专利名称：泊沙康唑用于治疗真菌感染的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及对需要这种治疗或预防的12岁及12岁以上的人类治疗或预防真菌感染的方法，该方法包括以一日2-4次的分剂量口服给予有效治疗或预防真菌感染的用量的泊沙康唑。
背景技术：
U.S.Patent No.5,661,151公开了泊沙康唑及其用作具有广谱活性的抗真菌剂的用途。体外和体内实验已经证明了泊沙康唑具有优良的抗念珠菌(包括白色念珠菌近光滑念珠菌，和热带念珠菌)活性，还具有抗其他机会致病性真菌、机会致病性念珠菌以及暗色孢霉菌和皮肤真菌活性，其中机会致病性真菌包括但不限于曲霉菌，梭霉菌，担子菌，牙生菌，粗球孢子菌，组织胞浆菌，接合菌以及足放线病菌。
携带人类免疫缺陷病毒(HIV)或具有获得性免疫缺陷综合征(AIOS)的免疫妥协患者，以及那些经历骨髓或固体器官移植的患者具有很高的发展成严重真菌感染的风险。在免疫妥协患者中最流行的真菌感染包括但不限于念珠菌病，曲霉病，隐球菌病和镰刀菌病。尽管可接受两性霉素B以及许多更新抗真菌剂治疗，但是侵入性真菌感染所致的发病率和死亡率依然很高。泊沙康唑是亲脂性药物，药代动力学实验已经显示了当泊沙康唑与高脂肪饮食一起服用时，以单日剂量给予泊沙康唑的口服生物利用度与禁食状态相比增长了约4倍。然而，由于免疫妥协患者常常难以口服给药，因此需要在禁食条件下评价泊沙康唑的药物动力学分布。
目前在患者中存在着未被满足的治疗多种真菌感染的医疗需求，尤其是免疫妥协患者中的侵入性真菌感染。
发明概述我们已经发现与给药泊沙康唑800mg，每日一次的剂量相比，当以一日4次(“QID”)，分日剂量为200mg或一日2次(“BID”)，分日剂量为400mg的日剂量口服给予泊沙康唑时，禁食受试者中泊沙康唑的口服生物利用度显著增加。通过这种分剂量得到的泊沙康唑的平均血浆浓度超过了多数杀死90％临床上有关致病真菌所需的最低抑菌浓度(“MICs90”)。因此，本发明提供了一种治疗和/或预防免疫妥协患者中真菌感染的方法，这些患者具有很高的发展成严重真菌感染的风险。
因此，本发明提供了一种治疗或预防需要这种治疗或预防的12岁及12岁以上人类的真菌感染的方法，包括以一日2-4次的分剂量口服给予有效量的泊沙康唑，以得到泊沙康唑稳定状态平均最大血浆浓度的算术平均值，该浓度超过了多数杀死90％临床上有关致病真菌所需的最低抑菌浓度(“MICs90”)。
本发明还提供了一种治疗或预防需要这种治疗或预防的12岁及12岁以上人类的真菌感染的方法，包括以一日2-4次的分剂量口服给予有效量的泊沙康唑，以得到泊沙康唑稳定状态平均最大血浆浓度的算术平均值，该浓度至少约300ng/ml-至少约520ng/ml。
本发明还提供了一种治疗或预防需要这种治疗或预防的12岁及12岁以上人类的真菌感染的方法，包括以一日2-4次的分剂量口服给予有效量的泊沙康唑，以得到泊沙康唑稳定状态最低血浆浓度(Cmin)的算术平均值，该浓度在初始给予有效量泊沙康唑后约48小时至少约50ng/ml。
本发明还提供了一种治疗或预防需要这种治疗或预防的12岁及12岁以上人类的真菌感染的方法，包括以一日4次，口服给予约200mg泊沙康唑，以得到泊沙康唑稳定状态平均最大血浆浓度的算术平均值，该浓度至少约500ng/ml-约520ng/ml。
本发明还提供了一种治疗或预防需要这种治疗和/或预防的12岁及12岁以上人类的真菌感染的方法，包括以一日4次，口服给予约200mg泊沙康唑，以得到泊沙康唑在浓度—时间(0-24小时)曲线下总体均数面积约120mcg.hr/ml。
本发明还提供了一种治疗或预防需要这种治疗和/或预防的12岁及12岁以上人类的真菌感染的方法，包括以一日4次，口服给予约200mg泊沙康唑，得到泊沙康唑平均血浆浓度约0.5mcg.hr/ml。
