专利名称：包含加巴喷丁或其类似物和α-氨基酰胺的药物组合物及其止痛应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含加巴喷丁或其类似物和α-氨基酰胺的药物组合物及其止痛应用。更为具体地，本发明涉及包含加巴喷丁或普瑞巴林或噻加宾和α-氨基酰胺的药物组合物，用于治疗疼痛。
疼痛通常通过施用止痛药缓解，这些药物的作用在于通过升高痛阈和/或改变它的知觉而降低疼痛的感觉。
虽然有疗法治疗大量的疼痛综合征，但已发现外周神经损害之后的慢性神经痛综合征对两大类止痛剂-类阿片和非甾类抗炎药(NSAID)的敏感度大大降低。
在寻找可选择的治疗形式的过程中，抗惊厥药已作为一种可能的药理学干预出现(McQuay等人，″Anticonvulsant drug for themanagement of paina systematic rewiew″，Br.Med.J.，3111047，1995)。
在用于治疗神经痛的新一代抗癫痫药(AED)中，还已知为加巴喷丁(下文GBP)的1-(氨基甲基)环己烷乙酸，一种与γ-氨基丁酸(下文GABA)结构相关的氨基酸，和它的结构类似物如普瑞巴林(pregabalin)(Tremont等人，″Anticonvulsants for neuropathicsyndromesmechanisms of action and place in therapy.″，Drugs，60(5)1029-52，2000)和噻加宾(tiagabine)(Field等人，″Evaluation ofGabapentin and S-(+)-3-Isobutylgaba in a rat model of postoperativepain″，J.Pharmacol.Exp.Ther.；282(3)1242-4，1997)在使用频率和广泛程度方面占据显著的地位。
已报道GBP在多种疼痛的动物模型中具有活性，其中它阻断福尔马林诱导的伤害感受的后强直期，逆转由坐骨神经的部分结扎诱导的神经病大鼠的异常性疼痛(Pan等人，″Gabapentin suppresses ectopicnerve discharges and reverses allodynia in neuropathic rats″，J.Pharmacol.Exp.Ther.；288(3)1026-30，1999)，以及在临床上缓解神经痛、糖尿病性神经病和带状疱疹后神经痛(Rosner等人，″Gabapentin adjunctive therapy in neuropathic pain states″，Clin.J.Pain；12(1)56-8，1996)。
但是，GBP在患者中产生一群副作用如共济失调、呼吸困难、恶心和镇静，从而限制了它的应用(FDA批准的标记文本，NDA 21-216，NDA 20-235/S-015，NDA 20-882/S-002，NDA 21-129/S-005；Rowbotham等人，″Gabapentin for the treatment of postherpeticneuralgia.A randomized controlled trial″，JAMA 280(21)1831-1836，1998；Backonja等人，″Gabapentin for the symptomatictreatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus.Arandomized controlled trial″，JAMA 280(21)1837-1842，1998)。
在此基础上，期望发现具有与GBP或其类似物不同和/或互补的抗伤害感受作用机理的其它化合物，从而可以使用较低剂量的GBP或其类似物，限制已知的副作用，但允许保持它的止痛性能或者甚至更好地加强它们。
