专利名称：激活PPAR－γ型受体的联苯化合物及其在化妆品或药用组合物中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为新型有用的工业产物的一类联芳族化合物，它们是过氧化物酶体增殖活化受体γ亚型(PPAR-γ)的受体的活化剂。本发明也涉及制备它们的方法以及它们在用于人或兽药的药用组合物、或者在化妆用组合物中的用途。
PPAR型受体的活性已成为许多研究的对象。作为例子可提到的有题为“Differential Expression of Peroxisome Proliferator-ActivatedReceptor Subtypes during the Differentiation of Human Keratinocytes(在人角化细胞分化期间过氧化物酶体增殖活化受体亚型的差异表达)”的文章，Michel Rivier等，J.Invest.Dermatol 111，1998，1116-1121页，其中列出了大量有关PPAR型受体的参考文献。作为例子可提到的有题为“The PPARsFrom orphan receptors to DrugDiscovery(PPARs从孤独受体到药物发现)”的报导，Timothy M.Willson，Peter J.Brown，Daniel D.Sternbach和Brad R.Henke，J.Med.Chem.，2000，43卷，527-550页。
PPAR受体通过结合到称为过氧化物酶体增殖效应元件(PPRE)的DNA序列的元件上，以带有维生素A类X受体(称为RXRs)的异二聚体的形式来活化转录。
已经鉴别和描述了三种人PPAR的亚型PPARα、PPARγ和PPARδ(或NUCl)。
PPARα主要在肝脏中表达，而PPARδ则普遍存在。
PPARγ是这三种亚型中研究最广的。所有的参考资料都表明PPARγ在其得到充分表达的脂肪细胞中起着决定性的调节脂肪细胞分化的作用。它在系统脂质内环境稳定中也起重要的作用。
在专利申请WO 96/33724中具体描述了PPARγ-选择性化合物，如前列腺素-J2或-D2是治疗肥胖和糖尿病的潜在活化剂。
而且，本申请人已在下面的专利申请中描述了PPARγ化合物和/或其用途。专利申请FR 98/02894描述了PPARγ活化剂化合物在制备用于治疗与表皮细胞分化异常相关的皮肤病的药用组合物中的用途。专利申请WO 01/02543描述了一类新的调节PPARγ的化合物。
本发明的一个目的是提供一类新的调节PPARγ的化合物，这些化合物对PPARγ显示非常好的特异性亲和力。
因此，本发明涉及符合下述通式(I)的化合物，以及所述式(I)化合物的旋光和几何异构体，也涉及它们的盐， 其中-R1表示含1-12个碳原子的烷基，或选自下式的基团a) b)-(CH2)m-(CO)n-(X)p-(CH2)q-R5或c)用标准胺-保护基团如氨基甲酸9-芴基甲基酯(FMOC)、氨基甲酸叔丁基酯(BOC)、苄基或三氟乙酰基进行N-保护的α-氨基酸；R5、X、m、n、p和q具有下述含义，-R2表示选自下式的基团
R7、R8、V、W和Y具有下述含义，-R3表示氢原子、卤原子、含1-12个碳原子的烷基、羟基、含1-7个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、聚醚基团、硝基，或任选被一个或多个含1-12个碳原子的烷基取代的氨基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基；-R4表示含1-12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基或9-芴基甲基、基团-(CH2)a-(N-R12)b-(CO)c-R6或基团-(CH2)a-(N-R12)b-(CNR15)c-R6；R15、a、b和c具有下述含义，-R5表示氢原子、含1-12个碳原子的烷基、含1-7个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基或基团(CO)s-(Z)tR6；Z、R6、s和t具有下述含义，-a、b、c、m、n、p、q、s和t可以取0、1或2的值；-X表示氧或硫原子或NR6；R6具有下述含义，-V表示氧、氮或硫原子；-W表示氮原子或基团C-R10；R10具有下述含义，-Y表示氮原子或碳原子；-Z表示氧、氮或硫原子；-R6和R7可以相同或不同，表示氢原子、含1-12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基；-R15表示氢原子、含1-12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基；
-R8表示-基团O-(CH2)v-R9，-羟基、含1-7个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基或-基团 R9、R’和R”具有下述含义，应该理解，当R1表示含1-12个碳原子的烷基，式a)的基团、式b)的基团为含1-12个碳原子的烷基、芳基或芳烷基时，则R8不是羟基或含1-7个碳原子的烷氧基；-R’表示杂芳基或杂环基；-R”表示氢原子、含1-12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基，任选被一个或多个卤素取代，杂芳基、杂环基或基团(CH2)v-R9；R9和v具有下述含义，-R9表示芳基、芳烷基或杂芳基；杂环基、基团NH-CO-R10、基团NH-CO-O-R10或C-R10R11或基团NR10R11；R10和R11具有下述含义，-v可取1、2或3的值；-R10表示氢原子、含1-12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基，杂芳基或杂环基；-R11表示氢原子或含1-3个碳原子的烷基；-R14表示卤原子；-A表示具有以下结构的基团-(CH2)z-(N-R12)y-(CO)x-(D)w-或-(CH2)z-(N-R12)y-(CS)x-(D)w-D、w、x、y、z和R12具有下述含义，-D表示氧或硫原子、基团-NR13或CH2基团；R13具有下述含义，-w、x、y和z可以相同或不同，可以取0或1的值；应该理解，x+y+z+w的总数大于2，且当x＝0时，则y或w＝0，-R12和R13表示氢原子或含1-12个碳原子的烷基。
特别是，当本发明的化合物为盐的形式时，它们为碱金属或碱土金属的盐，锌盐或有机胺的盐。
根据本发明，术语“羟基”意指-OH基团。
根据本发明，短语“含1-3个碳原子的烷基”是指甲基、乙基或丙基。
根据本发明，短语“含1-12个碳原子的烷基”是指含1-12个碳原子的线性或环状的，任选分支的含氢或含氟的基团，其可以被杂原子间断，且含有1-12个碳原子的烷基优选为甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基、己基、辛基、癸基或环己基。
术语“聚醚基团”是指被至少一个氧原子间隔的含1-6个碳原子的聚醚基团，如甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基或甲氧基乙氧基甲氧基。
术语“卤原子”是指氟、氯或溴原子。
术语“含1-7个碳原子的烷氧基”是指含1-7个碳原子的基团，如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、己氧基，它们可任选被含1-12个碳原子的烷基取代。
术语“芳烷氧基”特别是指苄氧基。
术语“芳氧基”特别是指苯氧基。
术语“芳基”是指可以被下述基团单取代或二取代的苯基、联苯基、肉桂基或萘基卤原子、CF3基团、含1-12个碳原子的烷基、含1-7个碳原子的烷氧基、硝基官能团、聚醚基团、芳基、苯甲酰基、烷基酯基团、羧酸、任选被乙酰基或苯甲酰基保护的羟基、或者任选被乙酰基或苯甲酰基保护或者任选被至少一个含1-12个碳原子的烷基取代的氨基官能团。
术语“芳烷基”是指可以被下述基团单取代或二取代的苄基、苯乙基或2-萘甲基卤原子、CF3基团、含1-12个碳原子的烷基、含1-7个碳原子的烷氧基、硝基官能团、聚醚基团、芳基、苯甲酰基、烷基酯基团、羧酸、任选被乙酰基或苯甲酰基保护的羟基、或者任选被乙酰基或苯甲酰基保护或任选被至少一个含1-12个碳原子的烷基取代的氨基官能团。
术语“杂芳基”是指被一个或多个杂原子间断的芳基如吡啶基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、喹唑啉基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基或苯并呋喃基，任选被至少一个卤原子、含1-12个碳原子的烷基、含1-7个碳原子的烷氧基、芳基、硝基官能团、聚醚基团、杂芳基、苯甲酰基、烷基酯基团、羧酸、任选被乙酰基或苯甲酰基保护的羟基或者任选被乙酰基或苯甲酰保护或任选被至少一个含1-12个碳原子的烷基取代的氨基官能团。
优选术语“杂环基”指吗啉基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代-1-哌啶基或2-氧代-1-吡咯烷基，任选被至少一个含1-12个碳原子的烷基、含1-7个碳原子的烷氧基、芳基、硝基官能团、聚醚基团、杂芳基、苯甲酰基、烷基酯基团、羧酸、任选被乙酰基或苯甲酰基保护的羟基或者任选被乙酰基或苯甲酰保护或任选被至少一个含1-12个碳原子的烷基取代的氨基官能团。
在落入本发明范围内的式(I)化合物中，具体可以提到下述化合物(单独或作为混合物)1.N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺2.N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基-4-苯氧基苯甲酰胺3.N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基辛烷-1-甲酰胺4.N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基联苯基-4-甲酰胺