本发明还提供了一种治疗或预防需要这种治疗或预防的12岁及12岁以上人类的真菌感染的方法，包括以一日4次，口服给予约200mg泊沙康唑。
本发明还提供了一种治疗或预防需要这种治疗或预防的12岁及12岁以上人类的真菌感染的方法，包括以一日3次分剂量，口服给予总剂量约800mg泊沙康唑。
本发明还提供了一种治疗或预防需要这种治疗或预防的12岁及12岁以上人类的真菌感染的方法，包括以一日2次，口服给予约400mg泊沙康唑。
附图的简要说明
图1是以800mg单剂量(-●-，用药方案A)，400mg，每12小时，或BID(-△-，用药方案B)，以及200mg，每6小时或q6h，或QID(-□-，用药方案C)对禁食受试者口服给予泊沙康唑后，泊沙康唑的平均血浆浓度(ng/ml)对时间(小时)的线性线性图形显示。
图2A，2B和2C是以800mg单剂量(图2A,用药方案A)，400mgBID(图2B，用药方案B)，以及200mg QID(图2C，用药方案C)口服给予泊沙康唑，观察到的血浆浓度(ng/ml)对拟合的血浆浓度(ng/ml)的线性线性图形显示。
图3A1，3A2&3A3；图3B1，3B2&3B3以及图3C1，3C2&3C3是以800mg单剂量(用药方案A，图3A1，3A2&3A3)，400mg“BID”(用药方案B，图3B1，3B2&3B3)，以及200mg“QID”(用药方案C，图3C1，3C2&3C3)对3名代表性受试者口服给予泊沙康唑，3名代表性受试者各自的泊沙康唑血浆浓度(ng/ml)分布的线性线性图形显示。实芯圆圈代表实测的泊沙康唑血浆浓度(ng/ml)，直线代表拟合(fitted)分布。图3A1，3B1，3C1针对第一受试者。图3A2，3B2，3C2显示了第二受试者的泊沙康唑血浆浓度，图3A3，3B3，3C3显示了第三受试者的泊沙康唑血浆浓度。
图4A是对18名健康的禁食受试者中每一名而言，以用药方案B(400mg，BID)口服泊沙康唑的浓度-时间(o-24hr)下的总体平均面积AUC(0-24)值与用药方案A(800mg，单剂量QD)给药泊沙康唑的AUC(0-24hr)值的比值的线性线性图形显示。
图4B是18名健康的禁食受试者中每一名而言，以用药方案C(200mg，QID)口服泊沙康唑的总体平均AUC(0-24hr)与用药方案A(800mg，单剂量QD)的AUC(0-24hr)值的比值的线性线性图形显示。
图5是对患有抗氟康唑念珠菌感染的中性白细胞减少症的肿瘤(骨髓移植)患者而言，以200mg，每日一次(QD)的单剂量(-●-)，400mg，每日一次(QD)的单剂量(-▲-)，以及200mg，每6小时或q6h，或QID(-■-)口服给予泊沙康唑混悬液后，稳定状态泊沙康唑血浆浓度(ng/ml)对时间(小时)的线性线性图形显示。
发明详述申请人已经发现与口服给予泊沙康唑800mg一日1次(“QD”，用药方案A)相比，以分每日剂量400mg，一日2次(“BID”，用药方案B)或每12小时以及200mg，一日4次(“QID”，用药方案C)或每6小时给予泊沙康唑，泊沙康唑的口服生物利用度显著增加。这些用药方案之间测定的泊沙康唑生物利用度在统计学上具有统计学上的显著性差异(P＜0.001)。因此，用药方案B与用药方案A的生物利用度的比例为1.98±0.35，代表了400mgBID与800mgQD相比有了98％的增长。用药方案C与用药方案A的生物利用度的比例为3.2±0.7，或200mg QID与800mgQD相比有了220％的增长。使用BID和QID剂量给药方案口服给予200mg泊沙康唑，得到的泊沙康唑平均血浆浓度超过了多数杀死90％临床上有关致病性真菌所需的最低抑菌浓度(MICS90)。
本发明的方法在治疗或预防12岁或12岁以上人类的真菌感染以及机会致病性念珠菌和暗色孢霉菌以及皮肤真菌也是有效的。
