治疗肿痛的药物组合物的制作方法

专利名称：治疗肿痛的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种对肿痛有治疗作用的药物组合物，特别是涉及一种以植物中草药为原料制成的复方药物制剂。
背景技术：
中国专利CN1368369A(专利号ZL011037105)公开了“一种治疗痛症药”，其特征在于由下列组份制成杜仲12-16，土元3-6，僵蚕4-5，肉桂10-15，海马3-5，七叶莲8-11，鹿角胶8-12，白花蛇2-4，龙须藤8-12，田三七3-5，地龙4-5，芙蓉根10-12，南天竹8-10，桑白皮根8-11，当归9-12，骨碎补7-11，栀子根4-5，蜈蚣1-2。其制备方法是将上述药物按重量比配制成两份，将其中1份水浸100-140分钟，水量以没过药为准；另一份粉碎，过至少100目筛后待用；加热至沸后，文火煎煮50-80分钟，过滤出第一次药液待用；涉世出药液的原药渣再加水没过药面，加热至沸后，文火煎煮50-80分钟，滤出药液；合并两次药液，加热煮沸蒸发水分使其成膏状；将上述另一份按相同重量经过至少100目筛的原药重量的1/10-3/10药粉加入到上述膏状原料中，搅拌均匀，干燥，再粉碎，至少过100目筛即为本发明产品。
中国专利CN1313123A(专利号ZL011065265)公开了“一种三草镇痛灵”，包括登凤草、七叶莲和小毛蒌三种草药，其重量组份为登风草3-13，七叶莲3-13，小毛蒌1-4，酒剂制作方法为登凤草、七叶莲和小毛蒌三种草药的采集，分别洗净，凉干或晒干，切成2-3公分长的饮片，按每重量组份登购草3-13份、七叶莲3-13份、小毛蒌1-4份称出，放入浸缸，按原药比酒的配比量为1∶6-9加20度以上的米酒浸泡7-15天，滤出酒剂，包装备用；胶囊的制作方法登风草、七叶莲和小毛蒌三种草药的采集，各洗净，凉干或晒干，按每重量组份登购草3-13份、七叶莲3-13份、小毛蒌1-4份称出，放入煮锅中，按原药比水的配比量为1∶4-7加浅水前者到药液还剩一半左右，捞起药渣、过滤，继续煎煮液体当浓缩成膏状药物时停炎，取出膏状药物放于盘中晒干或入入烘箱烘干，研粉装入胶囊。