5.N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基-6-丙氧基萘-2-甲酰胺6.N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基-4′-(2-甲氧基乙氧基甲氧基甲基)联苯基-4-甲酰胺7.6-({4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基甲基}甲基氨基甲酰基)萘-2-甲酸甲酯8.1-[4’-(2-乙氧基-3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)联苯-3-基]-3-庚基-1-甲基脲9.1-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲10.1-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲11.3-苯并[1，2，5]噻二唑-4-基-1-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基}-1-甲基脲12.1-{4′-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基}-1-甲基-3-噻吩-2-基脲13.1-羧基-2-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]戊酸乙酯14.1-羧基-2-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]苯甲酸乙酯15.2-苄氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸16.3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]-2-(3-苯基丙酰氧基)丙酸17.2-丁氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸18.1-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基甲基]-2-(4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代异烟酸乙酯19.1-{4′-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基}-1-甲基-3-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)脲20.2-苯并咪唑-1-基-N-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基乙酰胺21.N-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基-2-吡啶-4-基噻唑-4-甲酰胺22.N-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基-2-吡啶-4-基噻唑-4-甲酰胺23.N-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基-6-羟基萘-2-甲酰胺24.N-[4’-(2-乙氧基-3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)联苯-3-基甲基]-N-甲基-6-羟基萘-2-甲酰胺25.N-[4’-(2-乙氧基-3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)联苯-3-基甲基]-N-甲基喹喔啉-6-甲酰胺26.3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]-2-苯氧基丙酸27.3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]-2-苯基乙酰氧基丙酸28.1-羧基-2-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]-2-氨基丙酸乙酯29.N-[4′-(2-乙氧基-3-氧代-3-哌啶-1-基丙基)联苯-3-基甲基]-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺30.N-{4′-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺31.N-{4’-[2-乙氧基-3-氧代-3-(4-苯基哌啶-1-基)丙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺32.N-{4’-[2-乙氧基-2-(3-甲基丁基氨基甲酰基)-乙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺33.N-{4’-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)-2-乙氧基乙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺34.N-{4’-[2-乙氧基-2-(乙基吡啶-4-基甲基氨基甲酰基)乙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺35.N-(4′-{2-[(2-二甲基氨基乙基)乙基氨基甲酰基]-2-乙氧基乙基}联苯-3-基甲基)-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺36.N-{4’-[2-乙氧基-2-(2-哌啶-1-基乙基氨基甲酰基)-乙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺
37.N-[4’-(2-乙氧基-3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)联苯-3-基甲基]-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺38.N-{4’-[2-(苄基甲基氨基甲酰基)-2-乙氧基乙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺39.N-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺40.N-{4’-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)-2-乙氧基乙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺41.1-{4′-[2-环丙基甲氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基}-3-己基-1-甲基硫脲42.1-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基}-3-己基-1-甲基硫脲43.1-[4’-(2-乙氧基-3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)联苯-3-基]-3-己基-1-甲基硫脲44.[4’-(2-乙氧基-3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)-4-氟代联苯-3-基甲基]甲基辛酰胺45.4′-(2-乙氧基-3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)-6-氟代联苯-3-基甲基]甲基辛酰胺46.1-[4’-(2-乙氧基-3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)-6-氟代联苯-3-基]-3-庚基-1-甲基脲47.1-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-6-氟代联苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲48.1-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-4-氟代联苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲49.1-{4′-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-3′-氟代联苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲50.5-氧代-N-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基己酰胺
