而给药，最大剂量可以每次给药2000毫升/人。较佳地，发酵的大豆萃取液的剂量是每公斤病患体重0.01到20毫升，便佳是每公斤病患体重0.1到5毫升。这些剂量是根据浓缩形式的发酵的大豆萃取液而决定的，但非浓缩形式或干燥粉末形式的发酵的大豆萃取液的适当剂量，可依此而计算得到。剂量可根据病患的健康状况或者要预防或治疗的疾病而调整。
在啮齿动物的六个月慢性毒性试验中，本发明的发酵的大豆萃取液经证实具有高度的安全性，以用于长期每日吸收1-10毫升。在亚急性的口服毒性试验中，接受10毫升/公斤及1毫升/公斤的剂量28天的老鼠，并没有显示任何明显的差异或异常症状。在啮齿动物的急性口服毒性试验中，给药20毫升/公斤及1毫升/公斤的两组试验动物中，也没有观察到显著的毒性或死亡的征候。在Ames试验中，本发明的发酵的大豆萃取液经证实为非致突变的；在活体外的哺乳动物细胞中不会引起染色体受损；以及在所试验的ICR老鼠骨髓细胞中，不会诱导微小核(micronuclei)。
当本发明的发酵的大豆萃取液给药至怀孕的妇女时，发酵的大豆萃取液的剂量在怀孕期间可增加到每日吸收达12毫升。发酵的大豆萃取液可在怀孕的早期及中期，以及分娩期给药。结果显示，发酵的大豆萃取液可改善包括便秘、恶心、呕吐及胃肠不适等常见于怀孕期的症状。此外，给药发酵的大豆萃取液可降低怀孕及分娩期的异常症状。发酵的大豆萃取液不仅是有效于怀孕期的健康改善，并且作为长期的饮食补充也不会产生不利的效果。每天将发酵的大豆萃取液给药至新生儿或婴幼儿，可增加婴儿或婴幼儿的体重。同样地，持续服用发酵的大豆萃取液的喝母乳的婴幼儿，也可增加体重。
发酵的大豆萃取液也可增强外科手术后的造血及肝功能，这可借由对于经过手术的妇女，除了手术日及手术后数日以外，在医院的许可下，每日给药1毫升的发酵的大豆萃取液并同其他治疗性产品而证实。
作为抗氧化剂使用发酵的大豆萃取液具有显著的抗氧化剂及自由基清除剂的活性。发酵的大豆萃取液可移除超氧化物自由基，例如，O2°-H2O2°、ROO.，并可扮演对不饱和脂肪酸及脂质的抗氧化剂角色。发酵的大豆萃取液具有显著消除高氧阴离子的能力，以保护细胞避免受伤，以及将自由基借由能量降低的方式而改变成无害的物质。
作为抗微生物作用剂以预防或治疗感染使用发酵的大豆萃取液已证实具有活体外的抗微生物活性。发酵的大豆萃取液可抑制幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)；对氨苄青霉素及甲基霉素有抗性的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、鼠伤寒杆菌(Salmonella typhimurium)、枯草杆菌(Bacillus subtilis)、大肠杆菌(E.coli)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)；以及对万古霉素有抗性的肠球菌(Enterococcus feacalis)。有效浓度一般是在1-10％的范围。发酵的大豆萃取液的选择性微生物去污染的功效，可用于在病患中预防细菌感染，而该等病患受到同时进行化疗所引起的嗜中性血白球减少症的风险，这样的功效也已在100位病患中获得证实。
作为抗发炎作用剂使用发酵的大豆萃取液已证实在10毫升/公斤的剂量下，对于大鼠由于鹿角胶诱导的后脚水肿的减少，具有抗发炎的功效，并且对于辅助关节炎试验中的急性及慢性关节炎，亦具有抗发炎的功效。
发酵的大豆萃取液是有益于患有哮喘的小孩。所得到的结果也显示，当给药3毫升的发酵的大豆萃取液4个月时，患有哮喘的小孩的体重有明显的增加。血液测试显示，服用发酵的大豆萃取液可在这些患有哮喘的小孩中，增加红血球及血红素的量。