发明内容
本发明的目的旨在于提供一种对跌打损伤、风湿病痛疗效显著、使用安全的治疗肿痛的药物组合物。
本发明所述的治疗肿痛的药物组合物是由以下重量配比的原料制成的口服药剂七叶莲180-200、三七180-220、灯盏细辛150-190、玉葡萄根40-60、珠子参20-30、重楼40-60、甘草5-15、栀子40-60。
本发明以七叶莲、三七为主药，七叶莲甘温，善于止痛消肿，舒筋活络，祛风除湿，用于风湿疼痛，跌打损伤，外伤出血；三七为古今公认的散瘀止血、消肿定痛良药，两者具祛风除湿，活血化瘀之功而起主要治疗作用。灯盏细辛、玉葡萄根辛苦性温，祛风除湿，温经散寒，化瘀止痛，善治久痛入络，共起治风先治血，血行风自灭之效；重楼、桅子，其性寒凉，清热解毒，凉血止痛、消肿散结，擅解热毒瘀阻经络所致的红、肿、热、痛之症；此两组加强主药消肿镇痛、活血化瘀功效，可为辅药。珠子参补气血而舒筋活络，擅治风湿疼痛，跌打损伤，助三七以强壮体质，扶正祛邪而为佐药。甘草调和诸药，兼具补脾益气，清热解毒，缓急止痛之功而为使药。
本发明所述的七叶莲为五加科植物密脉鹅掌柴Schefflera venulosa Wightet Arn.的干燥全株，载于《云南省药品标准》19963；三七为五加科植物三七Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen的干燥根。(《中华人民共和国药典一部》200010)；玉葡萄根为葡萄科植物玉葡萄Ampelopsisdelavayana(Franch)Planch的干燥根，载于《中国药典》一部1977127及《云南省药品标准》199636；珠子参为五加科植物珠子参Panax japonicusC.A.Mey.var.major(Burk)C.Y.Wu et K.M.Feng或羽叶三七Panax japonicusC.A.Mey.var.bipinnatifidus(Seem.)C.Y.Wu etK.M.Feng的干燥根茎，载于《中国药典》一部200079；甘草为豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.胀果甘草Glycyrrhiza inflata Bat.或光果甘草Glycyrrhiza glabra L.的干燥根及根茎，载于《中国药典》一部200065；栀子为茜草科植物栀子Gardeniajasminoides Ellis的干燥成熟果实，载于《中国药典》一部2000201。灯盏细辛为菊科植物灯盏细辛Erigeron breviscapus(Vant.)Hand.-Mazz.的干燥全草。(《中华人民共和国药典一部》)1977245及《云南省药品标准》199652)；重楼为百合科植物云南重楼Paris polyphlla Smithvar.yunnanensis(Franch.)Hand.-Mazz.或七叶一支花Paris polyphyllaSmith var.chinensis Hara的干燥根茎。
本发明所述的药剂为药剂学上所说的口服剂型，可以是本发明所述原料与相应的药用辅料经常规工艺制成的胶囊、片剂、滴丸、软胶囊、颗粒剂等。
本发明所述药物组合物经毒性试验证明无毒副作用；经药效学研究具有显著的抗炎、镇痛和抑制乳腺增生的作用；经临床试验，对跌打损伤、风湿关节炎、肩周炎、痛风及乳腺小叶增生等疾病的治疗总有效率达90％以上。
药效学研究一、抗炎作用研究1.对大鼠佐剂性关节炎的影响实验用150～200g大鼠50只，雌雄各半，随机分成空白对照组、醋酸泼尼松组和本发明15g/kg、6g/kg及3g/kg组，每组10只。致炎前六日，各组动物每日按剂量灌胃一次做预防性给药，连续六天。第六天给药后30分钟，先测左右后足正常容积，然后于右后足跖皮下注射Freund’s完全佐剂0.1ml，致炎后再连续给药24天。并于致炎后2h、18h、3d及以后间隔一定时间(见表1及表2)测量左右足容积，同时注意观察致炎8天后大鼠前足肿胀用及尾、耳部红斑情况和体重变化，并按文献标准给每鼠迟发性超敏反应记分，直至致炎后28天。第28天处死动物，剖取胸腺、脾脏和肾上腺称重，计算脏器指数及致炎前后左右足肿胀率，比较各项指标组间差异的显著性。结果见表1、表2、表3及表4。
表1.本发明对大鼠佐剂性关节炎原发病变的影响

表2.本发明对大鼠佐剂性关节炎继发病变的影响

表3.本发明对佐剂性关节炎大鼠全身病变的影响

表4.本发明对佐剂性关节炎大鼠体重、免疫器官及肾上腺重量的影响


与对照组相比*P＜0.05，**P＜0.01实验结果表明，本发明既能明显抑制大鼠佐剂性关节炎的原发病变，又能抑制继发病变时的对侧足肿胀，并减轻迟发性超敏反应时的全身症状，对再度足肿胀只有抑制趋势而无统计学差异，对免疫器官、肾上腺重量及体重无明显影响。
2.对大鼠蛋清性足肿胀的影响取140～170g大鼠50只，雌雄各半，按表5分组，每组10只。各组连续灌胃给药3天。末次给药后30分钟，于每鼠右后足跖皮下注射10％新鲜鸡蛋清生理盐水溶液0.1ml。分别测定致炎前及致炎后0.5h、1h、2h、3h、4h及5h的足容积，以各鼠致炎前后足容积变化率为肿胀率。结果见表5。
表5.本发明对大鼠蛋清性足肿胀的影响

与对照组相比*P＜0.05，**P＜0.01实验结果表明阿斯匹林组与本发明三剂量组均对蛋清所致大鼠足肿胀有显著抑制作用。
3.对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响取18～20g小鼠50只，分组及给药情况见表6。连续灌胃给药3天。末次给药后30分钟，各组小鼠右耳涂抹二甲苯0.05ml，左耳不涂为对照。致炎30分钟处死小鼠，用直径9mm的打孔器将双耳同部位等面积切下，以两耳片重量之差作为肿胀度。结果见表6。
实验结果表明，阿司匹林组与本发明三剂量组对二甲苯致小鼠耳廓肿胀均有显著抑制作用，各组间量效关系不明显。
表6.本发明对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响

与对照组相比*P＜0.05，**P＜0.014.对小鼠滤纸肉芽肿的影响取19～21g小鼠50只，分组及给药情况见表7。各鼠于无菌条件下在左右后肢蹊部皮下各植入11.2mg灭菌滤纸片1个，手术当日开始给药，连续7天。第8日称重后处死小鼠，剥离并取出滤纸肉芽组织，于60℃烘箱内干燥24小时后称重，减去滤纸重量即为肉芽净重，并按体重折算成肉芽系数，结果见表7。
表7.本发明对小鼠滤纸肉芽肿的影响