51.{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基甲基}甲基己酰胺52.4-乙酰基氨基-N-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基丁酰胺53.N-{4′-[2-环丙基甲氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基辛酰胺54.N-[4’-(2-环丙基甲氧基-3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)联苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺55.N-[4’-(2-乙氧基-3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)联苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺56.N-{4′-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基辛酰胺57.N-[4′-(2-乙氧基-3-氧代-3-哌啶-1-基丙基)联苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺58.1-[4’-(2-乙氧基-3-氧代-3-哌啶-1-基丙基)联苯-3-基]-3-庚基-1-甲基脲59.1-{4’-[2-苄氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲60.1-[4’-(2-苄氧基-3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)联苯-3-基]-3-庚基-1-甲基脲61.1-[4’-(2-环丙基甲氧基-3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)联苯-3-基]-3-庚基-1-甲基脲62.1-[4’-(2-环丙基甲氧基-3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)联苯-3-基]-1-甲基-3-戊基脲63.1-[4’-(2-环丙基甲氧基-3-氧代-3-哌啶-1-基丙基)联苯-3-基]-1-甲基-3-戊基脲64.1-[4′-(2-环丙基甲氧基-3-氧代-3-哌啶-1-基丙基)联苯-3-基]-3-庚基-1-甲基脲
65.1-{4′-[2-环丙基甲氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲66.3-庚基-1-甲基-1-{4′-[3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代-2-丙氧基丙基]联苯-3-基}脲67.1-甲基-1-[4’-(3-氧代-3-哌啶-1-基-2-丙氧基丙基)联苯-3-基]-3-戊基脲68.3-庚基-1-甲基-1-[4’-(3-氧代-3-哌啶-1-基-2-丙氧基丙基)联苯-3-基]脲。
根据本发明，更特别优选的式(I)化合物是具有至少一个下述特征的那些化合物-R1表示含1-12个碳原子的烷基或系列-(CH2)m-(CO)n-(X)p-(CH2)q-R5，其中m＝1或2，n＝0，p＝0，q＝0和R5为芳烷基，或基团(a)，其中R5优选为氢或基团COOR6；-R2表示式(a)的基团，其中R7优选为烷基或基团(b)，其中R8优选为羟基或基团NR’R″；-A表示结构-CH2N(R12)-CO-或N(R12)-CO-(D)w的连接基团，其中w＝0或1；和/或-R4表示烷基、芳基或杂芳基。
图1和2的通式10-14和24-28化合物的制备的概述给出如下通式(I)的其余化合物可通过本申请或修改的已知方法由已知化合物制备。
图1描述的反应流程为获得其中R1为烷基或芳烷基的衍生物的通用流程。
化合物2的制备可通过在碱，例如丁基锂的存在下，使手性Evans试剂(例如(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮)和烷氧基-或芳烷氧基乙酰氯(优选可市售获得)偶合进行。
中间体3可通过4-甲酰基苯硼酸和卤代芳族衍生物(例如N-甲基-3-溴代苯胺或N-甲基-3-溴代苄胺之间的Suzuki偶合(任选用基团G)保护)获得。
手性中间体4可在硼衍生物的存在下，通过将化合物2对映体选择性加成到中间体3中获得。
通过化合物4的脱羟基作用制备化合物5可通过用三烷基硅烷，例如三乙基硅烷在酸性介质中处理，优选在Lewis酸如三氟化硼乙醚合物(boron trifluoroetherate)的存在下，在二氯甲烷中，于40℃下进行。
通过将胺(-G)加入到异氰酸酯(如果D＝N)或加入到酰卤(如果D＝C)中，使胺(-G)去保护可后制备中间体8和9。水解苄基噁唑烷-2-酮部分得到化合物10的过程在保持C-OR1的立体化学的条件下进行，例如于室温下，用1.5当量的1M氢氧化锂的四氢呋喃水溶液进行。
杂环化合物11和12通过合成杂环的标准方法合成，在化合物12的情况下用丁酸酰肼(butyric hydrazide)的缩合并在磷酰氯的存在下，通过加热至105℃环化。
酯13可通过例如，用醇HO(CH2)vR9酯化制备。
化合物14通过与HNR′R″类型的胺的酰胺化反应获得。
为获得与引入基团R1有关的大量不同的衍生物，采用图2中所述的合成途径。
根据标准方法，用任选保护的N-烷基-3-溴代苯胺或3-溴代苯甲醛作为起始原料获得硼酸15。
根据图3中描述的流程，由卤代氨基酸29，例如4-溴代苯丙氨酸起始可获得化合物16。例如，通过化合物29和异烟碱醛(isonicotinaldehyde)之间形成Schiffs碱，接着用1，8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)在甲醇中处理而转化为酮基(keto)衍生物，接着酸解中间体物质，可以进行向酮酸30的转化(Synthesis，1982，756)。例如，在硼氢化钠和D-酒石酸的存在下，通过酮酸30的对映体选择性还原，可制备中间体31。用甲硅烷基卤(例如叔丁基二甲基甲硅烷基氯)处理α-羟基酸化合物31，得到化合物32。通过形成酯，例如苄基酯，获得中间体16。
例如，在化合物15和16之间使用四(三苯膦)钯催化Suzuki偶合，得到中间体17。
在其中R”’＝CHO的情况下，化合物19可通过用胺H2NR12进行还原性胺化反应制备。
通过将胺(如果必要)加入到异氰酸酯R4N＝C＝O中或与酸或酰卤缩合，去保护后获得化合物20和21。
对于其中x＝0的衍生物22和23，例如，可通过在醇R1OH(更优选酚)上进行Mitsunobu反应使醇(-G’)去保护或通过用卤代衍生物R1X在氧化银的存在下进行烷基化制备。
对于其中x＝1的衍生物22和23可通过与酸R1CO2H或酰卤R1COX偶合获得。
酯22和23的水解根据标准方法，在允许保持立体化学的条件下进行，例如，在苄基酯的情况下，在披钯碳的存在下氢化。根据用于制备衍生物11、12、13和14中所顺序描述的方法，将如此获得的化合物24转化为化合物25、26、27和28。
本发明的化合物对PPAR类型的受体显示出调节的性质。对PPARα、δ和γ受体的这种活性用反式激活试验测量，并通过离解常数Kdapp(表观)定量，如在实施例8中所述。
本发明的优选化合物具有小于或等于1000nM，且优选小于或等于500nM的离解常数。
优选，所述化合物为特异性PPARγ型受体的调节剂，即它们具大于或等于10的PPARα和PPARδ受体的Kdapp与对PPARγ受体的Kdapp的比率。优选，PPARγ/PPARα或PPARγ/PPARδ的这种比率大于或等于50，且更优选大于或等于100。
本发明的一个目的是也作为药品的上述式(I)化合物。
本发明的一个目的是使用式(I)化合物制备用于调节和/或恢复皮肤脂质代谢的组合物。
本发明的化合物特别适合于下述领域的治疗1)治疗与分化和增殖性角质化障碍有关的皮肤病，特别是治疗寻常痤疮、粉刺、多形核白细胞，红斑痤疮、结节性囊性痤疮，聚会性痤疮、老年性痤疮和继发性痤疮，如日光性、药物性或职业性痤疮；2)治疗其他类型角质化疾病，特别是鱼鳞藓、鳞癣状病症、Darrier氏病、掌跖角化病、粘膜白斑病和白斑病，以及皮肤或粘膜(口腔)苔癣病；3)治疗其他具有炎性免疫变应性成分，并且伴随或不伴随细胞增殖紊乱的皮肤病，特别是所有形式的牛皮癣，无论是皮肤、粘膜还是指甲的牛皮癣，甚至是关节病性牛皮癣，或者皮肤特应性变态反应如湿疹、或者呼吸性特应性变态反应或齿龈肥大；4)治疗所有的真皮或表皮增殖性疾病，无论是良性还是恶性，无论是否由病毒引起的，如普通疣、扁平疣和疣状表皮发育不良，口腔或鲜红乳头状瘤病，T淋巴瘤和可由紫外线引起的增殖，特别是基底细胞和棘细胞上皮癌，也可以任何癌症前期的皮肤病变如角化棘皮瘤；5)治疗如免疫性皮炎的皮肤病，如红斑狼疮、大疱性免疫疾病和胶原病，如硬皮病；6)治疗具有免疫学成分皮肤病或全身性疾病；7)治疗因暴露于紫外光照射引起的皮肤病，也用于修复或防止皮肤老化，无论是光致老化还是年龄性老化，或者用于减轻光化性角化和色素沉着，或者任何与年龄性老化或光致老化相关的疾病，如干燥病；8)防止皮脂功能紊乱，如痤疮的皮脂分泌过多或单纯的脂溢或脂溢性皮炎；9)预防或治疗瘢痕形成紊乱，预防或修复扩张痕；10)治疗色素沉着紊乱，如色素沉着过度、黑斑病、色素沉着不足或白癫风；11)治疗脂质代谢疾病，如肥胖、高脂血症、非胰岛素依赖性糖尿病或x综合征；12)治疗炎性疾病如关节炎；13)治疗或预防癌症或癌症前期的病症；14)预防或治疗各种原因的脱发，特别是化疗或放射引起的脱发；15)治疗免疫系统疾病，如哮喘、I型糖尿病、多发性硬化症或其他免疫系统的选择性机能障碍；或16)治疗心血管系统疾病，如动脉硬化或高血压。
本发明的目的还在于包含在生理学上可接受的介质中的至少一种如上定义的式(I)化合物的药用或化妆用组合物。
可以通过肠途径、胃肠外途径、局部途径或眼途径给予本发明的组合物。优选将所述药用组合物包装成适于局部施用的形式。
当通过肠途径给予时，所述组合物，更具体地说是所述药用组合物可以是片剂、凝胶胶囊、糖衣片、糖浆剂、混悬剂、溶液剂、粉剂、颗粒剂、乳剂或允许控释的脂载体或聚合物载体或纳球体或微球体的形式。当通过胃肠外途径给予时，所述组合物可以是用于输注或注射的溶液剂或混悬剂。
本发明化合物通常以约0.001mg/kg体重至100mg/kg体重的日剂量给药，每日给予1-3次。
所述化合物以占相对于组合物重量的0.001％至10％重量，优选0.01％至1％重量的浓度全身性使用。
当通过局部途径给予时，本发明的药用组合物更具体地用于治疗皮肤和粘膜，且可以是软膏、乳膏、乳剂、油膏、粉剂、浸渍垫、合成洗涤剂溶液、凝胶、喷雾剂、泡沫剂、悬浮液、粘贴剂(stick)、洗剂、洗发剂或洗涤基料(washing bases)的形式。它也可以是允许控释的脂载体或聚合物载体或纳球体或微球体的悬浮液或聚合物贴剂和水凝胶的形式。这种局部途径的给药组合物可以是无水形式、含水形式或乳液形式。
