专利名称：硫酸长春新碱脂质体组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及的为抗癌药硫酸长春新碱脂质体组合物及其制备方法。
背景技术：
硫酸长春新碱系从夹竹桃科植物长春花中提取得到的一种生物碱的硫酸盐，是广泛应用于肿瘤联合化疗的药物，属于周期特异性药物，它的抗肿瘤作用是阻止微管束聚合以及通过与微管束亲和力引起解聚，硫酸长春新碱常用于治疗急、慢性白血病、恶性淋巴瘤、小细胞肺癌及乳腺癌的治疗，亦用于治疗睾丸肿瘤、卵巢癌。我国长春新碱资源丰富。
注射用硫酸长春新碱均有较大的神经毒性及骨髓抑制作用，且有一定刺激性，反复注射会引起静脉炎，注射时漏至血管外可造成局部组织坏死等毒副作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可供静脉注射或滴注的硫酸长春新碱脂质体组合物新剂型，即用注射用硫酸长春新碱的原料与磷脂、胆固醇等制成脂质体冻干粉针剂。
本发明的另一目的在于提供一种可供静脉注射或滴注的硫酸长春新碱脂质体组合物的制备方法。
本发明的目的可以通过以下措施来达到一种硫酸长春新碱脂质体组合物，其特征是以下述重量配比原料及辅料组成硫酸长春新碱1-5份，磷脂150-1000份，胆固醇30-300份，枸橼酸10-100份，磷酸氢二钠20-250份，冻干赋形剂50-1000份；酸碱调节溶剂磷酸氢二钠150-750份，注射用水6000-19000份。用酸碱调节剂控制制剂溶液的PH在4-7.5。
进一步的，本发明的硫酸长春新碱脂质体组合物，其特征是以下述重量配比原料及辅料组成硫酸长春新碱1-4份，磷脂150-800份，胆固醇30-240份，枸橼酸10-85份，磷酸氢二钠20-200份，冻干赋形剂50-600份；酸碱调节溶剂磷酸氢二钠150-500份，注射用水6000-17000份。用酸碱调节剂控制制剂溶液的PH在4-7.5。
更进一步，本发明的硫酸长春新碱脂质体组合物，其特征是以下述重量配比原料及辅料组成为硫酸长春新碱2-4份，磷脂150-600份，胆固醇30-200份，枸橼酸10-50份，磷酸氢二钠20-160份，冻干赋形剂50-400份；酸碱调节溶剂磷酸氢二钠150-250份，注射用水6000-15000份。用酸碱调节剂控制制剂溶液的PH在4-7.5。
本发明所述冻干赋形剂可以是注射用葡萄糖、甘露醇、乳糖、蔗糖、海藻糖或岩藻糖。可以单用，也可两种或两种以上合用。其可以是符合注射剂用的固体，也可以是配成一定浓度的溶液制剂；所述的磷脂可以是注射用的蛋黄磷脂、大豆磷脂或二硬脂酸磷脂酰胆碱；所述的酸碱调节溶剂可以用磷酸氢二钠，也可以用枸橼酸钠。
本发明硫酸长春新碱脂质体组合物的制备工艺将磷脂、胆固醇溶于适量无水乙醇，过0.22μm滤膜除菌，滤膜置容器中旋转减压蒸发，抽干成膜，将枸橼酸、磷酸氢二钠溶于适量5％葡萄糖注射液后，过0.22μm滤膜除菌，再将此溶液加入到上述容器中洗膜，进行高压匀浆处理，硫酸长春新碱溶于适量10％葡萄糖注射液，并加到上述溶液中，搅匀，经0.22μm滤膜过滤除菌，按每瓶含1、2毫克硫酸长春新碱分别进行分装、冻干，冻干品充氮气、压盖、出箱、轧口，即得。
本发明的优点由于采用脂质体新技术将市售的注射用硫酸长春新碱研制成脂质体新剂型，可降低毒副作用，长春新碱脂质体的小鼠急性毒性明显小于硫酸长春新碱注射液(长春新碱脂质体LD504.31mg/kg，而长春新碱注射液小鼠LD502.43mg/kg)，且可提高疗效及临床使用顺应性。