促进免疫系统的功能活体外实验显示，发酵的大豆萃取液可改善免疫功能。发酵的大豆萃取液对于动物(Balb/c老鼠)免疫力的调节的影响，是借由将动物以发酵的大豆萃取液与含有或不含各种促细胞分裂剂(mitogen)的刺激而试验，这些促细胞分裂剂包括脂多糖、刀豆素(concanavalin A)以及植物血球凝集素(PHA)。脾脏细胞增殖分析显示，发酵的大豆萃取液是与免疫力调节中的T细胞及B细胞的相互作用有关。发酵的大豆萃取液也是与抗发炎的反应有关。大豆萃取液也可将巨噬细胞的吞噬活性增强71％。相似的结果也可在老鼠的活体内试验中发现。发酵的大豆萃取液的抗癌效果，也证实是由所释放的细胞激素而调节。由发酵的大豆萃取液而得到的培养液，可刺激45-56％的周围血液单核细胞。介百素-1β(interleukin-1β)、介百素-β及肿瘤坏死因子α的浓度，都远高于未处理的对照组。因为未处理的巨噬细胞及T淋巴球细胞产生很少或没有产生细胞激素，以及正常的单核球细胞并不会抑制血癌细胞的生长，因此，抗肿瘤的活性可由增加的细胞激素的量而推估。
作为抑制脂氧酶的作用剂使用实验已证明，发酵的大豆萃取液可抑制在大部分恶性癌细胞中大量表现的脂氧酶。可借由本发明的发酵的大豆萃取液抑制的脂氧酶包括LOX-5、LOX-12和/或LOX-15。由发酵的大豆萃取液的脂氧酶的抑制，可借由调节信息传递、调节生长因子活化及抑制致癌基因的表现而具有增殖的效果。由发酵的大豆萃取液的脂氧酶的抑制，也可诱导细胞凋亡。由发酵的大豆萃取液的细胞凋亡的诱导，可以是由于发酵的大豆萃取液的抗氧化活性而引起。由发酵的大豆萃取液的脂氧酶的抑制，也可抑制血管增生，导致抑制细胞膜降解、减少癌细胞附着及运动以及抑制转移。由发酵的大豆萃取液的脂氧酶的抑制，也可导致抗发炎的活性，使得发酵的大豆萃取液可避免组织受损并调节免疫反应。对于脂氧酶的抑制，发酵的大豆萃取液可有效于预防或治疗癌症、哮喘、冠状心脏疾病、心脏衰竭、发炎、过敏、溃疡性结肠炎、搔痒炎及皮肤炎，并且也有效于免疫调节。
花生四烯酸(AA)是细胞膜磷脂质的一种基本成分，而LOX是花生四烯酸代谢中的主要代谢酵素。花生四烯酸的代谢可导致损害DNA及诱导突变的突变剂的产生。花生四烯酸是经由两种主要的生化途径而代谢(i)环氧酶(COX)途径导致前列腺素的产生；(ii)脂氧酶(LOX)途径导致羟基脂肪酸(HETEs)的产生。已有报导指出，HETEs在癌细胞转移、蛋白质激酶C活性的诱导以及血管增生方面，扮演重要的角色。因此，减少LOX的合成，可导致肿瘤生长的抑制。本发明的发酵的大豆萃取液可以是有潜力的LOX抑制剂。本发明的发酵的大豆萃取液也可包含4’，5，7-三羟基异黄酮(genestein)，以及其他已有报导可抑制LOX的成分。
作为抗癌作用剂使用本发明的发酵的大豆萃取液具有可治疗和/或预防癌症的抗癌活性，同时可克服一种或多种先前技术中用于治疗癌症的化疗作用剂的缺点。可借由本发明的发酵的大豆萃取液而治疗的癌症，包括在人类中最流行的癌症种类，也就是，乳腺癌、直肠癌、子宫颈癌、前列腺癌、肾脏癌、肺癌、直肠癌及肝癌。
在癌细胞中，本发明的发酵的大豆萃取液可诱导一种或多种抑制细胞增殖、诱导细胞分化、诱导细胞凋亡(程序细胞死亡)和/或细胞周期阻断的作用。结果，本发明的组合物具有广泛对抗癌细胞的活性，因此可有效于治疗和/或预防癌症，包括良性前列腺肥大、前列腺癌、乳腺癌、子宫癌、血癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、直肠癌、睾丸癌、淋巴癌、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、胰脏癌、肺癌、脑部肿瘤、皮肤癌、胃癌、口腔癌、肝癌、喉癌、胆癌、甲状腺癌、肾脏癌以及鼻咽癌。
也在本发明范畴之内的是发酵的中草药萃取液，其是以相似于上述的制程，将大豆以中草药取代而制备。可作为发酵萃取液的中草药是甘草(Glycyrrhiza uralensis Fish)、枸杞(Lycium barbarum)、薏仁(Coixlacryma-jobi L.var.ma-yune Stapf)、山豆根(Sophora tonkinensisgapnep.)、决明(Cassia obtusifolia.)、黄芩(Scutellaria baicalensisGeorgi)、茵陈(Artemisia capillaries Thunb.)、黄莲(Coptis chinensisFrsnch.)、龙胆草(Gentiana scabra Bge.)