当局部给予本发明化合物时，通常以占相对于组合物总重量的0.001％至10％重量，优选0.01％至1％重量的浓度使用所述化合物。
本发明的式(I)化合物也用于化妆领域，具体地说是用于身体和头发卫生，更具体地说是用于调节和/或恢复皮肤脂质新陈代谢。
因此，本发明的目的也在于包含在生理学上可接受的载体中的至少一种式(I)化合物的组合物的用于身体或皮肤卫生的化妆用途。
本发明的化妆用组合物包含在化妆上可接受的载体中的至少一种式(I)化合物或其旋光或几何异构体或其盐，所述化妆用组合物通常可以是乳膏、乳剂、洗剂、凝胶、脂载体或聚合物载体或纳球体或微球体的悬浮液、浸渍垫、溶液剂、喷雾剂、摩丝、粘贴剂、肥皂、洗发剂或洗涤基料的形式。
化妆用组合物中式(I)化合物的浓度占相对于组合物总重量的0.001％至3％重量。
上述药用组合物和化妆品组合物也可以含有惰性或者甚至药效活性的添加剂(涉及药用组合物时)或者这些添加剂的组合，具体地说有-湿润剂；-香味增强剂；-防腐剂如对羟基苯甲酸酯；-稳定剂；-水分调节剂；-pH调节剂；-渗透压调整剂；-乳化剂；-UV-A和UV-B防护剂；-抗氧化剂如α-生育酚、丁羟回醚或丁羟甲苯、过氧化物歧化酶、泛醌醇或某些金属螯合剂；-脱色剂，如氢醌、壬二酸、咖啡酸或曲酸；-润肤剂；-保湿剂，如甘油、PEG-400、硫代吗啉酮(thiamorpholinone)及其衍生物或脲；-抗脂溢剂或抗痤疮剂，如S-羧甲基半胱氨酸、S-苄基半胱胺、它们的盐或衍生物、或者苯甲酰基过氧化物；-抗生素，如红霉素及其酯、新霉素、克林霉素及其酯，及四环素；-抗真菌剂，如酮康唑或聚(4，5-亚甲基-3-异噻唑烷酮)；-促进头发再生的药物，如米诺地尔(2，4-二氨基-6-哌啶并嘧啶3-氧化物)及其衍生物、二氮嗪(7-氯-3-甲基-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物)和苯妥英(5，4-二苯基咪唑烷-2，4-二酮)；-非甾体抗炎药；-类胡萝卜素，特别是β-胡萝卜素；-抗牛皮癣剂，如蒽林及其衍生物；二十碳-5，8，11，14-四酸和二十碳-5，8，11-三酸、其酯和酰胺，视黄醇衍生物类(retinoids)，即RAR或RXR受体配体，其可以使天然的或合成的；-皮质类固醇或雌激素；-α-羟基酸和α-酮酸或其衍生物，如乳酸、苹果酸、柠檬酸、羟基乙酸扁桃酸、酒石酸、羟基乙酸或抗坏血酸，也包括其盐、酰胺或酯或β-羟基酸或其衍生物，如水杨酸及其盐、酰胺或酯；-离子通道阻滞剂，如钾通道阻滞剂；-或者，对于药用组合物，更特别是与已知干扰免疫系统的药物(例如环孢菌素、FK 506、糖皮质激素、单克隆抗体、细胞因子或生长因子等)联合使用。
不用说，本领域技术人员将会小心地选择待加入到这些组合物中的任选化合物，以使本发明固有的有利特性不受或者基本不受考虑加入的物质的不利影响。
下面将举例说明几个本发明的式(I)活性化合物的制备、这些化合物的生物学活性结果以及基于这些化合物的各种具体制剂的实施例，但这些实施例仅是描述性的并非是对本发明的限定。
实施例1-N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺(a)-(3-溴代苄基)氨基甲酸叔丁基酯于室温下，将40g(183mmol)二碳酸二叔丁基酯滴加到40.7g(183mmol)3-溴代苯胺盐酸盐、26ml三乙胺(183mmol)和450ml二氯甲烷的混合物中。搅拌18小时后，将反应介质倾入冰冷的水中，用二氯甲烷提取。通过静置各相分离有机相，经硫酸镁干燥并蒸发，以88％的产率得到46g(3-溴代苄基)氨基甲酸叔丁基酯。
(b)-(3-溴代苄基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯将19g(475mmol)氢化钠(60％在油中)滴加到128g(447mmol)(3-溴代苄基)氨基甲酸叔丁基酯的800ml DMF溶液中，搅拌反应介质，直至气体放出停止。滴加入29.3ml(470mmol)甲基碘，继续搅拌18小时。将反应介质倾入冰冷的水中，用乙酸乙酯提取。通过静置各相分离有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。以92％的产率得到152.5g(3-溴代苄基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯。
(c)-(4’-甲酰基联苯-3-基甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯将307ml(615mmol)碳酸钾水溶液(2M)滴加到61.5g(205mmol)(3-溴代苄基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯、46g(307mmol)4-甲酰基苯硼酸和500ml甲苯的混合物中。用氩气使反应介质脱气，加入7g(6.2mmol)四(三苯膦)钯(0)。于90℃加热24小时后，将反应介质倾入水中，用乙酸乙酯提取。通过静置各相分离有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。得到的残留物经硅胶柱层析纯化，用庚烷和乙酸乙酯(70/30)的混合物洗脱。蒸发溶剂后，收集到67g(4′-甲酰基联苯-3-基甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯，得率60％。
(d)-(N-{4’-[3-(4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-乙氧基-1-羟基-3-氧代丙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯将138ml(138mmol)1M二丁基硼烷三氟甲磺酸酯的二氯甲烷溶液滴加到29g(111mmol)(S)-4-苄基-3-(2-乙氧基乙酰基)噁唑烷-2-酮(如在Bemard Hulin等的出版物，J.Med.Chem.，1996，39，3897-3907中所述，由商品(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮制备)冷却至0℃的溶液中，接着加入24ml(138mmol)二异丙基乙胺。于0℃将该反应介质搅拌30分钟，然后冷却至-78℃，滴加入稀释于250ml二氯甲烷中的30g(92mmol)(4′-甲酰基联苯-3-基甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯。将该反应介质从-78℃搅拌至室温2小时。回到0℃后，将用250ml甲醇稀释的250ml的pH 7的缓冲液和用250ml甲醇稀释的250ml的30％过氧化氢水溶液顺序滴加到反应介质中，于0℃继续搅拌1小时30分钟。用二氯甲烷提取后，用水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到80g粗产物。残留物经硅胶柱层析纯化，用极性从8/2增加至6/4的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到54g(N-{4’-[3-(4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-乙氧基-1-羟基-3-氧代丙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯，得率70％。
(e)-4-苄基-3-[2-乙氧基-3-(3’-甲基氨基甲基联苯-4-基)丙酰基]噁唑烷-2-酮将43ml(272mmol)三乙基硅烷滴加到17ml(136mmol)三氟化硼乙醚合物的150ml二氯甲烷的预先冷却至0℃的溶液中。搅拌15分钟后，滴加入10g(17mmol)N-{4’-[3-(4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-乙氧基-1-羟基-3-氧代丙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯溶于70ml二氯甲烷的溶液。将反应介质从0℃搅拌至室温3小时，然后于40℃加热48小时，用饱和碳酸钠水溶液处理，用二氯甲烷提取，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到的残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺混合物(95/5/0.5)洗脱。得到8g 4-苄基-3-[2-乙氧基-3-(3’-甲基氨基甲基联苯-4-基)丙酰基]噁唑烷-2-酮，得率13％并得到3g 2-乙氧基-3-羟基-3-(3’-甲基氨基甲基联苯-4-基)丙酸甲酯，得率51％。
(f)-2-乙氧基-3-(3’-甲基氨基甲基联苯-4-基)丙酸甲酯以与实施例1(e)相似的方式，由3g(9mmol)2-乙氧基-3-羟基-3-(3’-甲基氨基甲基联苯-4-基)丙酸甲酯起始，得到0.6g 2-乙氧基-3-(3’-甲基氨基甲基联苯-4-基)丙酸甲酯，得率21％。
(g)-3-{3’-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)-甲基]联苯-4-基}-2-乙氧基丙酸甲酯将0.4g(1.9mmol)碳酸二叔丁基酯的5ml二氯甲烷溶液滴加到0.6g(1.9mmol)2-乙氧基-3-(3’-甲基氨基甲基联苯-4-基)丙酸甲酯和0.25ml(1.9mmol)三乙胺的10ml二氯甲烷溶液中。于室温下搅拌48小时后，用水洗涤介质，用二氯甲烷提取，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。得到的残留物经硅胶柱层析纯化，用9/1庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到0.78g 3-{3’-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-乙氧基丙酸甲酯，得率85％。
