专利名称：亲脂性药物环糊精包合物的制备方法
技术领域：
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种亲脂性药物环糊精包合物的制备方法。
背景技术：
环糊精是一类可以改善药物的物理化学性质和生物药剂学性质的药用辅料，由于其具有亲脂性的空穴和亲水性的表面，药物与环糊精通过亲脂性力、范德华力、氢键力的作用，使得药物分子或分子结构的一部分进入环糊精亲脂性的空穴，形成包合物。因此药物的亲水性、稳定性和吸收得以改善，生物利用度提高，这些优势在很多药物环糊精包合研究中得到证实。
亲脂性药物由于水溶性差，因而生物利用度低、药效差。尤其是一些对热、光等敏感的的药物，化学稳定性差，对制剂的包装和贮藏条件有较高的要求。这些都限制了它们的应用。
制备亲脂性药物环糊精包合物的方法主要有研磨法、共沉淀法、饱和水溶液法、冷冻干燥法等。研磨法费时，多数需要加入对人体不利的有机溶剂，不适合于工业化生产；共沉淀法经常需要较高的温度和过量的环糊精，不适合热不稳定的药物；饱和水溶液法需要加入过量的环糊精包合材料，不适合用于静脉给药。
目前制备亲脂性药物环糊精包合物时，大多是以水为介质的，由于药物的水溶性差，这时需要加入大量的溶媒和过量的环糊精辅料，包合后还要过滤除去未溶解的药物和辅料，不仅操作复杂，而且浪费严重，甚至有时还需要极度的pH值。于是，一些研究者尝试用二甲基亚砜、丙酮、乙醇或甲醇溶解药物，然后与环糊精水溶液混合反应制备的包合物，显著增加了亲脂性药物的水溶性。但是除去这些溶媒不仅耗时，浪费能源，而且有些毒性较大，难以达到药用标准，大多不适合工业化生产。
叔丁醇蒸汽压高(26.8mmHG 20℃)、熔点高(24℃)，因而适合于冷冻干燥。叔丁醇的高蒸汽压使其在冻干过程中能够除去完全。由于叔丁醇的高熔点及自身的晶态，在冷冻过程中，水形成了针状的结晶，大大增加了表面积(增加13倍)，这有利于快速干燥除去溶剂，在干燥过程中叔丁醇升华除去带走热量，降低了样品温度，保证了样品保持低温而低于坍塌温度。加入叔丁醇使样品在冻干过程中表面阻力减小，进一步加速了升华速率，减少了冷冻干燥时间。
一些药物在叔丁醇-水共溶剂系统中的稳定性明显提高，如采用叔丁醇-水共溶剂体系制备的前列腺素E1冻干粉的稳定性较原药大大提高。目前对叔丁醇-水共溶剂系统的研究已涉及脂质体冻干和固体纳米粒等技术领域。但尚未发现叔丁醇-水共溶剂系统在环糊精包合物方面的研究报道。
发明内容
本发明的目的是为了弥补现有技术的不足，提供一种新的亲脂性药物的环糊精包合物的制备方法。以解决亲脂性药物水溶性差、不稳定，制备包合物中所面临的难题。
本发明的亲脂性药物环糊精包合物制备是在叔丁醇-水共溶剂体系中进行的，工艺过程包括以下步骤将亲脂性药物溶于叔丁醇，环糊精类包合材料溶于水相，然后将两溶液以适合的比例混匀，得单相溶液，经0.22um微孔滤膜过滤除菌、干燥，得到药物包合物的干粉。
叔丁醇的加入量要求至少能够完全溶解亲脂性的药物，水的加入量也要求至少能够完全溶解环糊精和赋形剂，同时叔丁醇和水的体积比要求在0.1～100∶1范围内。
亲脂性药物是指按照《中国药典》2000版凡例规定的室温下在水中略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶的药物。
环糊精类包合材料包括α环糊精、β环糊精、γ环糊精及其衍生物羟丙基β环糊精、羟乙基β环糊精、甲基β环糊精、磺酸基β环糊精及葡萄糖基β环糊精等。环糊精的加入量直接影响药物的包合量，其加入量至少是药物等量的化学计量单位量，即环糊精与药物的摩尔比至少是1∶1的量。
水相是指水、含有缓冲盐或赋形剂的水溶液的物相。单相溶液是指澄明的均一溶液。赋形剂可以是甘露醇、山梨醇、氯化钠、葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、木糖醇、乳糖等，其中优选甘露醇。
干燥方法可以采用冷冻干燥法、喷雾干燥法或减压干燥法等，其中优选冷冻干燥法。
