专利名称：高对映体选择性制备(s)－奥美拉唑的方法
技术领域：
本发明涉及一种高对映体选择性制备(S)-奥美拉唑的方法。
背景技术：
化合物5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(普通名为奥美拉唑)及其药用盐描述于EP 5129。奥美拉唑的特别碱金属盐描述于EP 124495。奥美拉唑是质子泵抑制剂，即能有效地抑制胃酸分泌，并用作抗溃疡剂。从更普遍的角度来说，奥美拉唑可以用于预防和治疗哺乳动物特别是人的与胃酸有关的疾病。
在不对称取代的亚砜化合物中，硫原子是手性的。奥美拉唑的手性就表现在亚砜的硫原子上。事实上，奥美拉唑也存在着一对对映异构体，(S)-(-)-对映体对应的就是(S)-奥美拉唑。
奥美拉唑的单一对映体的钠、镁、锂、钾、钙和季铵盐及其制备方法公开于WO 9427988，通过手性酰基官能团形成非对映异构体酯的方法进行分离，再在碱性条件下水解得到单一对映体的奥美拉唑。
WO 9602535公开了在手性双齿配体酒石酸二乙酯、钛金属络和物和碱的存在下，不对称催化氧化前手性硫醚5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-硫代]-1H-苯并咪唑(奥美拉唑硫醚)制备奥美拉唑及其盐的单一对映体的制备方法。
WO 9617076公开了利用微生物氧化前手性硫醚的方法制备奥美拉唑的单一对映体。
WO 9617077公开了利用微生物还原消旋砜的方法制备奥美拉唑的单一对映体。
WO 9702261公开了利用溶液中奥美拉唑消旋体容易析出的方法，提高滤液中奥美拉唑的光学活性。
WO 9828294公开了S-奥美拉唑自由碱的晶体形态。
WO 9854171公开了水相中利用(S)-奥美拉唑钾盐和镁源反应制备(S)-奥美拉唑镁盐的方法。
WO 00/44744公开了(S)-奥美拉唑钾盐的新晶态形式。
WO 03/008406公开了通过氧化硫醚和控制pH去除砜杂质的改良方法制备苯并咪唑类型的化合物。
WO 03/089408公开了在手性单齿配体(S)-(+)-扁桃酸酯、钛或者钒络和物和碱的存在下，立体选择性氧化奥美拉唑硫醚的方法制备奥美拉唑的单一对映体。
WO 04/002982公开了奥美拉唑钠盐在D-酒石酸二乙酯、钛络和物、碱和L-扁桃酸的存在下，得到L-扁桃酸-(S)-奥美拉唑钛络和物，碱性溶液处理即可以得到奥美拉唑的单一对映体。
EP 1401442(WO 02/098423)公开了利用β-环糊精包合(S)-奥美拉唑的方法。
在上述制备奥美拉唑单一对映体的公开专利中，主要有以下三种方法一是采用手性拆分试剂的方法对消旋体奥美拉唑进行拆分，但是传统的拆分方法很难有效的对奥美拉唑自由碱进行拆分，而且这种方法会浪费一半的奥美拉唑原料(如WO 9427988，WO 04/002982)；二是采用生物化学的方法，使用生物酶来对奥美拉唑硫醚进行氧化或者对奥美拉唑砜进行还原，得到奥美拉唑的单一对映体，但是这种方法需要专门的实验装置和实验方法，相对过于繁琐和麻烦(如WO 9617076，WO 9617077)；三是采用不对称氧化的方法，使用手性的辅基或者催化剂制备奥美拉唑的单一对映体，这种方法相对前两者来说方便易行(如WO 9602535，WO 03/089408)。但是目前这种方法也有着明显的缺陷1)手性配体使用量太大，甚至达到了化学剂量；2)采用较为昂贵的枯烯过氧化氢CHP；3)需要大量的特殊有机碱二异丙基乙基胺，这增加了成本和操作的复杂性。
在上述有关(S)-奥美拉唑自由碱晶型形式的公开专利中(WO 9828294)，需要一个复杂和繁琐的过程先将(S)-奥美拉唑的碱金属盐溶于水中，再通过水溶性酸调节溶液的pH值，然后使用有机溶剂萃取(S)-奥美拉唑自由碱，蒸发浓缩后加入不良溶剂得到(S)-奥美拉唑自由碱固体形式。