(h)-3-{3’-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)甲基]-联苯-4-基)-2-乙氧基丙酸将0.65g(1.3mmol)3-{3′-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-乙氧基丙酸甲酯置于10ml四氢呋喃、0.5ml甲醇和1.9ml(1.9mmol)1M氢氧化锂水溶液中。于室温下搅拌2小时后，用乙酸乙酯稀释反应介质，用1N盐酸水溶液酸化至pH6，用乙酸乙酯提取，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到0.54g 3-{3’-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-乙氧基丙酸，得率92％。
(i)-N-{4’-[3-(N’-丁酰基肼基)-2-乙氧基-3-氧代丙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯将0.15ml(1.33mmol)N-甲基吗啉加入到0.5g(1.2mmol)3-{3’-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-乙氧基丙酸、0.14g(1.3mmol)丁酰肼和0.33g(2.4mmol)1-羟基苯并三唑的10ml四氢呋喃的冷却至-5℃的溶液中。搅拌5分钟后，加入0.2ml(1.3mmol)二异丙基碳二亚胺。将该反应介质于0℃搅拌1小时，然后于室温下搅拌2小时，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用乙酸乙酯提取，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到的残留物经硅胶柱层析，用1/1庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到0.6g N-{4’-[3-(N’-丁酰基肼基)-2-乙氧基-3-氧代丙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯，得率100％。
(j)-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基甲基}甲胺将0.6g(1.2mmol)N-{4’-[3-(N’-丁酰基肼基)-2-乙氧基-3-氧代丙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯置于1.5ml磷酰氯中，于105℃加热30分钟。冷却反应介质，然后用28％氨水溶液小心地处理，直至pH等于8，用二氯甲烷稀释，用水洗涤。分离各相后，经硫酸镁干燥有机相并浓缩。得到的残留物经硅胶柱纯化，用极性梯度从9/1至7/3.的二氯甲烷/甲醇/数滴氨水溶液的混合物洗脱。得到0.2g{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基甲基}甲基胺，得率43％。
(k)-N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺将0.045g(0.12mmol)HATU、0.11g(0.16mmol)PS-碳二亚胺树脂和0.2ml(0.053mmol){4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基甲基}甲基胺的二氯甲烷溶液(溶液浓度200mg/2ml二氯甲烷)顺序加入到22mg(0.08mmol)6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酸的0.3ml二氯甲烷和0.3ml二甲基甲酰胺溶液中。于室温下搅拌反应介质18小时，然后过滤，蒸发掉溶剂。将得到的残留物置于0.3ml二氯甲烷和0.3ml二甲基甲酰胺中，加入180mg(0.48mmol)MP-碳酸酯树脂。搅拌5小时后，过滤出树脂，蒸发掉溶剂。得到36mgN-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁唑-2-基)乙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺，为定量产率。HPLCHypersil Thermoquest，Hypurity Elite C18，3微米，2.1×150mm，(乙腈/HCOOH/水5/0.01/5)，流速0.5ml/分钟，保留时间17.8分钟，纯度74％，ESMS m/z 638.3(M+H)+实施例2-N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基-4-苯氧基苯甲酰胺以与实施例1(k)类似的方式，由17mg(0.08mmol)4-苯氧基苯甲酸和0.2ml(0.053mmol){4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基甲基}甲基胺的二氯甲烷(溶液浓度200mg/2ml二氯甲烷)溶液起始，得到35mg N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基-4-苯氧基苯甲酰胺，为定量产率。HPLC Hypersil Thermoquest，Hypurity Elite.C18，3微米，2.1×150mm，(乙腈/HCOOH/水5/0.01/5)，流速0.5ml/分钟，保留时间19.3分钟，纯度84％，ESMS m/z 576.2(M+H)+实施例3-N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基辛烷-1-甲酰胺将20μl(0.11mmol)辛酰氯加入到0.3ml四氢呋喃、0.2ml(0.053mmol){4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基甲基}甲基胺的四氢呋喃(溶液浓度200mg/2ml四氢呋喃)溶液和0.1ml(0.06mmol)三乙胺的四氢呋喃(浓度0.1ml/1ml四氢呋喃)溶液的混合物中。于室温下搅拌反应介质20小时，然后过滤，蒸发掉溶剂。将得到的残留物置于0.5ml四氢呋喃和0.2ml二氯甲烷中，加入125mg AP-三甲醇氨基甲烷树脂(0.55mmol)。搅拌4小时后，滤除树脂，蒸发掉溶剂。得到13mg N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基辛烷-1-甲酰胺，得率50％。HPLC HypersilThermoquest，Hypurity Elite C18，3微米，2.1×150mm，(乙腈/HCOOH/水5/0.01/5)，流速0.5ml/分钟，保留时间23.8分钟，纯度92％，ESMS m/z 506.2(M+H)+实施例4-N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基联苯基-4-甲酰胺以与实施例3类似的方式，由0.2ml(0.053mmol){4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基甲基}甲基胺溶液、0.2ml(0.12mmol)三乙胺的四氢呋喃(浓度0.1ml/1ml四氢呋喃)溶液和48mg(0.11mmol)联苯-4-碳酰氯起始，得到8mg N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基联苯-4-甲酰胺，得率30％。HPLC Hypersil Thermoquest，Hypurity Elite C18，3微米，2.1×150mm，(乙腈/HCOOH/水5/0.01/5)，流速0.5ml/分钟，保留时间19.3分钟，纯度89％，ESMS m/z 560.2(M+H)+实施例5-N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基-6-丙氧基萘-2-甲酰胺以与实施例1(k)类似的方式，由18mg(0.08mmol)6-丙氧基萘-2-甲酸和0.2ml(0.053mmol){4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基甲基}甲基胺的二氯甲烷(溶液浓度200mg/2ml二氯甲烷)溶液起始，得到15mg N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基-6-丙氧基萘-2-甲酰胺，得率50％。
HPLC Hypersil Thermoquest，Hypurity Elite C18，3微米，2.1×150mm，(乙腈/HCOOH/水5/0.01/5)，流速0.5ml/分钟，保留时间22.3分钟，纯度84％，ESMS m/z 592.4(M+H)+
实施例6-N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基-4′-(2-甲氧基乙氧基甲氧基甲基)联苯-4-甲酰胺以与实施例1(k)类似的方式，由22mg(0.08mmol)4’-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)联苯-4-甲酸和0.2ml(0.053mmol)在{4′-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基甲基}甲基胺的二氯甲烷(溶液浓度200mg/2ml二氯甲烷)的溶液起始，得到15mg N-{4′-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁唑-2-基)乙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基-4′-(2-甲氧基乙氧基甲氧基甲基)联苯-4-甲酰胺，得率50％。