、莲子(Nelumbo nuciferaGaertn.)、菊花(Chrysantheiferamum morifolium Ramat.)、栀子(Gardenia jasminoides Ellis)、麦芽(Hordeum vulgare L.)、肉桂(Cinnamomum cassia Presl)、萝葡(Raphanus sativus L.)、山药(Dioscorea opposita Thunb.)、当归(Angelica sinensis(Oliv.))、川芎(Ligusticum chuanxiong Hort.)、羌活(Notopterygium incisum)、白杓(Paeonia lactiflora Pall.)、大蒜(Allium satium L.)、五味子(Schisandra chinensis(Turcz.)Baill)、生地(Rehmanniaglutinosa Libosch.)、五加(Acanthopanax gracilistylusW.W.Smith)、阿胶(Equus asinus L.)、女贞子(Ligustrum lucidum Ait.)、绿豆(Phaseolus radiatus L.)、小麦(Triticum aestivum L.)、扁豆(Dolichos lablab L.)、白术(Atractylodes macrocephala Koidz.)、防风(Saposhnikovia divaricata)、金银花(Lonicera japonica Thund.)、桂枝(Cinnamimum cassia Presl.)、生姜(Zingiber officinale Rosc.)、天麻(Gastrodia elata Bl.)、天门冬(Asparaguscochinchinensis(Liur.)Merr.)、石斛(Dendrobiun loddigesii Rolfe)以及黑芝麻(Sesamum indicum L.)。
本发明将借由以下非限制性的实验例而进一说明。
实验例1发酵的大豆萃取液作为抗氧化剂并用于移除自由基。可使用多种先前发表的模式，以试验发酵的大豆萃取液的抗氧化能力，并使用维生素C及Trolox作为阳性对照组。在活性氧的存在下，使用下列方法以测定抗氧化活性(1)NBT法；(2)过氧化氢还原法；(3)DPPH还原法；(4)TRAP还原法；(5)共轭二烯；(6)脂质过氧化作用；(7)化学发光法(图1-3)。所有的结果都证实，与维生素C及Trolox比较，本发明的发酵的大豆萃取液具有最高的抗氧化活性，可对抗不饱和脂肪酸以及过氧化作用。
实验证实，在活性氧的存在下，在测试化学发光受体的Okubo系统中，本发明的发酵的大豆萃取液具有可作为抗氧化剂及自由基受体的功能。这些实验是借由在含有或不含乙醛的过氧化氢液体中，测量化学发光而进行。在200秒时，加入已知的抗氧化剂，例如，棓酸(图1B)、表棓儿茶酸、茶及维生素C(图2A-2C)，或是本发明的发酵的大豆萃取液(图3)。数据显示在图1-3中。图1B显示当棓酸加到过氧化氢及乙醛的混合液时，在200秒，化学发光增加。图2显示当表棓儿茶酸、茶及维生素C加入时，在200秒，当乙醛存在时，化学发光增加。然而，当维生素C加入时，在200秒，当乙醛不存在时，化学发光也是增加(图2C)，证明维生素C的抗氧化机制可能不同于表棓儿茶酸及茶。图3显示在加入发酵的大豆萃取液后，在200秒，化学发光增加，显示本发明的发酵的大豆萃取液是强有力的抗氧化剂。发酵的大豆萃取液的抗氧化活性是指发酵的大豆萃取液具有可移除自由基的功能。由于具有抗氧化剂及移除自由基的功能，因此，本发明的发酵的大豆萃取液是有效于促进个体健康或改善病患的身体健康，因为氧化逆境(例如，过量的反应氧以及脂质过氧化作用)已知是有害于身体的。
实验例2使用人类乳癌细胞株MCF-7(ATCC HTB-22)以试验发酵的大豆萃取液的抗癌活性。发酵的大豆萃取液的细胞毒性作用是在癌细胞株中得到证实(图4)。相比于每个细胞的对照组，发酵的大豆萃取液处理组的数值，稍后就使反应细胞的存活力回复正常。结果显示，以各种浓度(0.8、1.6、3.2、8、16毫克/毫升)的发酵的大豆萃取液处理48小时，引起MCF-7细胞存活力的明显下降。