Rosini报道了一个新的不对称催化氧化硫醚的反应体系，尤其是对苯基苄基硫醚有非常优秀的结果(Journal of Organic Chemistry 1998，63，9392-9395)。通过手性双齿配体与金属钛络合，催化氧化得到手性亚砜，其中手性苯基苄基亚砜可以达到99％的对映体选择性。
本发明涉及一种新型对映体选择性催化氧化方法制备光学活性对映体或者光学纯对映体(S)-奥美拉唑的方法本发明涉及一种新型制备(S)-奥美拉唑自由碱固体的方法，它可能是部分结晶或者是充分结晶的形式。
发明目的本发明的目的是提供一种新型的对映体选择性催化氧化方法制备光学活性对映体或者光学纯对映体(S)-奥美拉唑的方法。
本发明的另一个目的是提供一个简便和低廉的对映体选择性催化氧化的方法制备(S)-奥美拉唑，在双齿配体催化剂存在的情况下，不外加任何有机碱，使用温和便宜的氧化剂直接氧化奥美拉唑硫醚。
本发明中对映体选择性催化氧化的方法涉及了不同的催化剂制备光学活性对映体或者光学纯对映体(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑((S)-奥美拉唑)。
本发明的另一个目的是提供一个简单和低廉的对映体选择性催化氧化方法制备光学活性对映体或者光学纯对映体(S)-奥美拉唑自由碱固体的方法，它可能是部分结晶或者是充分结晶的形式。
发明概要本发明提供了一种简单和低廉的方法制备光学活性对映体或者光学纯对映体(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑((S)-奥美拉唑)的方法，在双齿配体催化剂存在的情况下，不外加任何有机碱，使用温和便宜的氧化剂直接氧化5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-硫代]-1H-苯并咪唑。
本发明提供了一个简单和低廉的对映体选择性催化氧化方法制备光学活性对映体或者光学纯对映体中性(S)-奥美拉唑自由碱固体的方法，它可能是部分结晶或者是充分结晶的形式。
发明内容
本发明目的是提供一种简单和低廉的方法制备光学活性对映体或者光学纯对映体(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑((S)-奥美拉唑)的方法，在双齿配体催化剂存在的情况下，不外加任何有机碱，使用温和便宜的氧化剂直接氧化5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-硫代]-1H-苯并咪唑。
本发明中，除了注意到像此处使用的那样，“烷基”指的是指定碳原子数量的支链和直链饱和碳氢官能团；如果碳原子数量未指定，“烷基”指的是1到20个碳原子，优选是1到4个碳原子的包含支链和直链的饱和碳氢官能团。卤素指的是氟、氯、溴和碘。
术语“芳基”，如果没有限定的话，指的是碳环芳香基团，举例如下但不仅限于以下官能团苯基，1-或者2-萘基等。本发明中描述的化合物中的“芳基”官能团在碳环芳香骨架中可以被但不仅限于以下官能团如卤素、硝基、烷基和烷氧基独立的取代1到3个氢原子。
