专利名称：复方辅酶q10药物制剂及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明是一种复方辅酶Q10约物制剂及其制备方法和应用，属于药物的技术领域。
背景技术：
目前，辅酶Q10应用于心脑血管疾病，即指血液污染导致动脉粥样硬化，从而引起心脑缺血引发的相应病变。包括高血压、动脉粥样硬化、冠心病(心梗和心绞痛)、脑缺血性病变(脑供血不足、脑血栓形成、脑梗塞)及脑出血。血液污染后导致的动脉粥样硬化及其并发症是导致死亡的第一杀手。肌苷应用于各种原因所致的白细胞减少、血小板减少、急慢性肝炎、各种血管疾病。为了达到更好的防治目的，许多发明人及药品企业做了大量的研究，也提供了一些优秀的治疗产品；如单独的辅酶Q10药物制剂、肌苷药物制剂，它用于治疗心脑血管及肝病方面的疾病有确切的疗效；但是在深入研究中发现，采用两者配伍不仅能减少患者的服用量，还能极大地提高疗效，降低不良反应发生率，方便患者的使用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种复方辅酶Q10药物制剂及其制备方法和应用；本发明针对现有技术，根据心脑血管疾病发病原理，在实验筛选的基础上，采用辅酶Q10、肌苷配伍做成制剂，优选出最佳的组方及工艺；得到的产品，特别是注射制剂产品不仅仅作为充血性心力衰竭、冠心病、急慢性肝炎的辅助治疗药，还可以治疗脑血栓形成和脑栓塞所致的偏瘫以及心肌梗塞前综合征、动脉硬化、血栓性静脉炎、静脉曲张等症。
本发明是这样构成的按照重量比计算，它是由辅酶Q10和肌苷以1∶1～800及适当的辅料制作而成。优选为按照重量比计算，辅酶Q10和肌苷以1∶5～500的辅料制作而成。最终确定为按照重量比计算，辅酶Q10与肌苷以1∶10～250和适当的辅料制作而成。
所述的制剂为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片、舌下片、泡腾片或分散片剂及其他所有药剂学上可以接受的剂型。优选为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物、口服液体制剂、口腔崩解片、舌下片、分散片、滴丸。
制备注射用无菌块状物取辅酶Q10、肌苷，按药物∶辅料用量＝1∶2加入甘露醇，加注射用水搅拌使溶解，调pH值，加注射用水定容，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，机滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，，滤液分装，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为3小时；第三阶段继续降温至-45℃，约需2小时，保持此温度2.5小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为15小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为11～13小时，保持35℃以上干燥3小时，压盖，即得。注射液和注射用浓溶液制备方法为取辅酶Q10、肌苷，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.0，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装到安剖瓶，封口灭菌，即得。口服液制备方法为取辅酶Q10、肌苷，加入蔗糖、炼蜜适量，混匀再加适量的水使成1000ml，摇匀，即得。口腔崩解片制备方法为取辅酶Q10、肌苷，加入8％的交联聚维酮PVPP和2.5％甘露醇，压制成片，即得。
复方辅酶Q10药物制剂所述药物可作为心力衰竭、冠心病、高血压、心律不齐及各种原因所致的白细胞减少、血小板减少等的辅助治疗药，适用于心肌梗塞前综合征、肝病、脑血栓形成和脑栓塞、动脉硬化、中心性视网膜炎、栓性静脉炎、静脉曲张、白细胞减少、血小板减少等。
与现有技术相比，本申请人进行过大量实验研究，筛选出治疗冠心病心绞痛等疾病的处方为辅酶Q10、肌苷，最佳配伍范围为辅酶Q10与肌苷重量比为1∶10～250。采用本发明的工艺制备产品外观良好、质量稳定。
为证明本发明提供的药物具有有效的效果，申请人进行了一系列实验实验例1对不同配比药效学比较研究通过抗血小板聚集试验、心肌细胞培养试验，对辅酶Q10∶肌苷按重量比为1∶1、1∶10、1∶20、1∶250、1∶280、1∶300六个组合处方分进行了系统的药效试验筛选研究，结果表明辅酶Q10∶肌苷＝1∶10、1∶20和1∶250组合处方药理作用较强，故确定该比例处方为本项目的正式处方。数据见下表。
由实验结果可知，最佳配比为辅酶Q10与肌苷重量比为1∶10～1∶250。
实验例2注射剂成型工艺研究本申请人在研制中发现，适当的填充剂、药液浓度、填充剂用量是粉针制剂成型和稳定的重要因素，为厂提高该粉针制剂的质量，首先，本申请人对填充剂的种类进行了考察。结果见下表。
可见，由于甘露醇的共熔点高，水溶性好，利于本品的冻干和成型，而其他的填充剂均不适合本品，故选择甘露醇为填充剂。
然后对甘露醇与药物有效成分的重量比进行考察，结果见下表。
可见，甘露醇∶药物＝2∶1及其以上，产品成型效果好，从经济角度及提高载药量角度考虑，确定甘露醇∶药物＝2∶1。
实验例3制剂药效学实验对大鼠慢性肝损伤的作用。
健康Wistar大鼠，体重120～160g，随机分为4组正常对照组、CCl4模型组、本发明注射剂组，采用CCl4制备大鼠肝纤维化模型、配伍组于造模的第1天开始给药，本发明注射剂6mg/Kg；正F常对照组、CCl4模型组给予等量的O.9％NaCl溶液。各组动物于造模10w后断头处死。取血分离血清测定肝功能。
各组大鼠肝功能变化(x±s)组别 ALT(IU/L) Glb(g/L) Alb(g/L)正常组35.64±6.78 26.38±2.5238.24±2.37模型组112.37±36.25 30.48±3.7125.01±2.53本发明注射剂组80.25±15.3627.12±2.4736.27±3.55从实验结果可以看出，本发明产品也可用于肝损伤的治疗。
具体的实施方式实施例1(1)处方辅酶Q10 10g 肌苷100g 甘露醇420g(2)将以上三种药物加注射用水搅拌使溶解，调pH值，加注射用水定容，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为3小时；第三阶段继续降温至-45℃，约需2小时，保持此温度2.5小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为15小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为11～13小时，保持35℃以上干燥3小时，压盖，即得注射剂。
