专利名称:二苯甲氧乙基哌嗪衍生物，其制备方法以及含此衍生物的药物组合物的制作方法
本发明涉及新型二苯甲氧乙基哌嗪衍生物，也涉及这些衍生物的酸加成盐，还涉及这些衍生物和含此衍生物的药物组合物的制备方法。
已知许多具有各种治疗活性的二苯基甲醇衍生物。然而通式Ⅰ的衍生物对中枢神经系统有作用，特别是具有镇静作用
其中R和R′独立地代表氢，烷基，烷氧基或囟素，R″为氢或烷基，而NR″″R″′为取代的二烷基氨基，烷基氨基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基或哌嗪基。这方面可参考以下文献-伯格氏药物化学，第4版，第Ⅲ卷，Manfred Wolff，P.559-564，WILEY N.Y.出版。
-J.M.MELON和A.BUZAS，法国专利74.23.262和76.13.592-J.GOOTJES等，欧洲专利0.099.148。
现已发现一组新型化合物，其抗组胺活性等同于或甚至优于上述衍生物，但无镇静作用。
本发明化合物为如下通式的二苯甲氧乙基哌嗪衍生物
其中R1-R4独立地代表氢，囟素，低碳烷基，低碳烷氧基或三氟甲基;n为1-6的整数(包括1和6);R5和R6在一种情况下为氢，在另一种情况下为取代的或未取代的苯甲酰基;或者R5和R6与其连接氮原子形成取代的或未取代的5或6元杂环基，可选自如下基团琥珀酰亚氨基，4-苯基琥珀酰亚氨基，苯二甲酰亚氨基，萘二甲酰亚氨基，苯并[c]吡咯酮基，3-羟基苯并[c]吡咯酮基，2-氧苯并咪唑啉基，3-苄基-2-氧-苯并咪唑啉基，1，2，3，4-四氢-2，4-二氧喹唑啉基，3，4-二氢-4-氧喹唑啉基，3，4-二氢-4-氧-2-甲基喹唑啉基，3，7-二氢-1，3-二甲基-2，6-二氧-1H-嘌呤基和3，7-二氢-3，7-二甲基-2，6-二氧-1H-嘌呤基。
所说的“低碳烷基”指饱和或不饱和的含碳原子为1-6的脂肪烃基且优选为甲基，而“低碳烷氧基”指由上述烷基取代的羟基。
本发明中的苯甲酰基可被羟基，羧基或硝基取代且优选在2位取代。
本发明化合物可将式Ⅲ衍生物与过量的式Ⅳ的二苯甲氧乙基哌嗪最好在碘化钾或碘化钠存在下反应制得
其中n，R1-R6的含义如上述，X为囟素或甲苯磺酰基。
反应在适宜溶剂如甲苯，二甲苯或甲乙酮中加热回流进行。
这样可制得式Ⅱ化合物，特别是制备NR5R6为如下基团的式Ⅱ化合物琥珀酰亚氨基，4-苯基琥珀酰亚氨基，苯二甲酰亚氨基，萘二甲酰亚氨基，2-氧苯并咪唑啉基，3-苄基-2-氧-苯并咪唑啉基，1，2，3，4-四氢-2，4-二氧喹唑啉基，3，4-二氢-4-氧喹唑啉基，3，4-二氢-4-氧-2-甲基喹唑啉基，3，7-二氢-1，3-二甲基-2，6-二氧-1H-嘌呤基和3，7-二氢-3，7-二甲基-2，6-二氧-1H-嘌呤基。
NR5R6为苯并[c]吡咯酮基的式Ⅱ化合物可将上述方法得到的式Ⅴ化合物经过还原制得
此化合物为NR5R6为苯二甲酰亚氨基的式Ⅱ化合物。还原反应可方便地在锌的存在下，在乙酸中于回流温度下进行。
NR5R6为3-羟基苯并[c]吡咯酮基的式Ⅱ化合物可方便地在适宜溶剂如甲醇，乙醇或异丙醇中将式Ⅴ化合物与硼氢化钠反应制得。
R5为氢且R6为3-羧基苯甲酰基的式Ⅱ化合物可在低于5℃下用溶于适宜溶剂如四氢呋喃(THF)中的式Ⅴ化合物经硫化钠水溶液处理制得。
最后，R5为氢且R6为选定的羟基或硝基取代的苯甲酰基的式Ⅱ化合物，可由式Ⅵ的酰氯与式Ⅶ的胺于加有吡啶的惰性溶剂如芳烃如苯或甲苯或氯化溶剂如氯仿或二氯甲烷中反应制得
其中R1-R4如上述，R7为羟基或硝基。
本发明化合物的酸加成盐可用常用来制取药用盐的酸如乙酸，盐酸，三氟乙酸和甲磺酸按常规方法制得。