本发明是亲脂性药物与环糊精类包合材料在叔丁醇-水共溶剂体系中进行，根据需要在制备过程中也可加入其他药用辅料。如在叔丁醇中加入甲基纤维素等制成缓释制剂，在水溶液中加入甘露醇做为支持剂，加入氯化钠调节等渗等。还可以进一步对干燥后的干粉进行再加工，制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、冻干粉剂等各种临床可接受的剂型。
由于亲脂性药物在叔丁醇中溶解性好，因此配制相同浓度的药物需要的溶剂少。在制备酸性药物酮基布洛芬的包合物时，若用水作溶剂，即使调节溶液pH值，药物的浓度仍然非常低。而采用叔丁醇-水共溶剂系统进行包合，可使药物浓度提高30倍，完全可以满足临床药用的需要。
本发明的优点主要是工艺过程简单、操作方便、周期短、能耗低、有机溶剂无残留，适合工业化生产。通过本发明方法制成的亲脂性药物包合物，可明显提高药物的溶解性和稳定性，弥补了难溶性药物口服吸收差，生物利用度低的不足。一些难于制成溶液型制剂的药物由于溶解度大大增加可制备成注射剂。
本发明的具体制备方法由下列实施例列举说明，但本发明的范围不限于此。
具体实施例方式
实施例1称取酮基布洛芬10克溶于叔丁醇500ml，称取相应化学计量的羟丙基β环糊精(摩尔比为1∶1)溶于水500ml，将水溶液和叔丁醇溶液混合，0.22um微孔滤膜过滤除菌，5ml西林瓶分装，每瓶2ml，放入冷冻干燥机-40℃冷冻4h，打开真空泵，样品在-30℃一次干燥24h，二次干燥条件为20℃干燥8h，压塞。
实施例2称取吲哚美辛10克溶于叔丁醇500ml，称取相应化学计量的β环糊精(摩尔比为1∶1)溶于600ml水，将水溶液和叔丁醇溶液混合，0.22um聚碳酸脂膜过滤除菌，5ml西林瓶分装，每瓶2ml，放入冷冻干燥机-40℃冷冻4h，打开真空泵，样品在-30℃一次干燥24h，二次干燥条件为20℃干燥8h，压塞。
实施例3称取氢化可的松2克溶于叔丁醇100ml，称取相应化学计量的β环糊精(摩尔比为1∶2)溶于水300ml，将水溶液和叔丁醇溶液混合，西林瓶分装，每瓶2ml，放入冷冻干燥机-40℃冷冻4h，打开真空泵，样品在-30℃一次干燥24h，二次干燥条件为20℃干燥8h，样品盖塞。
实施例4称取阿苯哒唑2g溶于叔丁醇50ml，称取相应化学计量的β环糊精(摩尔比为1∶3)溶于水200ml，水中加入甘露醇作支持剂，将水溶液和叔丁醇溶液混合，喷雾干燥，得阿苯哒唑包合物喷干粉。
实施例5称取前列腺素E15克溶于叔丁醇200ml，称取相应化学计量的羟丙基β环糊精(摩尔比为1∶7)溶于水200ml，将水溶液和叔丁醇溶液混合，0.22um微孔滤膜过滤除菌，5ml西林瓶分装，每瓶2ml，放入冷冻干燥机-40℃冷冻4h，打开真空泵，样品在-30℃一次干燥24h，二次干燥条件为20℃干燥8h，样品盖塞。
实施例6称取新鱼腥草素钠20克溶于叔丁醇500ml，称取相应化学计量的β环糊精(摩尔比为1∶1)溶于400ml水，将水溶液和叔丁醇溶液混合，0.22um聚碳酸脂膜过滤除菌，5ml西林瓶分装，每瓶2ml，放入冷冻干燥机-40℃冷冻4h，打开真空泵，样品在-30℃一次干燥24h，二次干燥条件为20℃干燥8h，样品盖塞。
新鱼腥草素钠制备成β环糊精包合物后，溶解性明显增大，稳定性增强，减少了药物挥发，掩盖了不良气味。
实施例7称取甲硝唑10克溶于叔丁醇1000ml，称取相应化学计量的羟丙基β环糊精(摩尔比为1∶7)溶于800ml水，将水溶液和叔丁醇溶液混合，加入乳糖，喷雾干燥，得甲硝唑羟丙基β环糊精包合物。
实施例8称取格列齐特10克溶于叔丁醇500ml，称取相应化学计量的羟丙基β环糊精(摩尔比为1∶2)溶于水300ml，将水溶液和叔丁醇溶液混合，0.2 2um微孔滤膜过滤除菌，5ml西林瓶分装，每瓶2ml，放入冷冻干燥机-40冷冻4h，打开真空泵，样品在-30一次干燥24h，二次干燥条件为20干燥8h，样品盖塞。
实施例9称取硝苯地平10克溶于叔丁醇600ml，称取相应化学计量的羟丙基β环糊精(摩尔比为1∶1)溶于100ml水，将水溶液和叔丁醇溶液混合，减压干燥，除去溶剂，得到硝苯地平环糊精包合物。