本发明描述的通过对映体选择性催化氧化的方法制备的化合物是光学活性对映体或者光学纯对映体(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑((S)-奥美拉唑)。该反应式如下所述 本发明描述的制备光学活性对映体或者光学纯对映体(S)-奥美拉唑的方法包括以下步骤在有机溶剂中和存在或不存在水时，手性配体(R，R)或者(S，S)-1，2-二芳基-1，2-二醇与金属钛试剂、5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-硫代]-1H-苯并咪唑和氧化剂在-78℃到50℃反应1～24小时；反应后加入或不加入碱性水溶液淬灭反应；经纯化得到固体形式的中性(S)-奥美拉唑自由碱；所述的手性配体(R，R)或者(S，S)-1，2-二芳基-1，2-二醇、金属钛试剂、5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-硫代]-1H-苯并咪唑、氧化剂和水的摩尔比为0.02～0.4∶0.01～0.2∶1∶0.5～3∶0～2；所述的手性双齿配体是具有以下结构式 的(R，R)或者(S，S)-1，2-二芳基-1，2-二醇类化合物，或是具有以下结构式 或者 的(R，R)或者(S，S)-1，2-二(2-溴-苯基)-1，2-二醇其中，Ar为 或者 其中R1，R2，R3和R4独立地为氢、C1～20的烷基、C1～20的烷氧基或酯基、卤素、苯基、三氟甲基或硝基；R3是氢、C1～20的烷基、C1～20的烷氧基或卤素；R4是氢或C1～20的烷基；R5为氢、C1～20的烷基、C1～20的烷氧基或酯基、卤素、苯基、三氟甲基或硝基；所述金属钛试剂为四(C1～4的烷氧基)钛化合物；所述的氧化剂是双氧水、C1～4的烷基过氧化物或C1～4的烷基苯基过氧化物。
本发明描述的手性双齿配体可以是(R，R)或者(S，S)-1，2-二芳基-1，2-二醇类化合物，优选的是取代芳基，更优选的是2位取代的芳基，最优选的是(R，R)或者(S，S)-1，2-二(2-溴-苯基)-1，2-二醇。手性双齿配体和奥美拉唑硫醚的摩尔比率可以为0.02∶1到0.4∶1，优选为0.1∶1。
本发明描述的双齿配体钛络和物催化剂可由手性双齿配体和金属钛试剂反应制备。金属钛试剂优选为四烷氧基钛化合物，更优选的是四异丙醇钛化合物。金属钛试剂和奥美拉唑硫醚的摩尔比率可以为0.01∶1到0.2∶1，优选的是0.05∶1。
本发明描述的对映体选择性氧化可以在水的存在下进行。水和奥美拉唑硫醚的摩尔比率可以为0.01∶1到2∶1，优选的是1∶1。
本发明描述的氧化剂可以是双氧水、烷基过氧化物和烷基芳基过氧化物，优选的是烷基过氧化物，更优选的是叔丁基过氧化氢。氧化剂和奥美拉唑硫醚的摩尔比率可以为0.5∶1到3∶1，优选的是2∶1。
本发明描述的对映体选择性氧化体系不需要外加任何有机碱。
本发明描述的有机溶剂可以是卤素取代的未取代的烷基、芳基碳氢化合物和醚类化合物如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、己烷、苯、甲苯、氯苯、硝基苯、二甲苯、乙醚、叔丁基醚、四氢呋喃和二氧六环或者它们的混合物。优选的是甲苯。
本发明描述的对映体选择性氧化过程中催化剂可以在奥美拉唑硫醚加入之前或者之后制备。优选的是之前制备。
本发明描述的制备催化剂的过程中温度可以为20℃到50℃，优选的是20℃到25℃.制备催化剂的时间可以为1到60分钟，优选的是10到15分钟。
本发明描述的对映体选择性氧化的反应温度可以为-78℃到50℃，优选的为-20℃到0℃。氧化的时间可以为2到24小时，优选的是12到18小时。
本发明描述的(S)-奥美拉唑的纯化可以通过反应溶液中加入碱性水溶液调节至后碱性后用有机溶剂萃取，萃取液中加入酸性水溶液或者有机酸调节酸性，以及溶剂萃取，在有机溶剂中重结晶。
图1是(S)-奥美拉唑自由碱固体的粉末衍射图和相关2θ角数据。
具体实施例方式
以下再通过实施例形式的具体实施方式