HPLC Hypersil Thermoquest，Hypurity Elite C18，3微米，2.1×150mm，(乙腈/HCOOH/水5/0.01/5)，流速0.5ml/分钟，保留时间21分钟，纯度83％，ESMS m/z 665.4(M+H)+实施例7-6-({4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基甲基}甲基氨基甲酰基)萘-2-甲酸甲酯以与实施例1(k)类似的方式，由18mg(0.08mmol)萘-2，4-二甲酸一甲酯和0.2ml(0.053mmol)在{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基甲基}甲基胺的二氯甲烷(溶液浓度200mg/2ml二氯甲烷)的溶液起始，得到19mg 6-({4′-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁唑-2-基)乙基]联苯-3-基甲基}甲基氨基甲酰基)萘-2-甲酸甲酯，得率60％。
HPLC Hypersil Thermoquest，Hypurity Elite C18，3微米，2.1×150mm，(乙腈/HCOOH/水5/0.01/5)，流速0.5ml/分钟，保留时间20.4分钟，纯度99％，ESMS m/z 592.3(M+H)+实施例8-交叉曲线PPAR反式激活试验在HeLN细胞中用激动剂(活化剂)激活受体导致受体基因、荧光素酶(其在酶作用物的存在下发光)的表达。在参照激动剂的存在下，在细胞培养后，通过对产生的荧光定量，可测定受体的调节。配体从其位点替代激动剂。通过对产生的光定量进行活性的测定。这种测定使得通过测定表示所述分子对受体的亲和力的常数来测定本发明的化合物的调节活性成为可能。由于该值可依照受体的基础活性和表达而波动，将其称为kd表观常数(kdApp，单位nM)。
为测定该常数，在96-孔平板上绘制试验产物相对于参照激动剂的“交叉曲线”按行排列10个浓度的试验产物加0浓度，按列排列7个浓度的激动剂加0浓度。这表示对1个产物和1个受体的88个测量点。剩余的8个孔用于重复对照。
在每孔中，使细胞与某一浓度的试验产物和某一浓度的参照激动剂接触，使2-(4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-1-庚基脲基]乙基}苯硫基)-2-甲基丙酸与PPARα接触，{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基甲硫基]苯氧基}乙酸与PPARδ接触和5-{4-[2-(甲基吡啶-2-基氨基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮与PPARγ接触。对总的激动剂对照相同产物进行测量。
所用的HeLN细胞系为含有质粒ERE-βGlob-Luc-SV-Neo(报道基因)和PPAR(α、δ、γ)Gal-hPPAR的稳定的转染子。将这些细胞以每孔10000个细胞的速率接种到96-孔板的无酚红的添加10％脱脂牛血清的100μl DMEM培养基中。然后于37℃和7％二氧化碳中，将所述板温育16小时。
以每孔5μl的速率加入试验产物和参照配体的各种稀释液。然后于37℃和7％二氧化碳中，将所述板温育18小时。通过反转除去培养基，向每孔中加入100μl的1∶1PBS/荧光素混合物。5分钟后，通过发光检测仪对各板进行读数。
这些交叉曲线使得检测各种浓度试验产物下的参照配体的AC50值(观察到50％激活的浓度)成为可能。通过绘制对应于Schild方程的直线(“quantitation in receptor pharmacology”Terry P.kenakin，Receptorsand Channels，2001，7，371-358)，使用这些AC50值计算Schild方程回归，Schild方程可获得kd app值(以nM计)。
n.a.指无活性这些结果表明所述化合物对于PPAR-γ的亲合性。更具体地说，这些结果表明与对PPAR-α亚型或对PPAR-δ亚型的亲合性相比，本发明化合物对PPAR-γ亚型的亲合性具有特异性。
实施例9-组合物在该实施例中举例说明基于本发明化合物的各种具体制剂。
A 口服途径(a)0.2g片剂-实施例2的化合物 0.001g-淀粉0.114g-磷酸氢二钙 0.020g-硅石0.020g-乳糖0.030g-滑石0.010g-硬脂酸镁0.005g(b)在5ml安瓿中的可饮用混悬剂-实施例7的化合物 0.001g
-甘油0.500g-70％山梨糖醇0.500g-糖精钠 0.010g-对羟基苯甲酸甲酯0.040g-调味剂 适量-纯化水 适量 5ml(c)0.8g片剂-实施例1的化合物 0.500g-预凝胶化淀粉0.100g-微晶纤维素 0.115g-乳糖0.075g-硬脂酸镁0.010g(d)在10ml安瓿中的可饮用混悬剂-实施例1的化合物 0.200g-甘油1.000g-70％山梨糖醇1.000g-糖精钠 0.010g-对羟基苯甲酸甲酯0.080g-调味剂 适量-纯化水 适量10mlB-局部途径(a)软膏-实施例1的化合物0.020g-肉豆蔻酸异丙酯 81.700g-液态凡士林 9.100g-硅石(Degussa销售的“Aerosil 200”) 9.180g(b)软膏
-实施例2的化合物 0.300g-白凡士林(药物级(codex)) 适量100g(c)非离子型油包水乳膏-实施例7的化合物 0.100g-乳化羊毛脂醇、蜡和油的混合物(BDF39.900g销售的“Anhydrous Eucerin”)-对羟基苯甲酸甲酯0.075g-对羟基苯甲酸丙酯0.075g-灭菌去矿质水适量100g(d)洗剂-实施例7的化合物 0.100g-聚乙二醇(PEG 400) 69.900g-95％乙醇30.000g(e)疏水软膏-实施例1的化合物 0.300g-肉豆蔻酸异丙酯 36.400g-硅油(Rhone-Poulenc销售的″Rhodorsil 36.400g47V 300”)-蜂蜡13.600g-硅油(Goldschmidt销售的“Abil 300,000100gcst”) 适量(f)非离子型水包油乳膏-实施例1的化合物 1.000g-鲸蜡醇 4.000g-甘油单硬脂酸酯 2.500g-PEG-50硬脂酸酯 2.500g-烛果油 9.200g
-丙二醇2.000g-对羟基苯甲酸甲酯 0.075g-对羟基苯甲酸丙酯 0.075g-灭菌去矿质水 适量 100g
权利要求
1.化合物，其特征在于它们符合下式(I)，及所述式(I)化合物的旋光和几何异构体，也包括它们的盐， 其中-R1表示含1-12个碳原子的烷基，或选自下式的基团 b)-(CH2)m-(CO)n-(X)p-(CH2)q-R5或c)用标准胺-保护基团如氨基甲酸9-芴基甲基酯(FMOC)、氨基甲酸叔丁基酯(BOC)、苄基或三氟乙酰基进行N-保护的α-氨基酸；R5、X、m、n、p和q具有下述含义，-R2表示选自下式的基团 R7、R8、V、W和Y具有下述含义，-R3表示氢原子、卤原子、含1-12个碳原子的烷基、羟基、含1-7个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、聚醚基团、硝基，或任选被一个或多个含1-12个碳原子的烷基取代的氨基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基；-R4表示含1-12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基或9-芴基甲基、基团-(CH2)a-(N-R12)b-(CO)c-R6或基团-(CH2)a-(N-R12)b-(CNR15)c-R6；R15、a、b和c具有下述含义，-R5表示氢原子、含1-12个碳原子的烷基、含1-7个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基或基团(CO)s-(Z)tR6；Z、R6、s和t具有下述含义，-a、b、c、m、n、p、q、s和t可以取0、1或2的值；-X表示氧或硫原子或NR6；R6具有下述含义，-V表示氧、氮或硫原子；-W表示氮原子或基团C-R10；R10具有下述含义，-Y表示氮原子或碳原子；-Z表示氧、氮或硫原子；-R6和R7可以相同或不同，表示氢原子、含1-12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基；-R15表示氢原子、含1-12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基；-R8表示-基团O-(CH2)v-R9，-羟基、含1-7个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基或-基团 -R9、R’和R”具有下述含义，应该理解，当R1表示含1-12个碳原子的烷基，式a)的基团、式b)的基团为含1-12个碳原子的烷基、芳基或芳烷基时，则R8不是羟基或含1-7个碳原子的烷氧基；-R’表示杂芳基或杂环基；-R”表示氢原子、含1-12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基，任选被一个或多个卤素取代，杂芳基、杂环基或基团(CH2)v-R9；R9和v具有下述含义，-R9表示芳基、芳烷基或杂芳基；杂环基、基团NH-CO-R10、基团NH-CO-O-R10或C-R10R11或基团NR10R11；R10和R11具有下述含义，-v可取1、2或3的值；-R10表示氢原子、含1-12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基，杂芳基或杂环基；-R11表示氢原子或含1-3个碳原子的烷基；-R14表示卤原子；-A表示具有以下结构的基团-(CH2)z-(N-R12)y-(CO)x-(D)w-或-(CH2)z-(N-R12)y-(CS)x-(D)w-D、w、x、y、z和R12具有下述含义，-D表示氧或硫原子、基团-NR13或CH2基团；R13具有下述含义，-w、x、y和z可以相同或不同，可以取0或1的值；应该理解，x+y+z+w的总数大于2，且当x＝0时，则y或w＝0，-R12和R13表示氢原子或含1-12个碳原子的烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于它们为碱金属盐或碱土金属盐、锌盐或有机胺的盐的形式。