所进行的实验显示，低浓度(0.8毫克/毫升)的发酵的大豆萃取液即可监测到对于乳腺癌(MCF-7)、肺癌(H460)及肝癌(Hep G2)细胞株的强的细胞毒性。在3.2毫克/毫升时，子宫颈癌(HeLa)及肺癌(H1299)细胞达到最大细胞毒性，而在8毫克/毫升时，肾脏癌(293)及直肠癌(HT-29)细胞株达到最大细胞毒性。在这些测试的细胞株中，MCF-7(乳腺癌细胞株)显示最敏感的反应。
借由电泳分离以及TUNEL及流式细胞仪的分析而定量，本发明的发酵的大豆萃取液证实可在MCF-7细胞中诱导细胞凋亡(参见图5)。当以本发明的发酵的大豆萃取液处理MCF-7细胞时，细胞凋亡的细胞核从1.57％增加至34.11％。结果证实，至少在MCF-7细胞的例子中，由发酵的大豆萃取液所造成的细胞生存力的降低，是借由成功地诱导细胞凋亡式的细胞死亡而引起。
实验例3将发酵的大豆萃取液以蒸馏水稀释，得到2％的溶液。借由皮下注射1×107个MCF-7细胞至老鼠背侧(这天计为第1天)，而得MCF-7细胞移植到严重结合的免疫缺陷(SCID)的雌鼠。将雌二醇苯甲酸盐以50微克/老鼠的剂量，皮下注射4周。在肿瘤细胞移植前，利用口服灌食器，以10毫升/公斤体重的剂量体积，将载体或2％的发酵的大豆萃取液每日约药至SCID老鼠共7天，然后，在肿瘤细胞移植后，每日给药共41天(10毫升2％溶液/公斤体重的剂量，是相当于0.2毫升/公斤体重的浓缩形式的发酵的大豆萃取液的剂量)。在以发酵的大豆萃取液处理之后，观察并记录肿瘤大小、体重以及明显的动物毒性的征候。根据所得到的结果(参见图6)，本发明的发酵的大豆萃取液，从第25天到41天明显地抑制肿瘤生长。相比较于对照组(图7)，所测试的动物的体重并没有明显的差异。在实验期间也没有观察到明显的动物毒性的征候。因此，每日口服吸收本发明的发酵的大豆萃取液，被视为具有抗肿瘤的功效。
实验例4本发明的发酵的大豆萃取液的抗微生物活性，是借由(1)活体外的方法；以及(2)在动物模型中测定而证明。
(1)活体外测试在第一个实验中，将鼠伤寒杆菌(Salmonellatyphimurium；ATCC 14028)、枯草杆菌(Bacillus subtilis；CCRC 10447)、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)的三个品系以及对万古霉素有抗性的肠球菌(VRE)，培养在营养的培养基或BHI培养基中，并转移至Mueller Hinton洋菜平面或巧克力洋菜平面上。将发酵的大豆萃取液置于洋菜平面的纸盘上，在37℃培养之后，测量抑制区域的大小。数据显示在下表中。
在另一个实验中，对于鼠伤寒杆菌、枯草杆菌、大肠杆菌(E.coli；ATCC 25922)、缘脓假单胞杆菌(Pseudomonas aeruginosa；ATCC 27853)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris；ATCC 13315)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus；ATCC 25923)以及对万古霉素有抗性的肠球菌(VRE；其对万古霉素的最小抑制浓度介于62.5至125微克/毫升)，测定发酵的大豆萃取液的最小抑制浓度(MICs)。将这些细菌的悬浮液调整至3×107群落形成单位(CFU)/毫升。将调整的细菌悬浮液加到96孔含有或不含各种浓度(也就是，10％、5％、2.5％、1.25％、0.65％或0.32％)的发酵的大豆萃取液的培养盘上。将培养盘在37℃培养15小时。培养后测定最小抑制浓度，结果显示在下表中。
将上述细菌的悬浮液调整至106CFU/毫升，并加到96孔含有或不含各种浓度(10％、5％、2.5％、1.25％、0.65％或0.32％)的发酵的大豆萃取液的培养盘上。将培养盘在37℃培养24小时，借由在BHI培养基上平面计数测定细菌数目，以测定最小杀菌浓度(MBCs)，结果显示在下表中。