实施例10称取沙美特罗10克溶于叔丁醇1000ml，称取相应化学计量的β环糊精(摩尔比为1∶3)溶于水1000ml，将水溶液和叔丁醇溶液混合，冷冻干燥，除去溶剂，得到沙美特罗环糊精包合物。
实施例11称取沙美特罗10克溶于叔丁醇1000ml，称取相应化学计量的羟丙基β环糊精(摩尔比为1∶3)溶于水1000ml，将水溶液和叔丁醇溶液混合，冷冻干燥，除去溶剂，得到沙美特罗环糊精包合物。
沙美特罗是亲脂性药物，水溶性差，用本发明方法分别制备了沙美特罗β环糊精和羟丙基β环糊精的包合物。从差热分析图可看出，沙美特罗熔点峰在142℃，说明沙美特罗是以晶体形式存在，包合以后，药物熔点峰消失。X射线衍射图表明，沙美特罗与β环糊精均有典型的晶体衍射峰，而羟丙基β环糊精是无定型环糊精衍生物，包合以后，药物晶体衍射峰消失。以上结果表明，药物包合后是以无定型形式存在。比较红外光谱图发现，1480-1600cm-1间的芳环骨架振动峰在包合物中发生了明显变化，1580cm-1的C＝C振动峰和1273cm-1的羟基振动峰在药物与环糊精的物理混合物中存在，在包合物中消失，说明药物分子的特征振动峰由于包合在环糊精分子中受到限制。
采用pH6.8磷酸盐缓冲液为介质，测定了沙美特罗的溶解度。从溶解度结果可看出，在物理混合物中，药物溶解度有所增加，β环糊精和羟丙基β环糊精分别增加了2.52和2.35倍，而在包合物中，溶解度分别增加了22.75和19.24倍。
权利要求
1.亲脂性药物环糊精包合物的制备方法，其特征在于它在含叔丁醇-水共溶剂体系中进行，按下述步骤进行，(1)亲脂性药物溶于叔丁醇；(2)环糊精类包合材料溶于水相；(3)将含药叔丁醇溶液和含环糊精水溶液混合，得到单相溶液；(4)将单相溶液干燥。
2.根据权利要求1所述的亲脂性药物环糊精包合物的制备方法，其特征在于亲脂性药物是指在水中略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶的药物。
3.根据权利要求1所述的亲脂性药物环糊精包合物的制备方法，其特征在于环糊精类包合材料是指α环糊精、β环糊精、γ环糊精及其衍生物羟丙基β环糊精、羟乙基β环糊精、甲基β环糊精、磺酸基β环糊精及葡萄糖基β环糊精。
4.根据权利要求1所述的亲脂性药物环糊精包合物的制备方法，其特征在于水相是指水、含有缓冲盐或赋形剂的水溶液的物相。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于赋形剂是指甘露醇、山梨醇、氯化钠、葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、木糖醇、乳糖。
6.根据权利要求1所述的亲脂性药物环糊精包合物的制备方法，其特征在于干燥方法为冷冻干燥、喷雾干燥或减压干燥。
7.根据权利要求1所述的亲脂性药物环糊精包合物的制备方法，其特征在于叔丁醇和水的体积比为0.1～100∶1。
8.根据权利要求1所述的亲脂性药物环糊精包合物的制备方法，其特征在于叔丁醇-水混合后的单相溶液可过滤除菌。
9.根据权利要求1所述的亲脂性药物环糊精包合物的制备方法，其特征在于制备的亲脂性药物环糊精包合物可以制成片剂、胶囊、颗粒剂、注射剂或冻干粉剂。
全文摘要
本发明是一种新的亲脂性药物环糊精包合物的制备方法。它解决了亲脂性药物水溶性差、不稳定，在制备包合物中面临的难题。它是在叔丁醇－水共溶剂体系中进行的，制备工艺过程包括以下步骤首先分别将亲脂性药物和环糊精包合材料溶于叔丁醇和水相中，然后混合上述两种溶液，得到单相溶液，随后将此溶液进行干燥，得到药物环糊精包合物的干粉。根据需要可制得粉针剂、注射剂、片剂或胶囊剂等各种剂型。本工艺过程简单、操作方便、周期短、能耗低、有机溶剂无残留，适合工业化生产。
文档编号A61K47/40GK1706501SQ20051004652
公开日2005年12月14日 申请日期2005年5月27日 优先权日2005年5月27日
发明者王志宣, 邓英杰, 张晓鹏 申请人:沈阳药科大学