与对照组相比*P＜0.05，**P＜0.01实验结果表明，地塞米松组与本发明大剂量组均能显著抑制小鼠滤纸肉芽肿的生成。
二、对小鼠醋酸致痛作用的影响取20～22g小鼠50只，分组及给药情况见表8。连续灌胃给药3天。末次给药后30分钟，每鼠按0.1ml/10g体重腹腔注射0.6％冰醋酸，观察并记录各只小鼠15分钟内因疼痛引起的扭体次数。结果见表8。
表8.本发明对小鼠醋酸致痛作用的影响

与对照组相比*P＜0.05，**P＜0.01实验结果表明，阿斯匹林组与本发明高中剂量组均能显著抑制醋酸致痛小鼠的扭体反应，各组间量效关系明显。
三、对大鼠急性血瘀证模型血液流变学的影响选180～250g大鼠60只，雌雄各半，随机分为6组空白对照组；模型组；云南白药胶囊组；本发明15g/kg、6g/kg及3g/kg组；每组10只。各组动物每日按剂量灌胃给药一次，连续7天，空白组和模型组灌服0.5％CMC-Na10ml/kg体重。末次给药后1小时，按0.8mg/kg的剂量皮下注射肾上腺素，2小时后将动物浸入冰水中置留5分钟，间隔2小时再以相同剂量二次皮下注射肾上腺素，禁食过夜。次日晨颈动脉放血取样测定各项血液流变学指标。结果见表9。
表9.本发明对大鼠急性血瘀证模型血液流变学的影响(X±SD)


与空白对照组相比△P＜0.05，△△P＜0.01与模型组相比*P＜0.05，**P＜0.01实验结果表明，本发明高剂量组能明显改善肾上腺素所致大鼠急性血瘀状态下的各项血液流变学指标。
四、对小鼠实验性微循环障碍的影响取18-24g小鼠50只，雌雄各半，按表10分组，每组10只。实验室温度保持在25±1℃。各组动物每日按剂量灌胃给药一次，连续3天。末次给药后30分钟，以10％乌拉坦0.15mg/10g体重腹腔注射麻醉动物，固定耳廓，置于放大240倍的微循环显微仪下，以合适的毛细血管(动、静脉平行，为第三级分支)为观察对象，按0.1mg/kg的剂量给小鼠腹腔注射盐酸肾上腺素造成实验性微循环障碍，分别采集造型前、造型后5、10及15分时的图象，测定以下四个指标①血液流态(流态分5级停滞为0分；粒流为1分；粒线流为2分；线粒流为3分；线流为4分)；②微动脉管径(A3)；③微静脉管径(V3)；④毛细血管网计数。观察并记录各项指标的变化情况。结果见表10、11、12及13。
表10.本发明对小鼠耳廓微循环流态的影响(X±SD，分)

与对照组相比P＞0.05表11.本发明对小鼠耳廓毛细血管网计数的影响(X±SD，个)


与对照组相比*P＜0.05表12.本发明对小鼠耳廓微动脉(A3)的影响(X±SD，um)

与对照组相比*P＜0.05，**P＜0.01表13.本发明对小鼠耳廓微静脉(V3)的影响(X±SD，um)

与对照组相比*p＜0.05，**P＜0.01
实验结果表明，本发明能明显增加肾上腺素所致实验性微循环障碍小鼠的微动脉、微静脉管径及毛细血管开放数。
五、对2，4-二硝基氯苯诱导小鼠迟发性超敏反应的影响取体重21-24g小鼠80只，雌雄各半，分组见表14。各组动物每日按剂量灌胃给药一次，连续10天。首次给药后1h用5％DNCB乙醇溶液涂于小鼠腹部皮肤致敏，致敏后10天后用1％DNCB植物油溶液涂于右耳攻击，间隔16h后处死小鼠，以左右两耳重量之差为迟发性超敏反应值。结果见表14。
表14.本发明对2，4-二硝基氯苯诱导小鼠迟发性超敏反应的影响