此处所用的术语“真菌感染”指的是由临床上有关病原真菌，抗性真菌感染以及侵入性真菌感染引起的真菌感染。
此处所用的术语“临床上有关病原真菌”指的是机会致病性真菌，包括但不限于，念珠菌属(包括白色念珠菌近光滑念珠菌，和热带念珠菌)，曲霉菌，镰刀菌，担子菌，芽生菌，球孢子菌，隐球菌，组织胞浆菌，小孢子菌，发藓菌，接合菌以及足放线病菌。
此处所用的术语“侵入性真菌感染”指的是严重的真菌感染，尤其是免疫妥协患者中最流行的真菌感染。
此处所用的术语“抗性真菌感染”指的是那些对标准真菌疗法具有抗性或耐药性的真菌感染，其中标准真菌疗法包括但不限于那些应用氟康唑，依曲康唑或两性霉素B的疗法，例如包括两性霉素B脂质体制剂。
依据本发明的方法，与口服给予泊沙康唑800mg，一日1次相比，对患有真菌感染的12岁和12岁以上的人类口服给予泊沙康唑200mg，一日4次或泊沙康唑400mg，一日2次显著增加了泊沙康唑的平均血浆浓度。以一日3次的分剂量口服给予波沙康唑800mg(例如，一次剂量为2×200mg，其他两次为200mg剂量)也能期望得到类似的结果。
此处所用的术语“有效量泊沙康唑以分剂量，一日2-4次”指的是口服泊沙康唑200mg，一日4次，或口服泊沙康唑400mg，一日2次，以及以分剂量口服泊沙康唑800mg，1日3次，例如，一次剂量为2×200mg，其他两次为200mg剂量。
口服给予波沙康唑400mg，一日2次(400mg BID)产生的泊沙康唑平均血浆浓度大于约300ng/ml，而口服给予泊沙康唑200mg，一日4次(200mg QID)产生的泊沙康唑平均血浆浓度大于约500ng/ml。
术语“需要治疗或预防真菌感染的12岁以及12岁以上的人类”包括免疫妥协患者以及任何患有对泊沙康唑敏感的真菌感染的患者。
此处所用的术语“免疫妥协患者”包括患有中性粒细胞减少症的肿瘤患者，例如经历高剂量化疗的中性粒细胞减少症患者，和/或骨髓移植(“BMT”)，以及器官移植接受者。
此处所用的术语“敏感性真菌感染”包括但不限于念珠菌病，曲霉病，隐球菌病和镰刀菌病以及由Blasidiomycetes，芽生菌，粗球孢子菌，组织胞浆菌，接合菌，小孢子菌，发藓菌以及足放线病菌引起的真菌感染。
依据本发明，对需要治疗或预防真菌感染的人类，尤其是患有侵入性真菌感染的中性粒细胞减少症患者或对其他抗真菌剂(例如依曲康唑，氟康唑或两性霉素B)有抗性的患者口服给予200mg泊沙康唑，一日4次，直至主治临床医生认为患者的病情稳定，此后口服给予400mg泊沙康唑BID，直至通过本领域技术人员公知的标准测试程序显示真菌感染已被治愈。
我们目标治疗人群的一部分难以摄食，这在口服生物利用度上有显著的影响。这与限量吸收的结合也许限制了患者与泊沙康唑的接触。
因此，为克服这种限量吸收，进行临床药理学研究以评价是否能通过使用分剂量用药方案提高禁食受试者中与泊沙康唑的接触。
一项骨髓移植(BMT)患者中泊沙康唑药动学研究证实了禁食的健康志愿受试者中的接触。结果表明以200mgQID给药，禁食的健康受试者(AUC～12μg·hr/mL)与BMT患者AUC～11(μg·hr/mL)之间与泊沙康唑的接触是可比较的。
这些结果表明对严重或威胁生命的侵入性真菌感染的治疗而言，从可靠的药物接触来看，对口腔摄食不稳定(erratic)的急性病患者以200mgQID口服泊沙康唑7-30天是最理想的给药方案(参见图5)。
对侵入性真菌感染治疗而言，一旦患者的口腔摄食对泊沙康唑200mgQID变得稳定，给药400mgBID被认为是适当的，以维持期望的治疗浓度。此外，门诊病人用药频率的减少(从QID到BID)可望有助于患者依从性，从而确保维持稳定状态浓度。在对QID治疗有响应值的，如果认为患者对BID剂量不稳定，处方医生可以重新开始泊沙康唑200mgQID。
依据本发明，对需要治疗或预防真菌感染的人类，尤其是患有侵入性真菌感染的中性粒细胞减少症患者或对其他抗真菌剂(例如依曲康唑，氟康唑或两性霉素B)有抗性的患者口服给予200mg泊沙康唑，一日4次，直至主治临床医生认为患者的真菌感染病情稳定；此后口服给予400mg泊沙康唑BID，直至通过本领域技术人员公知的标准测试程序显示真菌感染已被治愈。
此处所用的与患者的真菌感染相对照的术语“稳定”指的是由主治临床医生确定真菌感染的一般体征或症状没有发展，或有关的放射照像异常有所改进。以一日2，3或4次，分剂量形式口服800mg泊沙康唑治疗真菌感染，其持续时间应当延续直至产生完全的临床反应。持续时间可以长达6或甚至12个月。基于以下评估，主治临床医生将有权决定本发明口服泊沙康唑疗法的适当持续时间基于下列评估侵入性霉素感染的临床诊断，病原性真菌病原体，侵入性真菌感染的严重程度，患者所患疾病的严重程度，免疫抑制复原，临床反应的迅速程度，以及患者的年龄。
方法试验人群临床药理学试验需招募18-45岁的男性和女性。要求受试者正常体重(在理想体重15％之内)，一般而言是健康的。选择标准包括正常的心电图(ECG)和实验室试验结果，以及药物和妊娠筛选为阴性。在试验期间要求具有分娩趋势的非泌乳期女性使用避孕防范方法。淘汰标准包括药物滥用或明显的食物或药物过敏，在此之前的90天内献血或服务用了试验药，在此之前的2星期内服用了除了扑热息痛之外的任何处方药或非处方药，或在此之前48小时内饮酒。HIV，乙型肝炎病毒，或丙型肝炎试验呈阳性的受试者也被排除，在此之前4星期内患有临床显著的全身感染的受试者同样也被排除。每日抽烟≥10根的受试者也被排除。
试验设计这是一个公开式3因素正交试验。符合入围标准的受试者在服药前至少12小时以及每次服药后48小时处在试验中心。在试验各项目之间使受试者离开试验地点以进行一周的清除期。
接着禁食一晚，各受试者采用3种给药方案中的一种服用泊沙康唑口服混悬液(40mg/mL)800mg单剂量(给药方案A)；2剂量，每12小时给予400mg(给药方案B)，或4剂量，每6小时给予200mg(给药方案C)。使用电脑生成的随机代码，将受试者随机分配到6组试验方案中的一组(ABC，ACB，BAC，BCA，CAB，CBA)。由Schering-Plough Research Institute，Kenilworth，NJ，USA生产和提供泊沙康唑口服混悬液。用口服给药注射器给药后，检查口腔以确保受试者已吞咽了混悬液。初始给药后受试者保持禁食24小时。在第一个14小时内，不限制水的饮用量，受试者以约100mL/hr的速率接受IV1,400mL D5W/0.5生理盐水，其作为热量和液体来源。
对给药方案A，B和C而言，在基线(0hr)以及第一次服药后2，4，5，6，8，10，12，16，24和48小时，使用包含肝素的试管收集血样。对给药方案B而言，另外收集第一次服药后14，17，18，20和22小时的血样。对给药方案C而言，另外收集第一次服药后11，14，17，18，20，22，23，26，28和36小时的血样。收集血样后15分钟内，在4℃以及1,500g下离心每一个样品10分钟。冷冻(-20℃)得到的血浆直至进行分析。使用经验证的高效液相色谱(HPLC)分析法定量测定泊沙康唑血浆浓度，所用的高效液相色谱最低检测极限(LOQ)为5ng/mL，线性范围为5.0-5000ng/mL。
安全性在筛选以及试验结束(在最后一次给药方案后48小时)进行身体检查，生命体征，心电图和临床实验室试验。记录整个试验阶段治疗过程中突发的不利事件。此外，在服药之前以及每一次给药方案的第一次给药后24和48小时评价生命体征。
药物代谢动力学分析观测值为最大血浆浓度(Cmax)，达到最大血浆浓度的时间(Tmax)，以及泊沙康唑初始给药后48小时的最低(trough)血浆浓度(Cmin)。