实施例2(1)处方辅酶Q10 5g 肌苷1250g 甘露醇1500g(2)将以上三种药物加注射用水搅拌使溶解，调pH值，加注射用水定容，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，，滤液分装，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为3小时；第三阶段继续降温至-45℃，约需2小时，保持此温度2.5小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为15小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为11～13小时，保持35℃以上干燥3小时，压盖，即得注射剂。
实施例3(1)处方辅酶Q10 8g 肌苷6400g(2)取以上两种药物，加入注射用水溶解，按体积加入0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至全量，调pH值，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装，封口灭菌，即得注射剂。
实施例4(1)处方辅酶Q10 5g 肌苷5g
(2)取以上两种药物，加入注射用水溶解，按体积加入0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至全量，调pH值，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装，封口灭菌，即得注射剂。
实施例5(1)处方辅酶Q10 10g 肌苷200g 蔗糖140g 炼蜜20g(2)取以上两种药物，加入蔗糖、炼蜜，混匀再加适量的水定容，摇匀，分装，每瓶5ml，即得口服液。
实施例6(1)处方辅酶Q10 1g 肌苷500g(2)将药物混匀，加入8％的交联聚维酮PVPP、2.5％、滑石粉45g药用辅料混合、制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，即得口腔崩解片。
实施例7(1)处方辅酶Q10 1g 肌苷10g 淀粉1200g(2)将两种药物与淀粉混合均匀，制粒，装胶囊，即得胶囊剂。
实施例8(1)处方辅酶Q10 1g 肌苷280g 淀粉1200g(2)将两种药物与淀粉混合均匀，制粒，压片，即得片剂。
实施例9(1)处方辅酶Q10 1g 肌苷300g(2)将两种药物混合均匀，加入蒸馏水，即得口服液。
实施例10(1)处方辅酶Q10 100g 肌苷100g(2)将两种药物混合均匀，泛制法制丸，即得小丸剂。
权利要求
1.一种复方辅酶Q10药物制剂，其特征在于按照重量比计算，它是由辅酶Q10和肌苷以1∶1～800及适当的辅料制作而成。
2.按照权利要求1所述的复方辅酶Q10药物制剂，其特征在于按照重量比计算，它是由辅酶Q10和肌苷以1∶5～500和适当的辅料制作而成。
3.按照权利要求1或2所述的复方辅酶Q10药物制剂，其特征在于按照重量比计算，它是由辅酶Q10与肌苷以1∶10～250和适当的辅料制作而成。
4.按照权利要求1～3任意一项所述的复方辅酶Q10药物制剂，其特征在于所述的制剂为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片、舌下片、泡腾片或分散片剂及其他所有药剂学上可以接受的剂型。
5.按照权利要求4任意一项所述的复方辅酶Q10药物制剂，其特征在于所述的制剂为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物、口服液体制剂、口腔崩解片、舌下片、分散片、滴丸。
6.按照权利要求1～5任意一项所述的复方辅酶Q10药物制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的注射用无菌块状物这样制备取辅酶Q10、肌苷，按药物∶辅料用量＝1∶2加入甘露醇，加注射用水搅拌使溶解，调pH值，加注射用水定容，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为3小时；第三阶段继续降温至-45℃，约需2小时，保持此温度2.5小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为15小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为11～13小时，保持35℃以上干燥3小时，压盖，即得。
7.按照权利要求1～5任意一项所述的复方辅酶Q10药物制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的注射液和注射用浓溶液这样制备取辅酶Q10、肌苷，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，调pH值，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装，封口灭菌，即得。
8.按照权利要求1～5任意一项所述的复方辅酶Q10药物制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的口服液这样制备取辅酶Q10、肌苷，加入蔗糖、炼蜜适量，混匀再加适量的水使成1000ml，摇匀，即得。
9.按照权利要求1～5任意一项所述的复方辅酶Q10药物制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的口腔崩解片这样制备取辅酶Q10、肌苷，加入8％的交联聚维酮PVPP和2.5％甘露醇，压制成片，即得。
10.按照权利要求1～9中任意一项所述的复方辅酶Q10药物制剂的应用，其特征在于所述药物可作为心力衰竭、冠心病、高血压、心律不齐及各种原因所致的白细胞减少、血小板减少等的辅助治疗药，适用于心肌梗塞前综合征、肝病、脑血栓形成和脑栓塞、动脉硬化、中心性视网膜炎、血栓性静脉炎、静脉曲张、白细胞减少、血小板减少等。
全文摘要
本发明是一种复方辅酶Q10药物制剂及其制备方法和应用，它是由辅酶Q10、肌苷制成的；产品可作为心力衰竭、冠心病、高血压、心律不齐及各种原因所致的白细胞减少、血小板减少等的辅助治疗药，适用于心肌梗塞前综合征、肝病、脑血栓形成和脑栓塞、动脉硬化、中心性视网膜炎、血栓性静脉炎、静脉曲张、白细胞减少、血小板减少等。
文档编号A61P9/10GK101019883SQ200610003130
公开日2007年8月22日 申请日期2006年2月16日 优先权日2006年2月16日
发明者于文风 申请人:北京奇源益德药物研究所