虽然已开发出GBP作为一种GABA结构类似物，但它既不表现出具有直接的“GABA能”作用，也不影响GABA摄取和代谢。为了解释GBP的抗痛觉过敏作用，初步的证据指向通过与α/2-δ亚基相互作用而导致的GBP对电压依赖性Ca++通道的可能作用。实验证据支持在疼痛的病理生理学中涉及Ca++通道。因此，GBP对这些通道的作用可能是对其抗伤害感受作用的一个显著的贡献。
抗惊厥药如加巴喷丁已与无毒的N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受体的阻断剂组合。这种组合物已被描述用于治疗神经痛。例如，WO98/07447公开神经痛缓解量的抗惊厥药，包括加巴喷丁、拉莫三嗪、丙戊酸、托吡酯、法莫替丁、苯巴比妥、二苯乙内酰脲、苯妥英、美芬妥英、乙苯妥英、甲苯比妥、扑米酮、卡马西平、乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺、三甲双酮、苯二氮、苯乙酰脲、乙酰唑胺、氟柳双胺、氯硝安定、双丙戊酸钠、硫酸镁注射液、美沙比妥、对亚甲基二酮、苯妥英钠、丙戊酸钠、氯巴占、硫噻嗪、大仑丁、diphenylan或L-5-羟基色氨酸和抗惊厥增效量的无毒的NMDA受体阻断剂。但是，此参考资料没有教导所公开的组合物的任何协同作用。
与NSAID或麻醉性止痛剂组合的抗惊厥药还被描述为用于治疗疼痛。WO 99/12537公开了一种抗惊厥化合物加巴喷丁或普瑞巴林与NSAID萘普生或麻醉性止痛剂组合的组合物。已提出抗惊厥药和其它药物与类阿片止痛剂的组合(Donnadieu，S.等人，Pain Relief，PresseMedicale，1998，27/39，2062-2069)。但是，这些参考资料也没有教导所公开的组合物的任何的协同作用。
抗惊厥药，包括GBP与中枢作用的止痛剂曲马朵，即(1R，2R或1S，2S)-2-[(二甲基氨基)甲基]-1-[3-甲氧基苯基]环己醇的组合公开在WO 01/13904中。
WO 00/61188公开包含钠通道阻断剂和加巴喷丁或普瑞巴林或其盐或组合的药物组合物；所述组合物有效地治疗、预防或改善慢性疼痛或惊厥。在钠通道阻断剂中，引述了多种氨基酰胺，如以下文献公开的US 5,449,692(WO 94/22809)、WO 97/05102、US 5,446,066(WO94/22808)和US 5,236,957(WO 90/14334)，虽然从没有例举包含它们的组合物，其中例示了加巴喷丁和钠通道阻断剂4-(4′-氟-苯氧基)苯甲醛缩氨基脲在大鼠神经痛Chung模型中的协同抗异常性疼痛作用。
本发明的一个目的是提供一种包含Na+通道阻断剂α-氨基酰胺和GBP或普瑞巴林或噻加宾，具有改善的治疗疼痛的性能的组合物。
本发明的另一个目的是提供一种包含α-氨基酰胺和GBP或普瑞巴林或噻加宾的组合物，其中所述化合物的组合表现出协同作用，同时使用较少的每一种所述化合物。
而且，申请人注意到不是所有在慢性疼痛模型中具有活性的钠通道阻断剂都与加巴喷丁有协同作用。
现已发现仅某些已知的赋有止痛活性的α-氨基酰胺或其药学上可接受的衍生物，与GBP或普瑞巴林或噻加宾或其药学上可接受的衍生物组合，显著地增强GBP(或普瑞巴林或噻加宾)的止痛或抗伤害感受性能，与各自的活性相比令人惊奇地提供实际的协同作用，从而通过将其药学有效量降至出人意料低的剂量而成功地大幅度限制GBP(或普瑞巴林或噻加宾)的副作用。
本发明的药物组合物包含α-氨基酰胺和GBP(或普瑞巴林或噻加宾)的组合，其中α-氨基酰胺和GBP(或普瑞巴林或噻加宾)以基于它们各自的ED50值分数的比率存在，所述比率为大约1∶1至大约30∶1或大约1∶1至大约1∶30；优选大约1∶1.至大约9∶1或大约1∶1至大约1∶9；最优选大约1∶1至大约3∶1或1∶1至大约1∶3。