对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1通用操作手性双齿配体(0.16mmol)溶于5mL有机溶剂中，搅拌下加入四异丙氧钛(0.08mmol)，然后加入水(1.6mmol)，继续搅拌，加入奥美拉唑硫醚(1.6mmol)，降至-20℃，然后慢慢滴加氧化剂(3.2mmol)，继续反应12小时，后处理，即可以得到奥美拉唑。1H NMR(300MHz，CDCl3)2.20(s，3H)，2.22(s，3H)，3.67(s，3H)，3.83(s，3H)，4.77(m，2H)，6.88-6.95(m，2H)，7.62(m，1H)，8.20(s，1H)，12.18(bs，1H)。手性HPLC条件为手性ChiralpakAD分析柱，以乙醇∶正己烷∶乙酸＝50∶50∶5为流动相，流速为0.7mL/min，紫外监测在302nm。保留时间为tS＝10.28，tR＝15.39。
实施例2反应条件的优化实验操作同实施例1，投料比例如下奥美拉唑硫醚(R，R)-1，2-二(2-溴-苯基)-1，2-二醇∶四异丙醇钛∶水∶氧化剂的摩尔比为1∶0.1∶0.05∶1∶2。本反应中使用的双齿配体是(R，R)-1，2-二(2-溴-苯基)-1，2-二醇，实验结果如表1。
表1
注Ee是对映体选择性。CCl4是四氯化碳。CH2Cl2是二氯甲烷。Toluene是甲苯。TBHP是叔丁基过氧化氢。CHP是枯烯过氧化氢。
实施例3配体取代基效应对反应的影响实验操作同实施例1，投料比例如下奥美拉唑硫醚(R，R)-1，2-二(2-溴-苯基)-1，2-二醇衍生物四异丙醇钛∶水∶氧化剂的摩尔比为1∶0.1∶0.05∶1∶2。本反应中使用的溶剂是甲苯，氧化剂是叔丁基过氧化氢，实验结果如表2。
表2
注Ee是对映体选择性。
实施例4水对反应的影响实验操作同实施例1，投料比例如下奥美拉唑硫醚∶手性双齿配体(R，R)-1，2-二(2-溴-苯基)-1，2-二醇∶四异丙醇钛∶氧化剂＝1∶0.1∶0.05∶2。在不添加水的情况下，考察水对反应的影响。本反应中使用的氧化剂是叔丁基过氧化氢，溶剂是甲苯。产率为55％，ee值为18％。
实施例5制备(R)-奥美拉唑实验操作同实施例1，投料比例如下奥美拉唑硫醚∶手性双齿配体∶四异丙醇钛∶水∶叔丁基过氧化氢的摩尔比为1∶0.1∶0.05∶1∶2。本反应中使用的配体是(S，S)-1，2-二(2-溴-苯基)-1，2-二醇。溶剂是甲苯。得到中性(R)-奥美拉唑，产率90％，ee值为94％。
实施例6外加有机碱对反应的影响54℃下，水(0.6毫克，0.032毫摩尔)，(S，S)-1，2-二(2-溴-苯基)-1，2-二醇(60毫克，0.16毫摩尔)和四异丙醇钛(22.5毫克，0.08毫摩尔)依次加入到奥美拉唑硫醚的(87毫克，0.26毫摩尔)甲苯(2毫升)溶液。体系保持54℃搅拌50分钟，降低温度到30℃，加入二异丙基乙二胺(14微升，0.08毫摩尔)和枯烯过氧化氢(70％，52微升，0.24毫摩尔)。后处理，得到中性(S)-奥美拉唑。产率50％，ee值为2％。
权利要求
1.一种对映体选择性催化氧化制备光学活性对映体或者光学纯对映体(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑((S)-奥美拉唑)的方法，其特征是在手性双齿配体金属络合物催化剂存在下，不外加任何有机碱，使用温和便宜的氧化剂直接氧化5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-硫代]-1H-苯并咪唑，得到的中性(S)-奥美拉唑自由碱固体，该方法包括以下步骤在有机溶剂中和存在或不存在水时，手性配体(R，R)或者(S，S)-1，2-二芳基-1，2-二醇与金属钛试剂、5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-硫代]-1H-苯并咪唑和氧化剂在-78℃到50℃反应1～24小时；反应后加入或不加入碱性水溶液淬灭反应；经纯化得到固体形式的中性(S)-奥美拉唑自由碱；所述的手性配体(R，R)或者(S，S)-1，2-二芳基-1，2-二醇、金属钛试剂、5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-硫代]-1H-苯并咪唑、氧化剂和水的摩尔比为0.02～0.4∶0.01～0.2∶1∶0.5～3∶0～2；所述的手性双齿配体是具有以下结构式 