3.根据权利要求1或2的化合物，其特征在于含1-3个碳原子的烷基选自甲基、乙基和丙基。
4.前述权利要求任一项的化合物，其特征在于含1-12个碳原子的烷基选自线性或环状的，任选分支的，含1-12碳原子的含氢-或含氟基团，其可被杂原子间断，且含1-12碳原子的烷基优选为甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基、己基、辛基、癸基或环己基。
5.前述权利要求任一项的化合物，其特征在于所述聚醚基团选自含1-6个碳原子的、被至少一个氧原子间断的聚醚基团，如甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基或甲氧基乙氧基甲氧基。
6.前述权利要求任一项的化合物，其特征在于所述卤原子选自氟、氯或溴原子。
7.前述权利要求任一项的化合物，其特征在于含1-7个碳原子的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、己氧基，其可任选由含1-12碳原子的烷基取代。
8.前述权利要求任一项的化合物，其特征在于所述芳基选自苯基、联苯基、肉桂基或萘基，其可由由选自以下的基团一-或二取代卤原子、CF3基团、含1-12个碳原子的烷基、含1-7个碳原子的烷氧基、硝基官能团、聚醚基团、芳基、苯甲酰基、烷酯基、羧酸、任选由乙酰基或苯甲酰基保护的羟基或任选由乙酰基或苯甲酰基保护或任选由至少一个含1-12个碳原子的烷基取代的氨基官能团。
9.前述权利要求任一项的化合物，其特征在于所述芳烷基选自苄基、苯乙基或2-萘甲基，其可由选自以下的基团一-或二取代卤原子、CF3基团、含1-12个碳原子的烷基、含1-7个碳原子的烷氧基、硝基官能团、聚醚基团、芳基、苯甲酰基、烷酯基、羧酸、任选由乙酰基或苯甲酰基保护的羟基或任选由乙酰基或苯甲酰基保护或任选由至少一个含1-12个碳原子的烷基取代的氨基官能团。
10.前述权利要求任一项的化合物，其特征在于所述杂芳基选自被一个或多个杂原子间断的芳基，如吡啶基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、喹唑啉基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基或苯并呋喃基、任选由至少一个卤素、含1-12个碳原子的烷基、含1-7个碳原子的烷氧基、芳基、硝基官能团、聚醚基团、杂芳基、苯甲酰基、烷酯基、羧酸、任选由乙酰基或苯甲酰基保护的羟基或任选由乙酰基或苯甲酰基保护或任选由至少一个含1-12个碳原子的烷基取代的氨基官能团取代。
11.前述权利要求任一项的化合物，其特征在于所述杂环基选自吗啉代、哌啶子基、哌嗪基、2-氧代-1-哌啶基或2-氧代-1-吡咯烷基，任选由至少一个含1-12个碳原子的烷基、含1-7个碳原子的烷氧基、芳基、硝基官能团、聚醚基团、杂芳基、苯甲酰基、烷酯基、羧酸、任选由乙酰基或苯甲酰基保护的羟基或任选由乙酰基或苯甲酰基保护或任选由至少一个含1-12个碳原子的烷基取代的氨基官能团取代。
12.权利要求1的化合物，其特征在于所述化合物单独选自下述化合物或作为选自以下化合物的混合物1.N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺2.N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基-4-苯氧基苯甲酰胺3.N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基辛烷-1-甲酰胺4.N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基联苯基-4-甲酰胺5.N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基-6-丙氧基萘-2-甲酰胺6.N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基-4′-(2-甲氧基乙氧基甲氧基甲基)联苯基-4-甲酰胺7.6-({4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基甲基}甲基氨基甲酰基)萘-2-甲酸甲酯8.1-[4’-(2-乙氧基-3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)联苯-3-基]-3-庚基-1-甲基脲9.1-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲10.1-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]联苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲11.3-苯并[1，2，5]噻二唑-4-基-1-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基}-1-甲基脲12.1-{4′-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基}-1-甲基-3-噻吩-2-基脲13.1-羧基-2-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]戊酸乙酯14.1-羧基-2-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]苯甲酸乙基酯15.2-苄氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸16.3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]-2-(3-苯基丙酰氧基)丙酸17.2-丁氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]丙酸18.1-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基甲基]-2-(4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代异烟酸乙酯19.1-{4′-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基}-1-甲基-3-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)脲20.2-苯并咪唑-1-基-N-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基乙酰胺21.N-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基-2-吡啶-4-基噻唑-4-甲酰胺22.N-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基-2-吡啶-4-基噻唑-4-甲酰胺23.N-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基-6-羟基萘-2-甲酰胺24.N-[4’-(2-乙氧基-3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)联苯-3-基甲基]-N-甲基-6-羟基萘-2-甲酰胺25.N-[4’-(2-乙氧基-3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)联苯-3-基甲基]-N-甲基喹喔啉-6-甲酰胺26.3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]-2-苯氧基丙酸27.3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]-2-苯基乙酰氧基丙酸28.1-羧基-2-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]-2-氨基丙酸乙酯29.N-[4′-(2-乙氧基-3-氧代-3-哌啶-1-基丙基)联苯-3-基甲基]-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺30.N-{4′-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺31.N-{4’-[2-乙氧基-3-氧代-3-(4-苯基哌啶-1-基)丙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺32.N-{4’-[2-乙氧基-2-(3-甲基丁基氨基甲酰基)-乙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺33.N-{4’-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)-2-乙氧基乙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺34.N-{4’-[2-乙氧基-2-(乙基吡啶-4-基甲基氨基甲酰基)乙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺35.N-(4′-{2-[(2-二甲基氨基乙基)乙基氨基甲酰基]-2-乙氧基乙基}联苯-3-基甲基)-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺36.N-{4’-[2-乙氧基-2-(2-哌啶-1-基乙基氨基甲酰基)-乙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺37.N-[4’-(2-乙氧基-3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)联苯-3-基甲基]-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺38.N-{4’-[2-(苄基甲基氨基甲酰基)-2-乙氧基乙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺39.N-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺40.N-{4’-[2-(环己基甲基氨基甲酰基)-2-乙氧基乙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺41.1-{4′-[2-环丙基甲氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基}-3-己基-1-甲基硫脲42.1-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基}-3-己基-1-甲基硫脲43.1-[4’-(2-乙氧基-3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)联苯-3-基]-3-己基-1-甲基硫脲44.