本发明的第一方面提供一种包含加巴喷丁或普瑞巴林或噻加宾或其药学上可接受的衍生物和选自以下的α-氨基酰胺或其药学上可接受的衍生物的药物组合物(S)-(+)-2-[4-(2-氟苄氧基)苄基氨基]丙酰胺(内部代码NW-1029)，(R)-(-)-2-[4-苄氧基苄基氨基]-3-苯基-N-甲基丙酰胺(内部代码NW-1037)和(S)-(+)-2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-N-甲基-丙酰胺(内部代码NW-1043)；所述α-氨基酰胺如果可能的话作为单一的异构体或作为其混合物；其中α-氨基酰胺和加巴喷丁或普瑞巴林或噻加宾或其药学上可接受的衍生物以基于它们各自的ED50值的分数的比率存在，所述比率范围分别为大约1∶1至大约30∶1或大约1∶1至大约1∶30。
优选本发明药物组合物中包含的以上定义的α-氨基酰胺和GBP(或普瑞巴林或噻加宾)以基于它们各自的ED50值的分数的比率存在，所述比率范围分别为大约1∶1至大约9∶1或大约1∶1至大约1∶9；最优选比率范围分别为大约1∶1至大约3∶1或1∶1至大约1∶3。
本发明的第二方面涉及以上定义的药物组合物用于制备治疗疼痛病症的药物的应用。
本发明的另一方面涉及一种治疗需要治疗的哺乳动物，包括人的疼痛病症的方法，所述方法包括给哺乳动物施用治疗有效量的以上定义的药物组合物。
具体而言，向需要该治疗的哺乳动物施用的药物组合物的剂量范围为大约0.05至大约50mg/die/kg体重；所述药物组合物包含加巴喷丁和选自以下的α-氨基酰胺或其药学上可接受的衍生物(S)-(+)-2-[4-(2-氟苄氧基)苄基氨基]丙酰胺、(R)-(-)-2-[4-苄氧基苄基氨基]-3-苯基-N-甲基丙酰胺和(S)-(+)-2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-N-甲基-丙酰胺，如果可能的话所述的α-氨基酰胺作为单一的异构体或作为它们的混合物，加巴喷丁和α-氨基酰胺基于它们各自的ED50值的分数的比率为大约1∶1至大约30∶1或大约1∶1至大约1∶30，更优选为大约1∶1至大约9∶1或大约1∶1至大约1∶9，最优选为大约1∶1至大约3∶1或大约1∶1至大约1∶3。
可以如此缓解和治疗哺乳动物，包括人的神经痛和慢性疼痛。可以通过本发明的组合物治疗的哺乳动物疼痛病症的实例包括中枢介导的疼痛、外周介导的疼痛、结构或软组织损伤相关的疼痛、进展性疾病相关的疼痛和神经痛状态，所有这些包括如由急性损伤、外伤或手术导致的急性疼痛；具体而言，可以通过本发明的组合物治疗的疼痛病症的实例包括外周神经病如三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病或其它代谢性神经病、舌咽神经痛、神经根病、牙痛、群集性、偏头痛和任何类型的血管性头痛和转移性浸润继发性神经病、痛性肥胖症和烧灼痛；中风、意外性伤害或手术或其它方式导致的丘脑损伤和多发性硬化之后的中枢疼痛病症。可以用本发明的组合物治疗的疼痛炎性病症的实例包括类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎、骨关节炎、粘液囊炎、腱炎和急性痛风性关节炎。
这里所用的“治疗”覆盖任何对哺乳动物，特别是人的病症的治疗，包括(i)预防可能有患病倾向但尚未诊断为患病的对象的疾病发生；(ii)抑制病症，即停滞其发展；或者(iii)解除病症，即导致疾病消退。
GBP(或普瑞巴林或噻加宾)和所述α-氨基酰胺及其药学上可接受的衍生物在本说明书中称为“活性化合物”。
而且，这里的活性化合物的“药学上可接受的衍生物”意指包括任何药学上可接受的代谢物、生物前体和/或前药，即这样的化合物其具有不同于活性化合物的结构式，但在对哺乳动物，特别是人类给药时在体内直接或间接地转化成具有它们的结构式的化合物。
活性化合物的药学上可接受的衍生物的实例包括与诸如以下的无机酸形成的酸加成盐硝酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸和磷酸等，或者与诸如以下的有机酸形成的酸加成盐乙酸、丙酸、甘醇酸、乳酸、草酸、丙二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸等。