与空白对照组相比*P＜0.05，**P＜0.01与地塞米松组相比△P＜0.01实验结果表明，本发明高剂量组对正常小鼠迟发性超敏反应有显著抑制作用，并能升高因地塞米松而降低的超敏反应。
六.抗痛风性关节炎的作用1.对尿酸钠诱导小鼠足肿的影响试验用50只雄性小鼠，随机分成5组，每组10只。每天灌胃给药一次，连续给药3天。于末次给药后30分钟，在右后足垫部皮下注射尿酸钠生理盐水混悬液0.05ml，诱导痛风性关节炎的发生。分别在致炎前和致炎后1、2、4、6小时，用投影仪(放大6.5倍)测致炎肢踝关节下0.5cm处直径，以致炎前后的差值作痛风性关节炎的肿胀程度。取各给药组的平均数与对照组比较，进行统计学T测验。结果表明，本发明对小鼠痛风性关节炎的抗炎作用非常显著。
2.对尿酸钠诱导大鼠足肿的影响试验用50只雄性大鼠，随机分成5组，每组10只。每天灌胃给药一次，连续给药3天。于末次给药后30分钟，在右后足垫部皮下注射尿酸钠生理盐水混悬液0.05ml，诱导痛风性关节炎的发生。分别在致炎前和致炎后1、2、4、6小时，用投影仪(放大6.5倍)测致炎肢踝关节下0.5cm处直径，以致炎前后的差值作痛风性关节炎的肿胀程度。取各给药组的平均数与对照组比较，进行统计学T测验。结果表明，本发明对大鼠痛风性关节炎的抗炎作用非常显著。
七.对乳腺增生的影响1.对己烯雌酚所致小鼠乳腺增生的影响选60只雌性小鼠，随机分为6组，每组10只。除正常对照组外，其余各组小鼠均腹腔注射己烯雌酚(15mg/kg)，间隔1天1次，连续10次。在造型的同时各给药组分别灌胃给予本发明不同剂量；乳增宁胶囊，正常对照组及模型对照组给予蒸馏水，每日1次，连续给药20天。于最后1次给药后1小时，戊巴比妥钠麻醉动物，用精密游标卡尺测量各组小鼠腋前乳房的直径；取乳腺组织做切片，并按乳腺组织增生病变判断标准记分，结果可见，本发明高、中剂量组可显著抑制己烯雌酚所造成的小鼠乳腺增生。
2.本发明对己烯雌酚所致大鼠乳腺增生的影响选55只雌性大鼠，随机分为6组，每组10只(正常对照组5只)。除正常对照组外，其余各组大鼠均腹腔注射己烯雌酚(20mg/kg)，间隔1天1次，连续10次。在造型的同时各给药组分别灌胃给予本发明不同剂量乳增宁胶囊，正常对照组及模型对照组给予蒸馏水，每日1次，连续给药20天。于最后I次给药后1小时，戊巴比妥钠麻醉动物，取血，分离血清，用放免法测定大鼠血清中催乳素(PRL)含量。用精密游标卡尺测量各组大鼠腋前乳房的直径；取乳腺组织做切片，并按乳腺组织增生病变判断标准记分；结果可见，本发明高、中剂量组可显著抑制己烯雌酚所造成的大鼠乳房增大；减轻乳腺病变程度。
具体实施例方式
实施例取七叶莲190份、重楼50份、灯盏细辛180份、珠子参26份、甘草10份、玉葡萄根50份、栀子50份，将上述药物粉碎成粗粉，加水煎煮两次，合并煎液，过滤，滤液浓缩成膏，减压干燥，粉碎过筛，得干膏粉。将三七200份粉碎成细粉，过筛。三七粉与干膏粉按比例混匀，装入胶囊，即得胶囊剂。
权利要求
1.一种治疗肿痛的药物组合物，其特征是由以下重量配比的原料制成的口服药剂七叶莲180-200、三七180-220、灯盏细辛150-190、玉葡萄根40-60、珠子参20-30、重楼40-60、甘草5-15、栀子40-60。
2.按照权利要求1所述的治疗肿痛的药物组合物，其特征是由以下重量配比的原料制成的口服药剂七叶莲190、三七200、灯盏细辛180、玉葡萄根50、珠子参26、重楼50、甘草10、栀子50。
全文摘要
本发明涉及一种对肿痛有治疗作用的药物组合物，特别是涉及一种以植物中草药为原料制成的复方药物制剂。本发明的药物组合物是由下述重量配比的原料制成的口服药剂七叶莲180－200、三七180－220、灯盏细辛150－190、玉葡萄根40－60、珠子参20－30、重楼40－60、甘草5－15、栀子40－60。本发明所述药物组合物经毒性试验证明无毒副作用；经药效学研究具有显著的抗炎、镇痛、改善微循环和抑制乳腺增生等作用；经临床试验，对跌打损伤、风湿关节炎、肩周炎、痛风及乳腺小叶增生等疾病的治疗总有效率达90％以上。
文档编号A61P29/00GK1724049SQ200510010899
公开日2006年1月25日 申请日期2005年7月7日 优先权日2005年7月7日
发明者朱兆云, 王京昆, 赵毅 申请人:云南省药物研究所