专利名称：痛经宁颗粒剂的制作方法
〔技术领域〕本发明涉及一种具有调经止痛功效，治疗月经不调，经前、行经期腹痛的药物及其制备方法，属中药领域。
〔背景技术〕随着社会节奏的加快以及工作压力的增加，月经不调，经前、行经期腹痛已成为女性常见多发病，该类药物的研究日益重视，应用也日益广泛。现代化学药物中还没有一种治疗该类疾病的安全、高效、可供长期服用的药物，而发扬中医药传统优势，开发制剂稳定、用药安全、剂量准确、质量可控、疗效可靠的中药制剂具有重要意义。
中药痛经宁是一种用于治疗月经不调，经前、行经其腹痛等疾病的中药成药制剂，由主原料药当归、香附、白芍、延胡索、川芎、甘草、丹参、川楝子、红花制成，具有调经止痛作用。但目前该制剂为液体糖浆制剂，剂型落后，药物稳定性差；含防腐剂及大量蔗糖，防腐剂和过多糖分的摄入对人体并无好处，影响制剂的安全使用；对同时患有某些忌糖疾病的病人还会产生高血糖等不良反应；据文献报道，长期服用含有防腐剂苯甲酸的食品及药物会造成肝功能损伤，存在潜在的肝毒性，特别是对于肝脏疾病患者，会加重肝功能损伤，因痛经宁糖浆中含有防腐剂苯甲酸，肝功能异常者，也不宜长期服用。
此外，糖浆剂每次服药量由病人自己量取，剂量不准确，会影响制剂的疗效。
〔发明内容〕本发明提供一种中药痛经宁颗粒剂，以克服液体制剂含防腐剂及大量庶糖对人体的不良影响，并达到服用方便，取量准确的目的。本发明另一个目的是提供该痛经宁颗粒制剂的制备方法。
本发明痛经宁颗粒剂由160重量份当归(炒)、160重量份香附(制)、160重量份白芍(炒)、144重量份延胡索(炒)、96重量份川芎(炒)、64重量份甘草(炙)、160重量份丹参、144重量份川楝子(炒)、80重量份红花为原料药制成，药剂还含包合剂β-环糊精50-200重量份，含矫味剂3-9重量份，该矫味剂为甜菊糖苷和蛋白糖中的一种，含成型剂25-100重量份，该成型剂为β-环糊精、聚乳糖和糊精中的至少一种，此外还含辅料聚乙烯吡咯烷酮(下称PVP)0-6重量份。
本痛经宁粒剂的制备方法按如下步骤取当归(炒)160重量份、香附(制)160重量份、白芍(炒)160重量份、延胡索(炒)144重量份、川芎(炒)96重量份、甘草(炙)64重量份、丹参160重量份、川楝子(炒)144重量份加水煎煮2次，第一次煎煮2小时后加入红花80重量份，继续煎煮0.5小时，第二次煎煮1.5小时，合并前煎液，进行过滤，滤液静置8～12小时，取上清液浓缩至适量，放冷至室温后，加入2倍量的乙醇，搅匀，静置24小时，取上清液回收乙醇至相对密度为1.07～1.13(50℃)，得清膏，加入包合剂β-环糊精50-200重量份，加入3-9重量份矫味剂，该矫味剂为甜菊糖苷和蛋白糖中的一种，充分搅拌，再加成型剂25-100重量份，该成型剂为β-环糊精、聚乳糖和糊精中的至少一种，滤过，在喷雾状态下通入热空气，进行喷雾干燥，热空气进风温度170-180℃，出风温度70-90℃，加PVP 0-6重量份，物料在≤60℃温度下干式制粒，整粒即得产品。
本发明将痛经宁糖浆剂改为颗粒剂(固体制剂)，药物稳定性好，易贮藏。颗粒药物分装误差很小，且便于包装；可按每次服用量分装成袋，每次1袋，服用方便、剂量准确，该制剂不含防腐剂和蔗糖，服用安全无副作用。
本发明痛经宁颗粒剂采用β-环糊精包合工艺，掩盖其中一些成分的苦味，改善制剂口感，既避免用大量蔗糖调节口味，又减少了制剂用量。
本发明的制剂还由喷雾干燥、干式制粒的新技术制备而成。喷雾干燥技术是通过雾化器将药液喷成雾滴，分散在热气流中，使水分瞬间蒸发干燥，而形成疏松粉状颗粒，使芍药苷、阿魏酸等有效成分不被破坏而完全保留，克服了目前糖浆剂呈水溶液状态，有效成分易降解而不稳定的弊端。干式制粒方法是将药物干粉加适量粘合剂辅料PVP，直接干燥状态下机械压制、成整而成，使芍药苷、阿魏酸等有效成分不变。上述方法操作过程简单，便于连续性GMP条件下大型生产。
〔具体实施方式