(2)动物模型将15对体重250-300克的Sprague-Dawley大鼠(购自国家动物中心)分成三组(两组实验组，一组对照组)，以用于腹膜炎试验。在给予微生物的前一天，将实验组的大鼠畏食4毫升的发酵大豆萃取液(总量)，之后，每日畏食发酵的大豆萃取液，直到测试为止。两组实验组分别畏食50％及10％的发酵的大豆萃取液。将0.5毫升对万古霉素有抗性的肠球菌(108CFU/毫升；其对万古霉素的最小抑制浓度介于62.5至125微克/毫升)包装在胶囊中，以腹部给予的方式送到腹膜腔。之后，将伤口缝合，并使大鼠回到个自的笼中，每日观察并测量体重。在第三天，将大鼠杀死并以心脏穿刺收取血液样品。另外，以20毫升的磷酸盐缓冲液(PBS)注入腹腔，并收集腹腔中所有区域的体液，以用于细菌计数。将体液连续稀释，培养在含有20微克/毫升对万古霉素的BHI培养基中，在适当条件下培养3天，计算细菌的群落数，结果如下表所示。
注三组大鼠的体重并无显著的差异。
由以上的结果显示，本发明的发酵的大豆萃取液可在低的作用浓度下抑制至少七种细菌，并且包括目前临床医学上最棘手的对万古霉素有抗性的肠球菌(VRE)。
实验例5发酵的大豆萃取液对免疫力调节的影响(A)活体外试验脾脏细胞增殖分析(MTT方法)将脾脏细胞自老鼠中分离，并以2×106细胞/毫升的浓度置于含RPMI培养基的培养瓶中，其含有或不含一种或多种促细胞分裂剂(也就是，脂多糖(LPS)、刀豆素(Con A)以及植物血球凝集素(PHA))。将脾脏细胞培养物培养隔夜，以用于MTT分析。
将5微克/毫升的次适合浓度的LPS，与1％、0.5％、0.1％、0.05％或0.01％的发酵的大豆萃取液结合，对于脾脏细胞的增殖并没有效果，特别是B细胞。浓度5微克/毫升的PHA结合0.05％的发酵的大豆萃取液，可增加脾脏细胞的数量，特别是对于T细胞，其为单独使用PHA所得到的细胞数量的2.32倍。根据这个结果，本发明的发酵的大豆萃取液，可影响免疫力调节中的T细胞及B细胞的相互作用。浓度5微克/毫升的Con A结合0.05％的发酵的大豆萃取液，比单独使用Con A所得到的脾脏细胞数量减少大约20％。根据这个结果，本发明的发酵的大豆萃取液可在抗发炎的反应中扮演重要的角色。
巨噬细胞活性分析将硫代棓酸注射到Balb/c老鼠中。3到4天之后，将巨噬细胞自老鼠的腹膜腔中分离出来，并以含有或不含发酵的大豆萃取液，在37℃培养30分钟。将与萤光探针共轭结合的大肠杆菌细胞加到巨噬悬浮液中，并在37℃培养2小时。吞噬作用分析是以流式细胞仪进行。数据显示，相比较于没有以发酵的大豆萃取液处理的巨噬细胞，0.05％的发酵的大豆萃取液，可将巨噬细胞的吞噬活性增强大约71％。
(B)活体内试验将雄性的ICR白化病老鼠以腹膜内注射载体、0.8毫升1％发酵的大豆萃取液/老鼠、0.8毫升0.1％发酵的大豆萃取液/老鼠、30毫克/公斤的列法米索(levamisole)或100毫克/公斤的阿几美松(azimexone)腹膜注射1小时之后，以1.5至2×107群落形成单位(CFU)/毫升的浓度，将白色念珠菌(Candida albican；ATCC 10231)静脉注射到老鼠。每日测定老鼠的死亡率共10日(参见表1)。如表1所示，本发明的发酵的大豆萃取液可降低白色念珠菌在老鼠中的死亡率。发酵的大豆萃取液的降低死亡率的效果比列法米索的效果更为显著。
将雄性的ICR白化病老鼠以30毫克/公斤的球磷酰胺，在静脉注射白色念珠菌之前的第5、3及1天做前处理。在静脉注射白色念珠菌之前的6、4及2天，将老鼠以载体、0.1％发酵的大豆萃取液、1％发酵的大豆萃取液或100毫克/公斤的阿几美松(azimexone)处理。每日测定老鼠的死亡率共10日(参见表2)。如表2所示，以环磷酰胺前处理的老鼠，本发明的发酵的大豆萃取液可降低白色念珠菌在老鼠中的死亡率。发酵的大豆萃取液的降低死亡率的效果，可比得上阿几美松的效果。