基于之前在模拟泊沙康唑浓度—时间数据以及标准吻合度中的经验，使用具有一级吸收速率和一级消除速率的单室口服模型。假定个体自身的误差是累加的，如下定义，
Ci，j(t)＝Gi，j(t)+εi，j(t)其中Gi，j(t)和Gi，j(t)分别为jth受试者在ith给药方案下t时的实测浓度和预计浓度。使用叠加原理(superpositioning)计算治疗方案B和治疗方案C的预计浓度Gi，j(t)，其滞后时间等于给药间隔(B12小时；C6小时)。假定误差εi，j(t)为N(0，σ2ε)。
通过允许生物利用度因子(F)研究三种给药方案的接触差异以区分不同的给药方法。将给药方案A的生物利用度因子作为参数(F1)，其为固定值等于1，这可用于估计相对与F1而言的生物利用度因子F2(给药方案B)和F3(给药方案C)。使用这些参数评阶分布容积以V/F1表示。还考虑吸收速率(Kai)或消除速率(Kei)(i＝1，2，3，如上所述)的差异。使用个体参数估计测定各受试者在浓度一时间曲线下从0时间至无限大的面积(AUC[I])。
建立个体之间各自药物动力学参数差异(θ)的模型如下θj=θ·e(ηj,θ)]]>其中假定随机效应ηj，θ是N(0，σ2，ε)，并且它不依赖其他效应。相应地，个体之间的差异F(与V联合)表示为ηj，F。由于给药方案之间的生物利用度差异还可以改变，因此我们将随机效应定义为Fi，j＝Fi·exp (ηj，Fi)其中ηj，Fi～N(0，σ2Fi)。只有当随机效应测试显著时它们才保留在模型中。
在0.05显著水平应用似然比检验来评价变量的统计学意义。使用模型参数和个体(由此(post-hoc))评价来计算血浆浓度—时间曲线下的面积。使用S-plusVersion 6(Insightful Corporation，Seattle，WA)的非线性混合效应(“NLME”)功能建立模型。
结果受试者人口统计和分布18名男性(13名非裔美国人，5名高加索人)进入并完成了试验。受试者年龄为26—44岁(平均36岁)，体重为63.6—100kg(平均81.9kg)。所有进入试验的受试者完成了这3种给药阶段。
泊沙康唑实测浓度图1显示了给药方案A(-●-)，B(-△-)和C(-□-)的泊沙康唑平均血浆浓度—时间曲线。给药方案A，B，C的Cmax平均值(标准偏差，“SD”)分别为137(+/-90)，225(+/-115)以及405(+/-280)ng/mL。Tmax平均值(SD)分别为每一给药方案的初始给药(对应为最终给药后的7.8，4.6和6.2小时)后7.8(+/-4.7)，16.6(+/-3.9)，和24.2(+/-3.2)小时。初始给药48小时后，每一给药方案的Cmin平均浓度(SD)分别为50(+/-26)，96(+/-46)和189(+/-135)ng/mL。
基于单室模型的药物动力学参数评估发现单室口服模型能充分表征所有这三种给药方案的泊沙康唑浓度特征(表1，图2A,2B&2C)。图3A1-3，3B1-3和3C1-3显示了3名代表性受试者采用3种给药方案，泊沙康唑拟合浓度分布(ng/mL)相对于实测血浆浓度(ng/mL)的曲线图。图3A1，3B1和3C1针对第一受试者；图3A2，3B2和3C2针对第二受试者，并且图3A3，3B3和3C3针对第三受试者。在禁食条件下，估计的吸收速率常数为0.197小时-1，由此得到估计的吸收半衰期为3.5小时。假定估计的终点消除半衰期为15小时，则估计消除速率常数为0.045小时-1(表1)]。
各给药方案间的相对口服生物利用度是明显不同的(P＜0.001)。与给药方案A相比，给药方案B和C的生物利用度因子(平均±SE)估计分别为1.98±0.35和3.20±0.69。这相当于与单剂量相比，以2次分剂量给予泊沙康唑生物利用度提高了98％，以4次分剂量给予泊沙康唑生物利用度提高220％。对给药方案A，B，C而言，其生物利用度因子的个体之间变异系数(ISCV)分别为52％，49％和73％。吸收速率常数的ISCV值分别为18％，60％和70％(表1)。没有检测出消除速率常数的显著性个体之间差异。
由于分剂量产生的吸收增加，给药方案B和C的估计AUC(I)值分别成双倍和三倍。相对于给药方案A而言，给药方案B和C的个体受试者AUC(I)估计值的比例几乎全部大于1，表明了分剂量给药导致了AUC(I)值的增加(图4A和4B)。假定多次给药模型是可预测的，对给药方案A，B和C而言，经过24小时的AUC评价得出稳定状态的AUC值(0-24hr)分别为3,900，7,700和12,400ng·hr/mL，而估计的稳定状态平均浓度值分别为162,320和517ng/mL。
安全性不管以何种给药方案，总日剂量800mg泊沙康唑是安全的，并且是完全能够耐受的。6名(33％)受试者报告了至少1例不良反应，但是所有的不良反应都是轻度的。2名受试者(11％)报告了使用给药方案A和B出现头疼；2名受试者(11％)报告了使用给药方案C出现胸痛。1名以上的受试者报告没有任何给药方案的其他个体不良反应。在试验过程中生命征象是正常的，没有注意到身体检查，实验室数值或ECGs的临床显著性变化。
结论通过计算泊沙康唑的口服生物利用度，发现随着给药次数增加，不同的给药方案之间有显著的不同(P值＜0.001)给药方案B(400mg BID)/给药方案A(800mgQD)＝1.98+0.35，或B比A的泊沙康唑口服生物利用度增加了98％，而给药方案C(200mgQID)/给药方案A(800mgQD)＝3.2±0.7，或C比A的泊沙康唑口服生物利用度增加了220％。
使用BID(给药方案B)和QID(给药方案C)给药方案口服给予200mg泊沙康唑，得到的平均泊沙康唑血浆浓度超过了多数杀死90％临床上有关致病真菌所需的最低抑菌浓度(“MIC90”)。
讨论以上试验证实了泊沙康唑在禁食受试者中可口服吸收，将日剂量分成2分剂量，一日2次，优选12小时一次，或4分剂量，一日4次，优选6小时一次，这使得与泊沙康唑接触的增加。与单剂量给药相比，将800mg剂量泊沙康唑以400mg，每12小时给药引起了相对口服生物利用度98％的增加。进一步地，当将800mg剂量分成4个日剂量时，相对口服生物利用度出现了220％的增加。在禁食条件下，依据本发明将日剂量分开，其产生了与泊沙康唑同脱脂餐一起服用时类似的泊沙康唑接触。
将日剂量分开导致了泊沙康唑接触增加，对此一个可能的解释是吸收饱和。图1的浓度—时间曲线表明了禁食受试者中泊沙康唑口服吸收在200mg是饱和的，因此200mg多次给予提高了泊沙康唑总接触。在之前与食物一起服用的增加单剂量泊沙康唑试验中也可看到饱和吸收。在这项试验中，吸收以剂量比例方式增加，在800mg以上剂量饱和。因此，选择800mg剂量以测定使用分剂量给药方案是否能增强这种最大接触。
不管以何种给药方案，泊沙康唑是完全能够耐受的。在任意给药方案中，2名以上患者报告没有不良反应，所有不良反应在强度方面都是轻度的。ECGs，实验室试验和生命征象相对于基线没有变化。
药物动力学模型显示了影响泊沙康唑接触的主要因素是生物利用度因子(F)。受试者之间的生物利用度的增长幅度是不同的，因此，允许ηF随着给药方案而改变，其导致了模型拟合的实质性改良(表2)。检验得到的ηF1，ηF2和ηF3值，显示了ηF1和ηF2之间(15％)或ηF1和ηF3之间(25％)的相互关系较弱，证实了变量ηF的重要性的。这表明了虽然大多数受试者通过给药方案B和C给药而生物利用度增加，但是增长量是不同的，该现象是给药方案相互作用的结果(图3A1-3，3B1-3和3C1-3)。发现给药方案之间的吸收和消除的速率常数没有区别。然而，检测出吸收速率常数的显著个体之间差异。没有看到消除速率常数的显著个体差异，这表明了泊沙康唑的差异是吸收而不是消除的结果。
从模型参数外推到多次给药，通过口服给予泊沙康唑200mg，一日4次，优选q6hr得到的AUC(0-24hr)总体平均值估计为12.4mcg·hr/mL，这表示平均血浆浓度为0.5mcg/mL。这些估计基于来自健康禁食志愿受试者的数据，其与从经历高剂量化疗和骨髓移植的患者试验中得到的药物代谢动力学数据非常吻合，其中口服给予这些患者泊沙康唑200mg，q6h最高到至25天。在这项研究中，在稳定状态的AUC(0-24hr)是10.6mcg·hr/mL，而平均稳定状态血浆浓度为0.428mcg/mL。因此，健康禁食志愿受试者和高危侵入性真菌感染患者中相似的泊沙康唑接触表明了将剂量分开的原理是适当的。实际上，将泊沙康唑剂量分开产生的血浆浓度超过多数病原真菌的最低抑菌浓度90(MIC90)。这些试验与其他数据联合形成了泊沙康唑临床效力试验中泊沙康唑给药方案的基础。
本发明口服药物组合物是适当的液体混悬液，其含有泊沙康唑微粒，至少一种增稠剂，一种非离子表面活性剂和一种药学上可接受的液体载体。伯沙康唑的平均粒径至少约1000nm，优选约1000nm-约2500nm，或优选约1600nm-约2200nm，或优选约1200nm-约2200nm，或优选约1200nm-约1800nm，或优选1300nm-约1600nm。本发明口服药物组合物中使用的泊沙康唑可购自Schering Corporation，Kenilworth，New Jersey；也可以根据U.S.专利No.5,661,151中实施例24和32制备得到。适当的非离子表面活性剂包括C10-C20酸的脱水山梨糖醇酯，优选脂肪酸酯的脱水山梨糖醇酯，例如单月桂酸脱水山梨糖醇酯，单油酸脱水山梨糖醇酯，倍半油酸脱水山梨糖醇酯，三油酸脱水山梨糖醇酯，去水山梨糖醇，司盘40，单硬脂酸脱水山梨糖醇酯以及三硬脂酸脱水山梨糖醇酯，或其混合物。本发明所用的口服药物组合物还包括至少一种增稠剂，优选包括2种增稠剂的混合物，这2种增稠剂包括黄原胶，液态糖，淀粉和纤维素。优选地，使用的口服药物组合物包括约1mg/mL-约5mg/mL黄原胶，以及约200mg/mL-约500mg/mL，优选约350mg/mL的液态糖，例如液状葡萄糖的混合物。泊沙康唑口服药物组合物还包括缓冲系统，该缓冲系统使液体混悬液的pH维持在约4.0-约6.0，优选约4.5-约5.0。适当的缓冲系统包括枸橼酸钠和枸橼酸。口服药物组合物还可包括除沫剂(例如二甲基硅油或西甲硅油)，水溶性防腐剂(例如苯甲酸纳或苯扎氯胺)，遮光剂(例如药学上可接受的金属氧化物如二氧化钛，和药学上可接受的增香剂)，以及药学上可接受的液体载体(例如纯净水USD，液状葡萄糖NF，丙三醇NF，优选纯净水USD和液状葡萄糖NF的混合物)。还可参见2002年4月1日申请的国际专利申请No.US02/10093以及2002年10月17公开的国际专利No.WO 02/080678。
本发明提供了一种治疗或预防需要这种治疗或预防的12岁及12岁以上人类中真菌感染的方法，包括以单剂量或分剂量一日4次口服给予200mg泊沙康唑，优选以单剂量或分剂量给予泊沙康唑200mg，一日4次，或泊沙康唑400mg，一日2次，优选2×200mg泊沙康唑，一日两次，用药时间持续至足以消灭真菌感染。针对具体患者而言，由临床主治医生依据此处的教导和患者的需求确定合适的剂量和给药方案，其中患者的需求例如患者的摄食，年龄，真菌感染的严重程度和患者可能接受的其他给药方法。正常地，可给予患者约200mg口服泊沙康唑，一日4次，例如每6小时一次，直至主治临床医生认为患者的真菌感染已稳定；此后口服给予泊沙康唑约400mg，一日2次，直至以另一优选方案消灭真菌感染。