〕实施例一痛经宁颗粒剂的制备(一)称取原料当归(炒)160g、香附(制)160g、白芍(炒)160g、延胡索(炒)144g、川芎(炒)96g、甘草(炙)64g、丹参160g、川楝子(炒)144g。
上九味，除红花外，其余当归等八味加水煎煮2次，第一次煎煮2小时后加入红花80g，继续煎煮0.5小时，第二次煎煮1.5小时，合并煎液，过滤，滤液静置8～12小时，取上清液浓缩至适量，放冷至室温后，加入2倍量的乙醇，搅匀，静置24小时，取上清液回收乙醇至相对密度为1.10(50℃)，得清膏，加入β-环糊精100g、甜菊糖苷6g，加热溶解，充分搅拌，再加低聚乳糖40g，滤过，进行喷雾干燥，热空气进风温度180℃，出风温度80℃，物料在≤60℃温度下干式制粒，整粒，得棕色颗粒300g。按每次服用量5g分装成袋。
实施例二痛经宁颗粒剂的制备(二)制备过程同实施例一，不同的是加入矫味剂蛋白糖3g，包合剂β-环糊精75g，成型剂糊精60g，加粘合剂PVP 4g，干式制粒(物料温度60℃以下)，整粒，得棕色颗粒300g。按每次服用量5g分装成袋。
实施例三包结条件的选择由于该药苦味较大，故采用β-环糊精包合的方法减小苦味，为了选择包合的最佳条件，设计了正交试验。选用L9(34)正交表，以药液的苦味作为考察指标，进行了9次试验，各因素水平见表1。
表1药液β-环糊精包结正交结果表 *得分是按照药液苦味的程度而确定的，以最苦为0分，依次递减分为2分、4分、6分、8分、10分共六个等级，再六人测定，平均评分值。
表2药液β-环糊精包结正交试验方差分析表方差来源 平方和自由度 均方 F 显著性药液浓度 16.07 2 8.04 13.56 不显著温度 6.22 2 3.11 5.25 不显著β-CD用量24.96 2 12.48 21.06 显著误差 1.19 2 0.59
由表2的方差分析表可以看出β-CD用量对苦味有显著影响，其它二个因素对苦味的影响均不显著。由表2的正交试验结果表明，其中K2a＞K3a＞K1a，故因素A选择水平2，即选择药液浓度为2.0g/ml；其中K2b＞K3b＞K2b，故因素B选择水平2，即选择温度为60℃；其中K3c＞K2c＞K1c，故因素C选择水平3，即选择β-环糊精量为100g。即浓缩至药液浓度为2.0g/ml，相对密度为1.10(50℃)，β-环糊精用量为100g，保温为60℃进行搅拌，包合。
实施例四进、出风温度对喷雾干燥粉的影响喷雾干燥条件对成分的保留及颗粒成型极为重要。为利于有效成分的保留和颗粒成型，对进风温度、出风温度进行比较如表3。
表3进、出风温度对喷雾干燥粉的影响进风温度(℃) 出风温度(℃) 芍药苷保留率(％) 阿魏酸保留率(％) 含水量(％) 对制粒的影响19090 89.4 84.33.8 稍差18080 97.7 97.84.3 非常好17070 99.4 98.75.7 较好制粒试验结果表明，本制剂半成品细粉粒的含水量在4.0～6.0％时，可以直接干式制得粒度、硬度适宜的颗粒；含水量高于8.0％时，颗粒流动性较差，制粒后水分难以控制在5％以内；含水量小于4.0％时，颗粒的细粉稍多，产率会下降。因此应控制喷雾干燥的进风温度为170-180℃，出风温度70-90℃。
实施例五痛经宁糖浆、痛经宁颗粒的稳定性研究对痛经宁糖浆、痛经宁颗粒进行了稳定性对比试验，采用室温留样试验，以卫生学检验及芍药苷含量为指标，实验结果如表4。
表4痛经宁糖浆、痛经宁颗粒的稳定性对比试验
实施例六痛经宁糖浆、痛经宁颗粒对小鼠血糖的影响取健康成年昆明小鼠30只，分成三组，每组10只。禁食12小时，自由饮水，分别灌胃给予痛经宁糖浆10ml/kg、痛经宁颗粒2g/kg和生理盐水0.2ml。给药后1小时，眼球采血，测定血糖浓度(GLU)，结果见表4。
表4痛经宁糖浆、痛经宁颗粒对血糖的影响样品 GLU(mmol/L)痛经宁糖浆 5.10±0.56(p＜0.05)痛经宁颗粒 3.68±0.86生理盐水 3.78±0.88结果表明，服用痛经宁糖浆后会使小鼠的血糖浓度明显升高，而服用痛经宁颗粒后小鼠的血糖浓度基本不变。说明本药也可用于糖尿病患者，不会造成血糖升高。