该种新剂型可减轻在临床使用时不慎将药物漏出静脉时引起的局部刺激性或组织坏死及静脉炎发生的程度。
本发明的优点还在于硫酸长春新碱脂质体组合物可比市售的硫酸硫酸长春新碱注射液或冻干粉针剂减轻病患者使用后的神经毒性或骨髓抑制等毒副作用。
具体实施例方式
以下通过具体实施例来进一步说明本发明，但实施仅用来说，并不能限制本发明范围。
若非特殊指明，所有的份、量均以总重量为基础的重量单位。
实施例1在无菌条件下将磷脂900克，胆固醇260克溶于3000毫升无水乙醇中，过0.22μm滤膜除菌，滤液置容器中旋转蒸发，减压抽干成膜。
将枸橼酸80克、磷酸氢二钠140克溶于5％葡萄糖注射液6000毫升中，0.22μm滤膜除菌，再将此溶液加入到上述容器中洗膜，进行高压匀浆处理。
取硫酸长春新碱4克溶于5500毫升10％葡萄糖注射液中，并加入到上述溶液中，搅匀，经过0.22μm滤膜除菌，按每瓶含1毫克、2毫克硫酸长春新碱进行分装，冻干。冻干后，充氮气、氩气或氦气，压塞，出箱，轧口，贴标签，即得。
酸碱调节溶剂磷酸氢二钠700克，注射用水溶至17000毫升。
实施例2在无菌条件下，将磷脂550克，胆固醇180克溶于2500毫升无水乙醇中，过0.22μm滤膜除菌，滤液置容器中减压旋转蒸发，抽干成膜。
将枸橼酸40克、磷酸氢二钠80克溶于4000毫升5％葡萄糖注射液中，过0.22μm滤膜除菌再将此溶液加入到上述容器中洗膜，进行高压匀浆处理。
取硫酸长春新碱2.5克溶于1500毫升10％葡萄糖注射液中，并加到上述溶液中经0.22μm滤膜除菌。按每瓶1毫克、2毫克硫酸长春新碱进行分装，冻干。冻干后，充氮气、氩气或氦气、压塞，出箱，轧口，贴标签即得。
酸碱调节溶剂磷酸二氢钠400克，注射用水溶至14000毫升。
实施例3在无菌条件下，将磷脂400克，胆固醇125克溶于2000毫升无水乙醇中，过0.22μm滤膜除菌，滤液置容器中减压旋转蒸发，抽干成膜。
将枸橼酸30克、磷酸氢二钠60克溶于2500毫升5％葡萄糖注射液中，过0.22μm滤膜除菌再将此溶液加入到上述容器中洗膜，进行高压匀浆处理。
取硫酸长春新碱2克溶于1500毫升10％葡萄糖注射液中，并加到上述溶液中经0.22μm滤膜除菌。按每瓶1毫克、2毫克硫酸长春新碱进行分装，冻干。冻干后，充氮气或氩气、氦气，压塞，出箱，轧口，贴标签即得。
酸碱调节溶剂枸橼酸钠400克，注射用水溶至10000毫升。
实施例4在无菌条件下，将磷脂190克，胆固醇52克溶于1200毫升无水乙醇中，过0.22μm滤膜除菌，滤液置容器中减压旋转蒸发，抽干成膜。
将枸橼酸13克、磷酸氢二钠28克溶于1000毫升5％葡萄糖注射液中，过0.22μm滤膜除菌再将此溶液加入到上述容器中洗膜，进行高压匀浆处理。
取硫酸长春新碱1克溶于1000毫升10％葡萄糖注射液中，并加到上述溶液中经0.22μm滤膜除菌。按每瓶含1毫克、2毫克硫酸长春新碱进行分装，冻干。冻干后，充氮气或氩气、氦气，压塞，出箱，轧口，贴标签即得。
酸碱调节溶剂磷酸氢二钠180克，注射用水溶至5000毫升。
实施例5在无菌条件下，将磷脂160克，胆固醇39克溶于1000毫升无水乙醇中，过0.22μm滤膜除菌，滤液置容器中减压旋转蒸发，抽干成膜。