的(R，R)或者(S，S)-1，2-二芳基-1，2-二醇类化合物，或是具有以下结构式 或者 的(R，R)或者(S，S)-1，2-二(2-溴-苯基)-1，2-二醇其中，Ar为 或者 其中R1，R2，R3和R4独立地为氢、C1～20的烷基、C1～20的烷氧基或酯基、卤素、苯基、三氟甲基或硝基；R3是氢、C1～20的烷基、C1～20的烷氧基或卤素；R4是氢或C1～20的烷基；R5为氢、C1～20的烷基、C1～20的烷氧基或酯基、卤素、苯基、三氟甲基或硝基；所述金属钛试剂为四(C1～4的烷氧基)钛化合物；所述的氧化剂是双氧水、C1～4的烷基过氧化物或C1～4的烷基苯基过氧化物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的催化剂在奥美拉唑硫醚加入之前由权利要求1所述的手性双齿配体和金属钛试剂现场反应制备。
3.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的四(C1～4的烷氧基)钛化合物是四异丙醇钛。
4.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的水和奥美拉唑硫醚的摩尔比为0.01～2∶1。
5.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的氧化剂是是叔丁基过氧化氢。
6.如权利要求1所述的方法，其特征是所述有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、己烷、苯、甲苯、氯苯、硝基苯、二甲苯、乙醚、叔丁基醚、四氢呋喃和二氧六环或者它们的混合物。
7.如权利要求2所述的方法，其特征是所述的制备催化剂的温度为20℃到50℃，制备时间为1到60分钟。
8.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的氧化反应温度为-78℃到25℃氧化反应时间为2到24小时。
9.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的纯化是反应溶液中加入碱性水溶液调节至后碱性后用有机溶剂萃取，萃取液中加入酸性水溶液或者有机酸调节酸性，以及溶剂萃取，在有机溶剂中重结晶。
全文摘要
本发明涉及一种对映体选择性催化氧化方法制备光学活性对映体或者光学纯对映体(S)－奥美拉唑的方法，金属钛试剂和手性二醇配体原位生成含钛催化剂，在氧化剂的存在下对映体选择性催化氧化奥美拉唑硫醚。与四异丙醇钛－酒石酸二乙酯体系相比，该方法避免使用昂贵的枯烯过氧化氢和二异丙基乙基胺，可以得到较高的对映体选择性(92－99％ee)和产率。本发明还涉及到制备5－甲氧基－2[[(4－甲氧基－3，5－二甲基－2－吡啶基)甲基]亚磺酰基]－1H－苯并咪唑的(S)－对映体((S)－奥美拉唑)的中性状态，部分结晶或者全部结晶的状态。
文档编号A61P1/00GK1810803SQ20061002395
公开日2006年8月2日 申请日期2006年2月17日 优先权日2006年2月17日
发明者姜标, 赵小龙, 王万军, 董佳佳, 徐向亚 申请人:中国科学院上海有机化学研究所