在本发明的组合物中所包含的α-氨基酰胺及其止痛活性，特别是对抗哺乳动物，包括人的慢性和神经病性疼痛的止痛活性分别公开在WO 90/14334和WO 99/35125中，并可以根据其中公开的内容制备，这里引用所述文献作为关于获得所述α-氨基酰胺的参考。
在本发明的药物组合物中，α-氨基酰胺、GBP(或普瑞巴林或噻加宾)以基于它们各自的ED50值的分数的比率存在，所述比率可以分别为大约1∶1至大约30∶1，或者可逆地，大约1∶1至大约1∶30；优选大约1∶1至大约9∶1或大约1∶1至大约1∶9；最优选大约1∶1至大约3∶1或大约1∶1至大约1∶3，根据目标结果而变。
本领域的专家将认识到，虽然GBP优选用作本发明组合物的活性化合物之一，但可以通过应用形成本发明的基础的相同的概念和构思将普瑞巴林或噻加宾代替GBP用于该组合物。
本发明的组合物可以由本领域中已知的常规方法制备，例如通过将活性化合物与药学上、治疗学上的惰性有机和/或无机载体物质混合。本发明的组合物可以是液体形式，例如溶液、悬浮液、乳液的形式；或者固体形式，例如片剂、锭剂、胶囊。
例如，用于制备本发明的组合物的适宜的药学上、治疗学上惰性的有机和/或无机载体物质包括水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、纤维素、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇等。本发明的药物组合物可以进行灭菌处理并可以包含本领域技术人员已知的其它组分，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂，如石蜡油、一油酸二缩甘露醇、调节渗透压的盐、缓冲液等。
本发明的药物组合物一般为剂量单位的形式。
有待施用的最佳的治疗有效剂量可以容易地由本领域技术人员确定，并随特定的α-氨基酰胺和GBP(普瑞巴林或噻加宾)的组合、以基于它们各自的ED50值的分数的协同比率使用的活性成分的量、制剂强度、给药方式和治疗的病症或疾病的进展而变。此外，与特定的治疗对象有关的因素，包括对象年龄、体重、饮食和给药时间将导致需要将剂量调整到适宜的治疗有效水平。
一般地，本发明的药物组合物的剂量单位在活性化合物的整个混合物中可以包含大约0.2-99.8，优选大约0.5-99.5wt％的每一种活性化合物。通常，可以给需要的哺乳动物施用约0.05至大约50mg/die/kg体重的宽剂量范围的二种活性化合物的组合，更具体是给平均体重为70kg的人类患者施用的剂量为大约3.5mg至大约3500mg/die。
而且，单独地施用本发明组合物的每一种活性化合物也在本发明的范围内。因此，还可以根据本领域中已知的常规方法将两种活性化合物中的每一种制成单独分离的剂型，并将它们同时或序贯地给药。
换句话说，可以通过同时或序贯施用活性化合物而实现本发明的组合物所获得的意外的止痛活性。
本发明的组合物的给药途径可以是口服和肠胃外给药。所述组合物应该至少每天给药一次或更频繁地给药，如果需要的话根据患者病症的严重程度给药。观察到的止痛效果明显高于由单独的活性化合物的加合作用导致的效果。抗伤害感受增强的优点有很多，包括降低产生止痛所需的GBP或普瑞巴林或噻加宾的剂量，从而减少不期望的副作用。
因此，表现出协同活性的本发明药物组合物的制剂的单一剂量包含治疗有效剂量的活性成分，所述活性成分的范围一般为大约3.5mg至大约3500mg的α-氨基酰胺和GBP(或普瑞巴林或噻加宾)的组合；优选大约8mg至大约400mg；更优选大约15mg至大约250mg；最优选大约18g至大约90mg。例如，包含分别基于它们各自的ED50值的分数的比率为1∶3的GBP(ED50＝12.40mg)和NW-1029(ED50＝0.82mg)的20mg药物组合物制剂含有大约16.7mg GBP和大约3.3mgNW-1029。