本发明的化合物具有很有价值的药理特性，特别是抗组胺活性和抗痉性质，因而特别适于治疗痉挛和过敏反应症。
因此，本发明还涉及作为活性成分的本发明衍生物连同药用赋形剂的药物组合物，这些组合物可以口服或注射应用。可制成溶液，片剂，丸剂，胶囊或注射剂。
本发明现以下述实例进行详细说明。
制取的衍生物经研究其核磁(NMR)和红外(IR)谱以及元素分析结果加以确证。
实例11-[2-(二苯甲氧)乙基]-4-[(苯二甲酰亚氨基)甲基]哌嗪二甲磺酸盐(1)将7.35g邻苯二甲酰亚胺，14.8g二苯甲氧乙基哌嗪和70ml无水乙醇放入反应器内，于0℃下滴加5ml35%甲醛液。于此温度下将反应混合物搅拌10分钟后，滤出沉淀并用50ml乙醇重结晶(m.p.＝124℃)。
将3.7g甲磺酸加到9g该产物的50ml丙酮液中之后滤出固体即得12.2g二甲磺酸盐(m.p.＝116℃)，其经验式为C28H29N3O3·2(CH4O3S)。
元素分析%计算值C＝55.64 H＝5.72 N＝6.49 S＝9.89%实验值C＝55.56 H＝5.48 N＝6.48 S＝9.82核磁谱(游离碱，CDCl3，内标为TMS)7.5ppm(m)，4H(苯二甲酰亚氨基);7.0ppm(s)，10H，(φ2C);5.1ppm(s).1H，(CH-O);4.4ppm(s)，2H，(H-CH2-N);3.4ppm(t)，2H，(CH2-O);2.5ppm(m)，10H，(CH2-N)。
红外谱(1%，KBr)1780cm-1(C＝0非对称)，1710cm-1(C＝0对称)，1190cm-1(SO2)，1050cm-1(SO2)。
实例21-[2-(二苯甲氧)乙基]-4-[2-(苯二甲酰亚氨基)乙基]哌嗪二甲磺酸盐(2)将15.3g溴乙基邻苯二甲酰亚胺，36g二苯甲氧乙基哌嗪，500mg碘化钾和250ml无水甲苯放入反应器中。反应混合物于120℃下加热6小时。用100ml水提取残留物，并再用100ml甲苯萃取。提取液经干燥后，蒸除溶剂，得到27g油状物，经乙醇结晶，滤出固体得25.5g晶体(m.p.＝101℃)。
将10.5g甲磺酸加入25.5g该产物的100ml丙酮液中，滤出产物即得34g二甲磺酸盐(m.p.＝124℃)，其经验式为C29H31N3O3·2(CH4O3S)。
元素分析%计算值C＝59.26 H＝5.94 N＝6.35 S＝9.69%实验值C＝59.24 H＝5.99 N＝6.36 S＝9.79核磁谱(游离碱于CDCl3溶液中，内标为TMS)7.6ppm(m)，4H(苯二甲酰亚氨基);7.1ppm(m)，10H，(φ2C);5.3ppm(s)，1H，(CH-O);3.8ppm(t)，2H，(CH2-N-C＝O);3.5ppm(t)，2H，(CH2-O);2.5ppm(m)，12H，(CH2-N)。
红外谱(1%，KBr)1780cm-1(C＝0非对称)，1710cm-1(C＝0对称)，1200cm-1(SO2)，1070cm-1(SO2)。
实例31-[2-(二苯甲氧)乙基]-4-[2-(苯并[c]吡咯酮)乙基]哌嗪二甲磺酸盐(22)将12g 1-[2-(二苯甲氧)乙基]-4-[2-(苯二甲酰亚氨基)乙基]哌嗪，8.4g锌和45ml冰醋酸放入反应器中。混合物加热回流5小时。用100ml 2N盐酸和100ml苯提取后进行倾析。在100ml二氯甲烷存在下加入NaHCO3使水相成碱性。干燥后蒸出溶剂并用乙醇重结晶后即得7.4g固体(m.p.＝107℃)。
将此固体与3.2g甲磺酸反应即可制得10.3g二甲磺酸盐(m.p.＝135℃)，其经验式为C29H33N3O2·2(CH4O3S)。