实验例6LOX是花生四烯酸(AA)代谢中的主要代谢酵素。一种花生四烯酸的代谢途径是牵涉到脂氧酶(LOX)，其导致羟基花生四烯酸(HETE)的形成。已有报导指出，HETE在癌细胞转移上扮演重要的角色。HETE可诱导蛋白质激酶C的活性，以使得癌细胞转移。HETE也是一种促细胞分裂剂因子，导致癌细胞的血管增生。LOX-15是分离自兔子的网状细胞。使用亚麻油酸作为含有或不含发酵的大豆萃取液的LOX-15的基质。HETE形成的量是借由分光光度剂而监测。数据显示发酵的大豆萃取液对于LOX-15具有抑制效果(参见图8)。结果显示本发明的发酵的大豆萃取液可抑制血管增生及癌细胞转移，并可诱导癌细胞的细胞凋亡。
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权利要求
1.一种含有发酵的大豆萃取液的药物组合物，其包括有效量的所述的发酵的大豆萃取液，并选择地包括药物上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其为用于预防和/或治疗下述疾病的药物组合物癌症、感染、哮喘、炎症、微生物感染的疾病、免疫疾病、冠状心脏疾病、心脏衰竭、过敏或溃疡性结肠炎。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其为用于下述医疗作用的药物组合物抑制癌细胞生长、抑制微生物生长和调节免疫系统。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述的癌症包括乳腺癌、前列腺癌、血癌、直肠癌、子宫癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、睾丸癌、淋巴癌、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、胰脏癌、肺癌、脑部肿瘤、皮肤癌、胃癌、肝癌、肾脏癌或鼻咽癌。
5.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述的微生物感染的疾病是由细菌感染的疾病。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述的细菌为对万古霉素具有抗性的细菌。
7.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述的微生物感染的疾病是由真菌感染的疾病。
8.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述的预防和/或治疗是由药物组合物中的发酵的大豆萃取液来抑制脂氧酶而达到的。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述的脂氧酶包括LOX-5、LOX-12或LOX-15。
10.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述的医疗作用是由药物组合物中的发酵的大豆萃取液抑制脂氧酶而达到的。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述的脂氧酶包括LOX-5、LOX-12或LOX-15。
12.所述的发酵的大豆萃取液在制备预防和/或治疗癌症、感染、哮喘、炎症、微生物感染的疾病、免疫疾病、冠状心脏疾病、心脏衰竭、过敏或溃疡性结肠炎的药物中的应用。
13.所述的发酵的大豆萃取液在制备抑制癌细胞生长、抑制微生物生长和调节免疫系统的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种发酵的大豆萃取液和含有该萃取液的用于预防或治疗疾病或健康失调的药物组合物。所述的大豆萃取液包括水份、粗脂质、粗蛋白质、粗纤维、碳水化物、多种维生素和矿物质。本发明也涉及所述的发酵的大豆萃取液在制备促进健康、改善病患健康、预防和/或治疗癌症、预防感染、降低感染发生、治疗感染、治疗哮喘、治疗发炎、调节免疫系统以及治疗免疫疾病的药物中的应用。
文档编号A61P43/00GK1375314SQ0112931
公开日2002年10月23日 申请日期2001年6月11日 优先权日2001年3月21日
发明者路孔明 申请人:中天生物科技股份有限公司