将枸橼酸10克、磷酸氢二钠27克溶1200毫升5％葡萄糖注射液中，过0.22μm滤膜除菌再将此溶液加入到上述容器中洗膜，进行高压匀浆处理。
取硫酸长春新碱1克溶于1200毫升10％葡萄糖注射液中，并加到上述溶液中经0.22μm滤膜除菌。按每瓶含1毫克或2毫克硫酸长春新碱进行分装，冻干。冻干后，充氮气或氩气、氦气，压塞，出箱，轧口，贴标签即得。
酸碱调节溶剂磷酸氢二钠190克，注射用水溶至5500毫升。
权利要求
1.一种硫酸长春新碱脂质体组合物，其特征是以下述重量配比原料及辅料组成硫酸长春新碱1-5份，卵磷脂150-1000份，胆固醇30-300份，枸橼酸10-100份，磷酸氢二钠20-250份，冻干赋形剂50-1000份；酸碱调节溶剂磷酸氢二钠150-750份，注射用水6000-19000份。
2.如权利要求1所述的硫酸长春新碱脂质体组合物，其特征可以是以下述重量配比原料及辅料组成硫酸长春新碱1-4份，卵磷脂150-800份，胆固醇30-240份，枸橼酸10-85份，磷酸氢二钠20-200份，冻干赋形剂50-600份；酸碱调节溶剂磷酸氢二钠150-500份，注射用水6000-17000份。
3.如权利要求1所述的硫酸长春新碱脂质体组合物，其特征可以是以下述重量配比原料及辅料组成为硫酸长春新碱2-4份，卵磷脂150-600份，胆固醇30-200份，枸橼酸10-50份，磷酸氢二钠20-160份，冻干赋形剂50-400份；酸碱调节溶剂磷酸氢二钠150-250份，注射用水6000-15000份。
4.如权利要求1-3所述的硫酸长春新碱脂质体组合物，其特征是磷脂可以是注射用的蛋黄卵磷脂、大豆磷脂或二硬脂酸磷脂酰胆碱。
5.如权利要求1-3所述的硫酸长春新碱脂质体组合物，其特征是冻干赋形剂可以是注射用葡萄糖、甘露醇、乳糖、蔗糖、海藻糖或岩藻糖。
6.如权利要求1-3所述的硫酸长春新碱脂质体组合物，其特征是酸碱调节溶剂还可以是枸橼酸钠。
7.一种硫酸长春新碱脂质体组合物的制备方法，其特征是将卵黄磷脂、胆固醇溶于适量无水乙醇，过0.22μm滤膜除菌，滤膜置容器中旋转减压蒸发，抽干成膜，将枸橼酸、磷酸氢二钠溶于适量5％葡萄糖注射液后，过0.22μm滤膜除菌，再将此溶液加入到上述容器中洗膜，进行高压匀浆处理，硫酸长春新碱分别溶于适量10％葡萄糖注射液，并加到上述溶液中，搅匀，经0.22μm滤膜过滤除菌，按每瓶含1、2毫克硫酸长春新碱进行分别分装、冻干，冻干品充氮气、压盖、出箱、轧口，即得。
8.如权利要求7所述的硫酸长春新碱脂质体组合物的制备方法，其特征是磷脂可以是注射用的蛋黄卵磷脂、大豆磷脂或二硬脂酸磷脂酰胆碱。
9.如权利要求7所述的硫酸长春新碱脂质体组合物的制备方法，其特征是冻干赋形剂可以是注射用葡萄糖、甘露醇、乳糖、蔗糖、海藻糖或岩藻糖。
10.如权利要求7所述的硫酸长春新碱脂质体组合物的制备方法，其特征是酸碱调节溶剂还可以是枸橼酸钠。
全文摘要
本发明公开了一种可供静脉注射或滴注的硫酸长春新碱脂质体组合物新剂型，即用注射用硫酸长春新碱的原料与磷脂、胆固醇等制成脂质体冻干粉针剂，该制剂稳定性提高，毒副反应减小，病人耐受性改善。
文档编号A61P35/00GK1559408SQ200410014200
公开日2005年1月5日 申请日期2004年3月2日 优先权日2004年3月2日
发明者翁帼英, 庄翌, 陈文忠, 程光, 程培元 申请人:南京康海药业有限公司, 翁帼英