一般方法研究均等抗伤害感受剂量的不同的以上定义的α-氨基酰胺(特别为NW-1029、NW-1037和NW-1043)和GBP的共同给药，以表明本发明的组合物产生协同作用大于每一种活性化合物在单独给药时表现的活性，并大于根据每一种活性化合物的活性的简单加合而预期的活性，同时不伴随相关副作用的增加。如前述，GBP在动物中的典型的副作用是运动损伤和共济失调。
本发明的组合物的协同抗异常性疼痛作用及其对运动行为的作用是使用以下方法在大鼠中评价的根据以下提出的方法完成对本发明组合物的活性化合物的协同作用的测试Tallarida，R.J.1992，Pain，4993-97；Tallarida，R.J.等人1997，Life Sciences，Vol.61，n.26，417-425；Przesmycki，K.等人1997，Eur.J.of Pharmacology，33711-17。
这种方法涉及确定在50％剂量水平(ED50mix)下产生指定的协同抗异常性疼痛作用所需的混合物中的总量和根据简单加合(ED50add)预期的相应总量。如果确立了对于指定的固定比率的ED50mix＜ED50add，则该组合物具有协同抗异常性疼痛作用。量ED50mix和ED50add均为随机变量。由剂量-反应曲线测定特定的固定比率的组分的ED50mix；由各药物的ED50值计算ED50add。
然后对ED50mix和ED50add进行统计学比较在本说明书中，“显著低于理论加合值”(ED50add)意指实验ED50值在ED50add的95％置信区间(CI)之外。
换句话说，如果实际的ED50mix落在理论加合ED50add的C.I.之内，则组合物的作用是加合作用；否则，如果组合物ED50mix小于理论加合ED50add(即它不落在理论C.I.之内)，则活性化合物之间发生显著的协同相互作用。
因此，如果各ED50值在另一个的95％C.I.之外，则认为ED50值彼此有显著区别(P＜0.05)。
一般方法A测定本发明组合物的抗异常性疼痛作用的方法用于检测和比较本发明的组合物的协同作用的方法(与治疗人类疼痛的效力良好相关)是在由完全弗氏佐剂(CFA)诱导的慢性疼痛单关节炎大鼠模型中发现的异常性疼痛的测定方法(Butler等人，″Alimited arthritic model for chronic pain studies in therat″Pain；4873-81，1992)。
动物在恒定的温度(22±0.5℃)和相对湿度(60-70％)下，以6.00am-6.00pm亮-暗周期，分开地笼养成年雄性Wistar大鼠(体重175-200g，Harlan-Nossan，Italy)，并自由获取水和标准大鼠食物。
单关节炎模型通过将含有在作为乳化剂的石蜡油和一油酸二缩甘露醇的混合物中的热杀死和干燥的结核分枝杆菌的完全弗氏佐剂(CFA，Sigma-100μl)足底内注射到左后爪而诱导炎症。给对照组动物注射100μl矿物油、不完全弗氏佐剂(IFA，Sigma)。CFA注射在注射后48小时开始产生局部水肿和炎症区域，并且机械撤回阈逐渐减小。
在试验前8-9期间内使每只动物发生关节炎。
测定机械性异常性疼痛将大鼠置于在网格金属地板上的各个塑料盒内，并使其适应大约30分钟。用升降法将一系列呈对数增长硬度的校准的von Frey毛发(2.83-5.88×Log10弯曲力，g)应用于爪。每根毛发呈现为垂直地针对爪，以足够的力量导致轻微的弯曲，并保持大约2-3秒。当注意到阳性反应(爪撤回、舔和颤抖)时记录细丝。
抗异常性疼痛作用表示为在服药后2小时的％MPE(最大可能作用)。
动物服药大鼠均口服不同剂量的单独的α-氨基酰胺、单独的GBP、组合剂量的α-氨基酰胺和GBP或赋形剂。给药体积为2ml/kg。给药物质均在赋形剂(蒸馏水)中制备；以游离碱计算药物重量。对于本发明的组合物，以它们各自的ED50的选择比率称重均作为游离碱的α-氨基酰胺和GBP(或普瑞巴林或噻加宾)，然后溶于适宜的体积得到最终的给药悬浮液。
抗异常性疼痛作用分析数据表示为4/6只动物/组/剂量的平均值。
研究多(通常4)剂量的每种单独的化合物，以测定ED50。ED50定义为在治疗后2小时产生50％机械性痛觉过敏逆转的剂量。根据方程y＝a+bx，由拟合实验数据的线性回归计算每种单独的化合物的实验ED50和95％置信区间(CI)。
然后根据前面计算的它们各自的ED50将不同的α-氨基酰胺与GBP以不同比率组合(比率的非限制性实例分别为1∶1；1∶3；1∶9和1∶1，3∶1和9∶1比率)，以评价协同作用。
然后研究口服多(通常4)剂量的每种选择的比率，以评价组合的协同作用。
每只大鼠仅接受一种治疗。
一般方法B大鼠Rotarod试验
Rotarod试验是一种用作预测人的CNS相关副作用，特别是运动障碍和共济失调的确立的方法。
由动物不能在旋转器械上保持整个试验时间来表示神经缺陷(J.Of the American Pharmaceutical Association，1957，46(3).208-209)。
研究多(通常4-5)剂量的每种单独的化合物，以测定TD50，即导致50％的动物从滚筒上落下的受试化合物的剂量，通过Probit分析计算)。然后根据前面计算的它们各自的TD50将不同的α-氨基酰胺与GBP以不同的比率组合(比率的非限制实例为1∶1比率)，以评价可能的协同作用。数据表示为8/10只动物/组/剂量的平均值。
在给药后120分钟进行试验。
结果通过用于评价抗异常性疼痛活性的试验″von Frey″，得到的关于首次用于试验的对照动物的平均基线爪撤回阈为5.04±0.20Log[10×力(mg)]；相比之下，CFA处理的大鼠的平均大鼠撤回阈明显较低3.11±0.11Log[10×力(mg)]。赋形剂(蒸馏水)注射对发炎的爪没有抗痛觉过敏作用。
单独给药和与GBP共同给药的α-氨基酰胺为NW-1029、NW-1037、NW-1043。试验组由4/6只动物组成。
所有单独给药的化合物对发炎爪产生显著的剂量相关性抗异常性疼痛作用，(逆转机械超敏性)。
在单一给药之后2小时评价的单独GBP的ED50是12.40(C.I.10.3-14.3)mg/kg(表1)。
在单一给药后2小时评价的单独NW 1029、NW-1037和NW-1043的ED50分别为0.82(C.I.0.2-4.1)、3.45(C.I.2.3-4.7)和7.05(C.I.5.8-7.9)mg/kg(表1)。
根据以固定的比率共同施用NW-1029、NW-1037和NW-1043与GBP之后的剂量反应曲线由实验得到的ED50(ED50mix)总结在表1中，并与加合ED50add进行比较。表1最后一栏报道实验ED50mix中的组合物各组分的计算量。
所得的关于本发明的NW-1029/GBP组合物的ED50mix的实验值低于所有固定剂量比率的药物的计算的加合ED50add(见表1)。对于以固定的剂量比率1∶1与GBP组合的其它两种化合物NW-1037和NW-1043得到类似的数据。
同时施用GBP和以上定义的活性α-氨基酰胺在痛觉过敏动物模型中产生抗伤害感受作用，这种作用是超加合的。
相反，如Rotarod test得到的结果(表2)所示，所得的对运动功能和共济失调的作用不是超加合的。事实上，用单独的或以1∶1比率在本发明组合物中的NW-1029和GBP得到的TD50值，相对于它们自己的TD50，分别为470、430和480mg/kg。因此，以上报道和例举的数据证明本发明的组合物允许施用减少剂量的GBP(或普瑞巴林或噻加宾)以得到有效的抗伤害感受活性，并降低它的副作用。
表1
ED50mix＝实验评价的ED50；CI＝95％置信区间；ED50add＝理论计算的加合的ED50。
表2
TD50mix＝实验评价的TD50；TD50add＝理论计算的加合的TD50。
以上报道的数据表明本发明的组合物允许以减少剂量GBP进行给药，以得到有效的抗伤害感受活性，同时降低其副作用。因此，可注意到本发明的组合物的给药对痛觉过敏动物模型产生抗伤害感受作用，这种作用是超加合的，因为任何例举的本发明的组合物的实际ED50mix值没有落在理论C.I.范围内。
根据上述的相同实验方案，在口服治疗之后评价根据WO00/61188公开的单独或与加巴喷丁以1∶1比率组合的4-(4′-氟-苯氧基)苯甲醛缩氨基脲的ED50。
发现单独(14.5mg/kg-C.I.11.9-15.8)或与加巴喷丁组合(13.2mg/kg-C.I.12.1-15.3)的该缩氨基脲的ED50值没有显著差别。
因此根据上述，如上述的对比数据所示，可以注意到并非所有对慢性疼痛模型具有活性的钠通道阻断剂都与GBP协同，与对本发明组合物包含的α-氨基酰胺NW-1029、NW-1037和NW-1043的意外和显著的发现相反。
以下本发明的药物组合物的例举性实例是通过将下列成分混合，使用药学领域常用的方法制备的。
实施例1(α-氨基酰胺GBP比率1∶1)一个胶囊包含NW-1029 13.3mg
GBP 204.4mg滑石5.7mg玉米淀粉19.6mg微晶纤维素 52.0mg硬脂酸镁5.0mg实施例2(α-氨基酰胺GBP比率1∶3)一个胶囊包含NW-1029 7.7mgGBP 341.0mg滑石 5.3mg玉米淀粉 20.0mg微晶纤维素 23.0mg硬脂酸镁 3.0mg实施例3(α-氨基酰胺GBP比率9∶1)一个胶囊包含NW-1029 31.0mgGBP 52.5mg滑 3.5mg玉米淀粉 15.0mg微晶纤维素 45.0mg硬脂酸镁 3.0mg
权利要求
1.一种药物组合物，所述组合物包含加巴喷丁或普瑞巴林或噻加宾或其药学上可接受的衍生物和选自以下α-氨基酰胺或其药学上可接受的衍生物(S)-(+)-2-[4-(2-氟苄氧基)苄基氨基]丙酰胺，(R)-(-)-2-[4-苄氧基苄基氨基]-3-苯基-N-甲基丙酰胺和(S)-(+)-2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-N-甲基-丙酰胺，所述α-氨基酰胺如果可能的话作为单一的异构体或作为它们的混合物；其中α-氨基酰胺和加巴喷丁或普瑞巴林或噻加宾或其药学上可接受的衍生物以基于它们各自的ED50值的分数的比率存在，所述比率范围分别为大约1∶1至大约30∶1或大约1∶1至大约1∶30。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中α-氨基酰胺和加巴喷丁或普瑞巴林或噻加宾的比率基于它们各自的ED50值的分数，所述比率范围分别为大约1∶1至大约9∶1或大约1∶1至大约1∶9。
3.根据权利要求1或2的药物组合物，其中α-氨基酰胺和加巴喷丁或普瑞巴林或噻加宾的比率基于它们各自的ED50值的分数，所述比率范围分别为大约1∶1至大约3∶1或1∶1至大约1∶3。
4.根据前述权利要求之任一项的药物组合物用于制备治疗疼痛痛症的药物的用途。
5.一种用于治疗需要治疗的哺乳动物的疼痛病症的方法，所述方法包括给哺乳动物施用治疗有效剂量的根据权利要求1、2或3的药物组合物。
6.根据之前权利要求的方法，其中向需要所述治疗的哺乳动物施用的药物组合物的剂量范围为大约0.05至大约50mg/die/kg体重。
7.根据权利要求5或6的方法，其中所述药物组合物所包含的加巴喷丁和α-氨基酰胺的比率基于它们各自的ED50值的分数，分别为大约1∶1至大约30∶1或大约1∶1至大约1∶30。
8.根据权利要求5-7之任一项的方法，其中加巴喷丁和α-氨基酰胺的比率基于它们各自的ED50值的分数，为大约1∶1至大约9∶1或大约1∶1至大约1∶9。
9.根据权利要求5-8之任一项的方法，其中加巴喷丁和α-氨基酰胺的比率基于它们各自的ED50值的分数，为大约1∶1至大约3∶1或大约1∶1至大约1∶3。
全文摘要
本发明公开了一种包含加巴喷丁或其类似物(普瑞巴林或噻加宾)和α－氨基酰胺的药物组合物及其止痛应用。观察到各自的止痛活性的协同作用，同时不伴随副作用增加。
文档编号A61K31/445GK1556720SQ02818589
公开日2004年12月22日 申请日期2002年8月9日 优先权日2001年9月3日
发明者P·萨尔瓦提, O·维恩罗尼, R·马吉, R·法里洛, L·贝纳蒂, P 萨尔瓦提, 傻, 锫, 髀弈 申请人:纽朗制药有限公司