元素分析%计算值C＝57.50 H＝6.34 N＝6.41 S＝9.89%实验值C＝57.61 H＝6.48 N＝5.53 S＝9.95核磁谱(游离碱于CDCl3溶液中，内标为TMS)7.5ppm(m)，1H，(苯二甲酰亚氨基);7.1ppm(s)，10H，(φ2C);6.2-7.4ppm(m)，3H，(苯二甲酰亚氨基);5.2ppm(s)，1H，(CHO);4.3ppm(s)，2H，(N-CH2-φ);3.6ppm(t)，2H，(CH2N-C＝O);3.4ppm(t)，2H，(CH2-O);2.6ppm(m)，12H，(CH2-N)。
红外谱(1%，KBr)1665cm-1(C＝0)，1230cm-1(SO2)，1070cm-1(SO2)。
实例41-[2-(二苯甲氧)乙基]-4-[(3-羟基苯并[c]吡咯酮)乙基]哌嗪二甲磺酸盐(23)将15g 1-[2-(二苯甲氧)乙基]-4-[2-(苯二甲酰亚氨基)乙基]哌嗪和100ml甲醇于90℃下放入反应器中。在30℃下于30分钟内滴加入4.8g硼氢化钠的100ml甲醇溶液。混合物于30℃搅拌7小时后于室温搅拌10小时。将溶液过滤后蒸除溶剂。用100ml苯提取出油状物。加入50ml 1N盐酸后滤出沉淀。在100ml二氯甲烷存在下加入Na HCO3使水相成碱性。有机相干燥后蒸出溶剂即可收集到6.4g无色油状物。
将该产物的乙醚溶液与甲磺酸反应即可制得二甲磺酸盐固体(m.p.＝98℃)，其经验式为C29H33N3O3·2(CH4O3S)。
元素分析%计算值C＝56.10 H＝6.18 N＝6.33 S＝9.65%实验值C＝56.09 H＝6.15 N＝6.28 S＝9.52核磁谱(游离碱于CDCl3溶液中，内标为TMS)6.9-7.6ppm(m)，14H，(芳环上质子);5.4ppm(s)，1H，(CHOH);5.1ppm(s)，1H，(CH-O);4.5ppm(s)，1H，(OH);3.8ppm(t)，2H，(CH2-N-CO);3.3ppm(t)，2H，(CH2O);2.5ppm(m)，12H，(CH2N)。
红外谱(1%，KBr)3240cm-1(OH)，1680cm-1(C＝0)，1200cm-1(SO2)，1060cm-1(SO2)。
实例51-[2-(二苯甲氧)乙基]-4-[2-羧基苯甲酰氨基)乙基]哌嗪(36)将20g 1-[2-(二苯甲氧)乙基]-4-[2-(苯二甲酰亚氨基)乙基]哌嗪和200ml四氢呋喃放入反应器中，于0℃下滴加入20.4gNa2S·9H2O的80ml水的溶液。倾析后蒸除溶剂。固体用50ml水和100ml二氯甲烷提取。溶液冷却后调节其pH至3.7并用50ml二氯甲烷萃取2次。干燥后蒸除溶剂即得17g固体(m.p.＝45℃)，其经验式为C29H33N3O4。
元素分析%计算值C＝71.46 H＝6.78 N＝8.62%实验值C＝71.42 H＝6.74 N＝8.70核磁谱(溶剂CDCl3，内标为TMS)
10ppm(s)，1H，(COOH);7.8ppm(s)，1H，(NH);6.7-7.3ppm(m)，14H，(φ)，5.0ppm(s)，1H，(CH-O);2.2-3.7ppm(m)，16H，(CH2-N)。
红外谱(1%，KBr)3200cm-1(OH)，1650cm-1(C＝0)实例6重复实例1-5之一的方法即可制得下表所示的化合物，表中也列出了上述实例1-5的化合物。
本发明化合物的毒性试验按小时方法进行。
Ⅰ-毒性试验小鼠确定50%致死剂量(LD50)试验衍生物以0.1ml/10克体重的剂量腹膜内向5只雄性小鼠和5只雌性小鼠组成的试验组给药。观察死亡率并计算LD50。
结果列于下表Ⅱ表Ⅱ衍生物编号 LD50mg.kg-1i.p.