[4’-(2-乙氧基-3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)-4-氟代联苯-3-基甲基]甲基辛酰胺45.4′-(2-乙氧基-3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)-6-氟代联苯-3-基甲基]甲基辛酰胺46.1-[4’-(2-乙氧基-3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)-6-氟代联苯-3-基]-3-庚基-1-甲基脲47.1-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-6-氟代联苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲48.1-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-4-氟代联苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲49.1-{4′-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-3′-氟代联苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲50.5-氧代-N-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基己酰胺51.{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基甲基}甲基己酰胺52.4-乙酰基氨基-N-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基丁酰胺53.N-{4′-[2-环丙基甲氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基辛酰胺54.N-[4’-(2-环丙基甲氧基-3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)联苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺55.N-[4’-(2-乙氧基-3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)联苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺56.N-{4′-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基辛酰胺57.N-[4′-(2-乙氧基-3-氧代-3-哌啶-1-基丙基)联苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺58.1-[4’-(2-乙氧基-3-氧代-3-哌啶-1-基丙基)联苯-3-基]-3-庚基-1-甲基脲59.1-{4’-[2-苄氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲60.1-[4’-(2-苄氧基-3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)联苯-3-基]-3-庚基-1-甲基脲61.1-[4’-(2-环丙基甲氧基-3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)联苯-3-基]-3-庚基-1-甲基脲62.1-[4’-(2-环丙基甲氧基-3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)联苯-3-基]-1-甲基-3-戊基脲63.1-[4’-(2-环丙基甲氧基-3-氧代-3-哌啶-1-基丙基)联苯-3-基]-1-甲基-3-戊基脲64.1-[4′-(2-环丙基甲氧基-3-氧代-3-哌啶-1-基丙基)联苯-3-基]-3-庚基-1-甲基脲65.1-{4′-[2-环丙基甲氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]联苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲66.3-庚基-1-甲基-1-{4′-[3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代-2-丙氧基丙基]联苯-3-基}脲67.1-甲基-1-[4’-(3-氧代-3-哌啶-1-基-2-丙氧基丙基)联苯-3-基]-3-戊基脲68.3-庚基-1-甲基-1-[4’-(3-氧代-3-哌啶-1-基-2-丙氧基丙基)联苯-3-基]脲。
13.权利要求1或2的化合物，其特征在于它们具有至少一个以下的特征-R1表示含1-12个碳原子的烷基或系列-(CH2)m-(CO)n-(X)p-(CH2)q-R5，其中m＝1或2，n＝0，p＝0，q＝0和R5为芳烷基，或基团(a)，其中R5优选为氢或基团COOR6；-R2表示式(a)的基团，其中R7优选为烷基或基团(b)，其中R8优选为羟基或基团NR’R″；-A表示结构-CH2N(R12)-CO-或N(R12)-CO-(D)w的连接基团，其中w＝0或1；和/或-R4表示烷基、芳基或杂芳基。
14.化妆用组合物，其特征在于所述组合物包含在生理学上可接受的载体中的至少一种权利要求1-13中任一项所定义的化合物。
15.权利要求14的组合物，其特征在于权利要求1-13中任一项的化合物的浓度为相对于所述组合物总重量的0.001％至3％重量。
16.权利要求14和15中任一项所定义的组合物在用于身体或头发卫生中的化妆用途。
17.作为药物的权利要求1-13中任一项的化合物。
18.权利要求1-13中任一项的化合物在制备用于调节和/或恢复皮肤脂质新陈代谢的组合物中的用途。
19.权利要求1-13中任一项的化合物在制备治疗下述疾病的组合物中的用途-与分化和增殖性角质化障碍有关的皮肤病，特别是治疗寻常痤疮、粉刺、多形核白细胞，红斑痤疮、结节性囊性痤疮，聚会性痤疮、老年性痤疮和继发性痤疮，如日光性、药物性或职业性痤疮；-鱼鳞藓、鳞癣状病症、Darier氏病、掌跖角化病、粘膜白斑病和白斑病，以及皮肤或粘膜(口腔)苔癣病；-具有炎性免疫变应性成分，并且伴随或不伴随细胞增殖紊乱的皮肤病，且特别是皮肤、粘膜或指甲的牛皮癣，关节病性牛皮癣，或者皮肤特应性变态反应如湿疹、呼吸性特应性变态反应或齿龈肥大；-真皮或表皮增殖，无论是良性或是恶性，无论是否由病毒引起，特别是普通疣、扁平疣和疣状表皮发育不良，口腔或鲜红乳头状瘤病，T淋巴瘤-可由紫外线引起的增殖，特别是基底细胞和棘细胞上皮癌；-癌症前期的皮肤病变，特别是角化棘皮瘤；-免疫性皮炎，特别是红斑狼疮；-大疱性免疫疾病；-胶原病，特别是硬皮病；-具有免疫学成分的皮肤病或全身性疾病；-暴露于紫外光照射引起的皮肤病，皮肤的光致老化或年龄性老化，光化性色素沉着和角化，或者任何与年龄性老化或光致老化相关的疾病，特别是干燥病；-皮脂功能紊乱，特别是痤疮的皮脂分泌过多、单纯的脂溢或脂溢性皮炎；-瘢痕形成紊乱或扩大的疤痕；-色素沉着紊乱，如色素沉着过度、黑斑病、色素沉着不足或白癫风；-脂质代谢疾病，如肥胖、高脂血症、非胰岛素依赖性糖尿病或X综合征；-炎性疾病如关节炎；-癌症或癌症前期的病症；-各种原因的脱发，特别是化疗或放射引起的脱发；-免疫系统疾病，如哮喘、I型糖尿病、多发性硬化症或其他免疫系统的选择性机能障碍；或-心血管系统疾病，如动脉硬化或高血压。
20.药用组合物，其特征在于所述组合物包含在生理学上可接受的载体中的至少一种权利要求1-13中任一项所定义的化合物。
21.权利要求20的组合物，其特征在于权利要求1-13中任一项的化合物的浓度为相对于所述组合物总重量的0.001％至10％重量。
22.权利要求20的组合物，其特征在于权利要求1-13中任一项的化合物的浓度为相对于所述组合物总重量的0.01％至1％重量。
全文摘要
本发明涉及符合下面通式(I)的新的联芳族化合物，和涉及制备它们的方法以及它们在用于人或兽药的药用组合物(在皮肤病学，以及心血管疾病、免疫性疾病和/或与脂质代谢有关的疾病的领域)、或者在化妆用组合物中的用途。
文档编号A61K31/41GK1798742SQ200380103895
公开日2006年7月5日 申请日期2003年11月21日 优先权日2002年11月25日
发明者L·克拉里, C·博西－彼得, M·里维尔, P·科勒特, A·乔马德 申请人:盖尔德马研究及发展公司