以一日2，3或4次分剂量给予人类有效量口服泊沙康唑，得到的稳定状态平均最大血浆浓度的算术平均值至少约300ng/mL-至少约520ng/mL。当口服给予约400mg泊沙康唑，一日2次(以单或分剂量)，在初始给药后平均时间(Tmax)得到的稳定状态平均最大血浆浓度(Cmax)的算术平均值至少约300ng/mL，优选至少约320ng/mL，Tmax约12小时—约21小时，优选约15小时—约19小时，更优选地约17小时，泊沙康唑在浓度—时间曲线下的算术平均面积[AUC(0-24hr]约为6,700ng.hr/mL-约8,700ng.hr/mL，优选约7,200ng.hr/mL-约8,200ng.hr/mL，更优选地约7,700ns.hr/mL。
口服给予需要这种治疗或预防的人类约200mg泊沙康唑，一日4次，优选每6小时1次后，在初始给药后平均时间(Tmax)得到的稳定状态平均最大血浆浓度(Cmax)的算术平均值至少约500ng/mL-约550ng/mL，优选约520ng/mL泊沙康唑，Tmax为约20小时-30小时，优选约21.0小时-28小时，或更优选地约24小时，泊沙康唑AUC(0-24hr)算术平均值约为11,400ng.hr/mL-约13.400ng.hr/mL，优选约12000ng.hr/mL-约13,000ng.hr/mL，或更优选地约12,400ng.hr/mL。
表1.基于单室模型的各给药方案的药物动力学参数估计值
表2各嵌套模型的统计比较
似然比
权利要求
1.泊沙康唑在制备治疗或预防需要这种治疗或预防的12岁及12岁以上人类中真菌感染的药物中的用途，该药物包含泊沙康唑的量能以分剂量，1日2-4次的形式给药，所述量能有效地产生泊沙康唑稳定状态平均最大血浆浓度的算术平均值至少为300ng/mL-至少550ng/mL。
2.权利要求1的用途，其中泊沙康唑在初始给药后平均时间(Tmax)为12小时-21小时时，产生的泊沙康唑稳定状态最大血浆浓度的算术平均值(Cmax)为320ng/mL。
3.权利要求1的用途，其中在Tmax算术平均值为21小时-28小时的泊沙康唑的稳定状态最大血浆浓度的算术平均值(Cmax)为520ng/mL。
4.权利要求1的用途，其中由泊沙康唑血浆浓度对时间的曲线得到的泊沙康唑AUC(0-24hr)算术平均值为7,700ng.hr/mL-12,400ng.hr/mL。
5.权利要求1的用途，其中需要治疗和/或预防的真菌感染是侵入性真菌感染。
6.权利要求1的用途，其中需要这种治疗和/或预防的人类是免疫妥协患者。
7.权利要求1的用途，其中需要这种治疗和/或预防的人类是患有中性粒细胞减少症的患者。
8.权利要求1的用途，其中需要这种治疗和/或预防的人类是禁食患者。
9.权利要求1的用途，其中给予的泊沙康唑的量为200mg，一日4次。
10.权利要求1的用途，其中给予的泊沙康唑量为400mg，一日2次。
11.泊沙康唑在制备治疗或预防需要这种治疗或预防的12岁以及12岁以上人类中真菌感染的药物中的用途，该药物包含200mg泊沙康唑，1日4次，直至主治临床医生认为患者病情稳定，此后口服给予400mg泊沙康唑，1日2次，直至通过标准抗真菌测试程序显示真菌感染已被消灭。
全文摘要
泊沙康唑在制备治疗或预防需要这种治疗或预防的12岁以及12岁以上人类中真菌感染的药物中的用途，所述药物包含有效量泊沙康唑能以分剂量，1日2－4次的方式给药，以使泊沙康唑稳定状态平均最大血浆浓度的算术平均值至少为约300ng/mL－至少约550ng/mL。
文档编号A61P31/10GK1688306SQ03822588
公开日2005年10月26日 申请日期2003年9月19日 优先权日2002年9月23日
发明者R·库尔特尼, M·A·劳林 申请人:先灵公司