2 21119 13322 14632 40033 2405 18536 17849 131
Ⅱ-药理试验本发明化合物的药理性质以下述试验确定。
试验方案A-自发性活动小鼠运动活性是用Boissier and Simon光电活动仪进行测定的。
将小鼠5只一组放入有盖的箱中，经盖照射两条垂直光线，小鼠移动时即穿过这些光线。
30分钟和1小时后读出计数器测得的移动次数。
B-探究行为腹膜内注射本发明衍生物30分钟后，将每只小鼠放到自动孔板上5分钟，记录每分钟探查到的孔数。
用所得结果计算50%有效剂量(ED50)。
C-肌松作用(Traction试验)本试验评价小鼠在其前爪到达水平线时是否会出现补偿作用。
记录5秒钟内未能用其一只后爪抓住此线的小鼠数量。
用所得结果计算ED50。
D-与戊巴比妥的相互作用本试验试图测定腹膜内注射戊巴比妥前5分钟腹膜内给受试产品引起的巴比妥诱发睡眠的增强作用。
用所得结果计算ED50。
E-外周止痛活性腹腔内小鼠注射苯基苯醌(PBQ)使其出现腹痛。本试验试图测定化合物对疼痛综合症的减弱效果，以在注射PBQ前30分钟注射受试产品引起的腹部绞动作表证。
用试验小鼠与对照小鼠相比疼痛综合症的减弱百分率计算ED50。
F-吸入组胺溶液后的支气管痉挛将豚鼠放入充有气溶胶状组胺的封盖箱中，并注意只选取在4分钟内表现出非常明显的窒息症状的豚鼠。
于再一次放入箱子前30分钟向豚鼠试验组注射受试验物以确定抗组胺活性。如在10分钟内能对抗组胺气溶胶气溶胶而无窒息症状出现即可以认为豚鼠得到了保护。
用所得结果计算ED50。
G-抗组胺活性本试验是测定给致死剂量的组胺后，50%的豚鼠得到保护时的化合物剂量。
静脉注射盐酸组胺前30分钟给受试产品。
用所得结果计算ED50。
结果结果列于下表Ⅲ内。
比较试验用Terfenadine作为对照化合物进行上述试验以进行比较，Terfenadine在上述各试验中得到如下结果。
小鼠腹膜内给药毒性 LD50＝100mg.kg-1i.p.
运动活性在25mg.kg-1i.p.
显著减小探究行内 ED50＝37mg.kg-1i.p.
肌松作用-Traction试验 ED50＝31mg.kg-1i.p.
外周止痛活性 ED50＝3.1mg.kg-1i.p.
与戊巴比妥相互作用 ED50＝25mg.kg-1i.p.
豚鼠口服时的支气管痉挛 ED50＝1.60mg.kg-1p.o.
口服时的组胺休克 ED50＝2.58mg.kg-1p.o.