本发明痛经宁颗粒剂按下列方法质量控制(1)取本品1g，加醋酸乙酯10ml，超声处理30分钟，离心，取上清液作为供试品溶液。取当归对照药材粉末0.1g，加加醋酸乙酯10ml，超声处理30分钟，离心，取上清液作为药材溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液2～5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以石油醚-醋酸乙酯(10∶1)为展开剂，展开，取出晾干，置于紫外光(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的斑点。
(2)取本品1g，加乙醇10ml，振摇5分钟，过滤，滤液蒸干，残渣加乙醇1ml使其溶解，作为供试品溶液。另取芍药甙对照品，加乙醇制成每1ml含1mg溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-丙酮-水(5∶5∶1)为展开剂展开，取出晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，在105℃加热至显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的蓝紫色斑点。
(3)取本品0.5g，加水15ml，摇匀，用水饱和和正丁醇提取3次，每次20ml，合并正丁醇液，用水洗涤3次，每次10ml，正丁醇液置水浴上蒸干，残渣加甲醇1ml使其溶解，作为供试品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-甲醇-冰醋酸-水(22∶2∶0.5∶0.5)为展开剂展开，取出晾干，喷以AlCl3乙醇溶液，在105℃加热至显色清晰，置于紫外光(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同的荧光斑点。
(4)取本品2g，加甲醇50ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水解，加浓氨试液调至碱性，用乙醚提取3次，每次10ml，合并乙醚液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取延胡索对照药材1g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(附录VIB)试验，吸取上述三种溶液各2～3μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，层析缸内置一氨水瓶，以正己烷-氯仿-甲醇(7.5∶4∶1)为展开剂，置以展开剂预饱和的层析缸内，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照药材和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。取出薄层板，喷以改良碘化铋钾试液。供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，显相同的橙黄色斑点。
含量测定本制剂根据高效液相色谱法(《中国药典》2000版一部附录VID)测定。
色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇∶酸水(25-40∶75-60)为流动相，检测波长为210～254nm，理论板数按芍药苷峰计算应不低于3000；对照品溶液的制备精密称取于60℃干燥至恒重的芍药苷对照品适量，用流动相制成每1ml含0.2mg的溶液，即得；供试品溶液的制备取本品1g至100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，膜滤，即得；测定分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，用外标法计算，即得，本品每袋含白芍以芍药苷计不少于8mg。本痛经宁颗粒剂采用上述方法进行质量控制，增加了当归、芍药和干草的鉴别及芍药苷的含量测定，与痛经宁糖浆剂现有的质量控制的国家标准相比较，本发明的质量标准有了显著的提高，有效地控制了产品的质量，确保药物的疗效。
权利要求
1.中药痛经宁颗粒剂，由160重量份当归(炒)、160重量份香附(制)、160重量份白芍(炒)、144重量份延胡索(炒)、96重量份川芎(炒)、64重量份甘草(炙)、160重量份丹参、144重量份川楝子(炒)、80重量份红花为原料药制成，其特征是药剂还含包合剂β-环糊精50-200重量份，矫味剂3-9重量份，该矫味剂为甜菊糖苷和蛋白糖中的一种，含成型剂25-100重量份，该成型剂为β-环糊精、聚乳糖和糊精中的至少一种。
2.据权利要求1所述的中药痛经宁颗粒剂，其特征是还含有辅料PVP 0-6重量份。
3.权利要求1的中药痛经宁颗粒剂的制备方法，按具体步骤如下a.称取当归(炒)、香附(制)、白芍(炒)、延胡索(炒)、川芎(炒)、甘草(炙)、丹参、川楝子(炒)、红花，备用；b.上九味，除红花外，其余当归等八味加水煎煮2次，第一次煎煮2小时后加入红花，继续煎煮0.5小时，第二次煎煮1.5小时，合并煎液，过滤，滤液静置8～12小时，取上清液浓缩至适量，放冷至室温后，加入2倍量的乙醇，搅匀，静置24小时，取上清液回收乙醇，浓缩，得清膏；其特征是加入包合剂β-环糊精50-200重量份，矫味剂3-9重量份，该矫味剂为甜菊糖苷和蛋白糖中的一种，成型剂25-100重量份，该成型剂为β-环糊精、聚乳糖和糊精中的至少一种，搅拌，滤过，喷雾干燥，干式制粒，整粒即得产品；所说的浓缩药液的相对密度为1.08～1.12(50℃)，所说的喷雾干燥的进风温度为170-180℃、出风温度为70-90℃，制得粉粒含水分4％～6％，直接干式制粒，制粒时物料温度在60℃以下。
4.权利要求2的中药痛经宁颗粒剂的制备方法，按如下步骤a.称取当归(炒)、香附(制)、白芍(炒)、延胡索(炒)、川芎(炒)、甘草(炙)、丹参、川楝子(炒)、红花，备用；b.上九味，除红花外，其余当归等八味加水煎煮2次，第一次煎煮2小时后加入红花80g，继续煎煮0.5小时，第二次煎煮1.5小时，合并煎液，过滤，滤液静置8～12小时，取上清液浓缩至适量，放冷至室温后，加入2倍量的乙醇，搅匀，静置24小时，取上清液回收乙醇，浓缩，得清膏；其特征是加入包合剂β-环糊精50-200重量份，矫味剂3-9重量份，该矫味剂为甜菊糖苷和蛋白糖中的一种，成型剂25-100重量份，该成型剂为β-环糊精、聚乳糖和糊精中的至少一种，搅拌，滤过，喷雾干燥，加PVP 0-6重量份，干式制粒，整粒即得产品；所说的浓缩药液的相对密度为1.08～1.12(50℃)，所说的喷雾干燥的进风温度为170-180℃、出风温度为70-90℃，制得粉粒含水分4％～6％，直接干式制粒，制粒时物料温度在60℃以下。
全文摘要
本发明涉及一种主要用于月经不调，经前、行经期腹痛的中药痛经宁颗粒剂，具有调经止痛作用。由当归等9味中药为原料药制成，药剂还含包合剂β－环糊精50－200重量份，含成型剂25－100重量份，该成型剂为低聚乳糖和糊精中的至少一种；矫味剂3－9重量份，该矫味剂为甜菊糖苷和蛋白糖中的一种，此外还含辅料聚乙烯吡咯烷酮0－6重量份。制备工艺中采用喷雾干燥及干式制粒的方法，使有效成分完全保留，便于连续性GMP条件下大型生产。本药不含蔗糖和防腐剂，服用更安全，药物稳定性好，具有服用方便、剂量准确的优点。
文档编号A61P15/00GK1425457SQ0311260
公开日2003年6月25日 申请日期2003年1月2日 优先权日2003年1月2日
发明者濮桂宝 申请人:濮桂宝