试验表明本发明化合物的抗组胺活性基本上等同于或优于对照化合物，但无镇静作用。
权利要求
1.通式Ⅱ的二苯甲氧乙基哌嗪衍生物的制备方法
其中R1-R4独立地代表氢，囟素，低碳烷基，低碳烷氧基或三氟甲基；n为1-6的整数(包括1和6)；R5和R6与其连接氮原子形成取代的或未取代的5或6元杂环基，可选自如下基团琥珀酰亚氨基，4-苯基琥珀酰亚氨基，苯二甲酰亚氨基，萘二甲酰亚氨基，2-氧苯并咪唑啉基，3-苄基-2-氧苯并咪唑啉基，1，2，3，4-四氢-2，4-二氧喹唑啉基，3，4-二氢-4-氧喹唑啉基，3，4-二氢-4-氧-2-甲基喹唑啉基，3，7-二氢-1，3-二甲基-2，6-二氧-1H-嘌呤基和3，7-二氢-3，7-二甲基-2，6-二氧-1H-嘌呤基；该方法是将式Ⅲ的衍生物与过量的式Ⅳ的二苯甲氧乙基哌嗪于适宜的溶剂如甲基，二甲苯或甲乙酮中回流反应
其中n，R1-R6如上述，X为囟素或甲苯磺酰基，并在必要时将制得的衍生物转化成其酸加成盐。
2.通式Ⅱ的二苯甲氧乙基哌嗪衍生物的制备方法
其中R1-R4独立地代表氢，囟素，低碳烷基，低碳烷氧基或三氟甲基;n为1-6的整数(包括1和6);R5和R6与其连接氮原子形成苯并[c]吡咯酮基;该方法是在锌存在下回流还原权利要求
1方法制得的式Ⅴ化合物，
并在必要时将制得的衍生物转化成其酸加成盐。
3.通式Ⅱ的二苯甲氧乙基哌嗪衍生物的制备方法
其中R1-R4独立地代表氢，囟素，低碳烷基，低碳烷氧基或三氟甲基;n为1-6的整数(包括1和6);R5和R6与其连接氮原子形成3-羟基苯并[c]吡咯酮基;该方法是在适宜的溶剂如甲醇，乙醇或异丙醇中将权利要求
2定义的式Ⅴ化合物，并在必要时将制得的衍生物转化成其酸加成盐。
4.通式Ⅱ的二苯甲氧乙基哌嗪衍生物的制备方法
其中R1-R4独立地代表氢，囟素，低碳烷基，低碳烷氧基或三氟甲基;n为1-6的整数(包括1和6);R5为氢，R6为3-羧基苯甲酰基;该方法是在低于5℃下将权利要求
2定义的式Ⅴ化合物与硫化钠水溶液反应并在必要时将制得的衍生物转化成其酸加成盐。
5.通式Ⅱ的二苯甲氧乙基哌嗪衍生物的制备方法
其中R1-R4独立地代表氢，囟素，低碳烷基，低碳烷氧基或三氟甲基;n为1-6的整数(包括1和6);R5为氢且R6为选定的羟基或硝基取代的苯甲酰基;该方法是将式Ⅵ的酰氯与式Ⅶ的胺于加有哌啶的惰性溶剂如芳烃如苯或甲苯或氯化溶剂如氯仿或二氧甲烷中反应
其中R1-R4如上述，R7为羟基或硝基，并在必要时将制得的衍生物转化成其成酸加成盐。
6.应用通式Ⅱ的二苯甲氧乙基哌嗪衍生物制备可有效地治疗痉挛或过敏反应症的药物制剂
其中R1-R4独立地代表氢，囟素，低碳烷基，低碳烷氧基或三氟甲基;n为1-6的整数(包括1和6);R5和R6在一种情况下为氢，在另一种情况下为取代的或未取代的苯甲酰基;或者R5和R6与其连接氮原子形成取代的或未取代的5或6元杂环基，可选自如下基团琥珀酰亚氨基，4-苯基琥珀酰亚氨基，苯二甲酰亚氨基，萘二甲酰亚氨基，苯并[c]吡咯酮基，3-羟基苯并[c]吡咯酮基，2-氧苯并咪唑啉基，3-苄基-2-氧-苯并咪唑啉基，1，2，3，4-四氢-2，4-二氧喹唑啉基，3，4-二氢-4-氧喹唑啉基，3，4-二氢-4-氧-2-甲基喹唑啉基，3，7-二氢-1，3-二甲基-2，6-二氧-1H-嘌呤基和3，7-二氢-3，7-二甲基-2，6-二氧-1H-嘌呤基。
专利摘要
本发明涉及下式的可抗组胺但无镇静作用的二苯甲氧乙基哌嗪衍生物，其制备方法，以及含此衍生物的药物组合物。
文档编号C07D207/40GK87104734SQ87104734
公开日1988年4月6日 申请日期1987年7月10日
发明者布扎·安德莱, 美卢尔·让, 伊夫斯, 奥利维尔·罗兰 申请人:莫拉姆实验室导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan