专利名称：含有r－和s－对映体分离部分的剂型的制作方法
技术领域：
本发明涉及手性药物的新药物剂型的发现。
一些手性药物的不同对映体具有不同的治疗特性、和/或作用机理并且在一些情况下，它仍需要一起服用两种对映体。但是，当不同对映体的药物动力学特性不同时，例如由于代谢它们的速率的差异，在开始给药后随着时间的变化不同对映体之间的比例发生变化，这导致了药物功效的下降。在任何时间对映体的实际比例取决于许多因素，并且如果不同剂型提供不同对映体比例，对映体的实际比例可能还要复杂。现已观察到了维拉帕米不同对映体的功效，例如参见Longstreth，J.A.Clin.Pharmacol.(1993)18(第二版)315-336和Gupta等，Eur.J.Pharm.Biopharm.(1996)42(1)74-81。
按照本发明，药物剂型含有主要是手性药物的单一(+)-对映体的一部分和主要是该药物单一的(-)-对映体的另外分离的部分，而不是维拉帕米，其中在使用时，不同对映体从该剂型中以不同的速率释放。
当人体以不同速率吸收、代谢、分布或分泌手性药物的不同对映体时，可以把从该剂型中的释放速率理想地在整个给药期间安排成保持它们的初使比例，或者是50∶50或者是非消旋比例。通过按这种方式操作不同对映体的给药，使得对靶向器官所需的对映体的存在理想化，由此增加整个给药过程中药物的临床功效。
本发明对于具有不同功效、不同作用模式、不同选择性如对受体或酶或者不同毒性的手性药物的单个对映体给药也是有益的。
本发明对相应的具有副作用但该副作用仅存在于药物两种对映体中的一种的手性药物给药也是有益的。在这种情况下，对引起副作用的对映体具有不同的释放率是理想的，尽管这将取决于副作用的性质。
两种对映体度具有有效药理输入并且其中通过这些对映体的释放率来实现临床优点的手性药物的例子包括华法林、曲马朵、米安色林、卡维地洛、西酞普兰、多巴酚丁胺、氨鲁米特、阿夫唑嗪、塞利洛尔、西沙必利、丙吡胺、非诺多泮、氟卡尼、羟氯喹、异环磷酰胺、拉贝洛尔、美西律、普罗帕酮、替加氟、特拉唑嗪、硫辛酸、硫喷妥和扎考必利。并且优选华法林和曲马朵，最佳为曲马朵。
本发明涉及任何剂型，其中手性药物的两个对映体可是物理上能分离的或间隔的从而能够实现不同对映体的不同释放。这种分离或间隔可以是大规模的，例如把不同的对映体搀和到同时或随后给药的分离剂型中，即作为一个药剂盒，或者不同对映体的分离是小规模的，例如把不同对映体放于相同剂型中，尽管它们的物理分离是充分混合的，或者有时候为中间两部分。
在该申请的内容中，几乎是单一的对映体一般指的是一种对映体超过另外一种对映体至少70％(重量)，并且优选超过至少80％，最佳为90％或更高。进一步，对映体的非消旋比率指的是存在两种对映体，或者(-)-对映体的存在量超过(+)-对映体，或者相反。
通过本发明的剂型可以实现手性药物的不同对映体的许多释放曲线。例如，可以设计一种剂型使得一种对映体中速释放而另一种对映体持续或控制释放。在这种情况下，中速释放我们指的是在剂型给药后马上或在一个短暂的延迟之后，通常不超过5到10分钟发生相应对映体的释放，并且通常持续一段时期长达1到2小时。持续或控制释放一般我们指的是在该剂型给药后，延迟相应对映体的释放至少1小时并且经常更长，例如2小时或更多小时。在整个治疗期间，持续或控制释放可以是不变的或可变的。
本发明的剂型可以被设计为对映体中一种的释放快于另一种，或者在另一种之前，这取决于被治疗的病情或患者的类型。理想的是在特殊时期例如一天至少8小时，优选一天至少12小时，最佳一天24小时在靶向组织保持分离对映体的固定比率。所保持的比率可以是50∶50，或者是一种非消旋比，其中(+)-对映体的量大于(-)-对映体的量，或者相反。
在整个治疗期间，或者至少该期间的一部分内，其他的选择可以改变两种对映体的比率。例如，能够安排对映体中的一种或者两种的释放变化，从而使得(+)-对映体的相应比例或者(-)-对映体的相应比例随着时间增加或减少。例如通过对各对映体使用许多不同的释放包衣可以实现后者。
如上所述，本发明在曲马朵和华法林的给药方面具有特殊的用途。把曲马朵配制为消旋物用作具有类阿片特性的高效止痛药。该消旋物和单一的对映体的功效和安全性已经用对妇科患者使用静脉内控制患者止痛的随机双盲试验进行了研究(参见Grond，s，等，疼痛(1995)62(3)313-320)。尽管在产生止痛方面(+)-曲马朵显示出较强的作用，但它同时也产生了较多的恶心和呕吐。因为该消旋物比(-)-曲马朵具有更强的功效并且比(+)-曲马朵的副作用更小，作者得出结论该消旋物更适合临床应用。在另外一个试验中，显示出了在曲马朵的各对映体之间存在互补和协同作用的抗感受伤害反应(参见Raffa，R.B.等，J Pharmacol.Exp.Ther.(1993)267(1)331-340)。该对映体对类阿片受体和在抑制血清素的再摄入和去甲肾上腺素的再摄入具有不同的功效。所以表现出曲马朵的两种对映体都对止痛效果起作用。因此，有可能通过本发明所包含的剂型使得以不同速率控制各对映体的给药更容易，这样能够导致甚至更有用的止痛而没有其他副作用。
曲马朵给药的一种优选剂型是一种这样的剂型，其中(-)-曲马朵为中速释放形式而(+)-曲马朵为持续或控制释放形式。在这种情况下，可以这样一种方式控制(+)-曲马朵的释放速率，即减少认为与该对映体相关的恶心和/或头晕的不利副作用。
对抗凝血药华法林的情况来说，当前是将其配制为消旋物用于临床使用，(S)-(-)-和(R)-(+)-的对映体都具有所需要的血凝血酶原过少的活性，其中(S)-华法林更有效(参见，Hyneck，M.等，在药物设计和合成中的手性(1990)，第17-18页，由C.Brown编辑，伦敦学术出版社出版)。但是，以这种形式即作为消旋物在所需抗凝血作用起效前延迟几天使得华法林的使用变得复杂化。这样，一旦治疗开始，必须仔细监控从而达到给药量不足和给药超量之间的平衡；给药超量会导致出血并且有时会致命。这种作用是由对白蛋白结合具有不同亲和力的华法林的各对映体产生的，并且各对映体是通过不同通道代谢的，这些通道反过来将影响相应的清除率。所以，各对映体的分离制剂或者各对映体分离的单一制剂的给药可以实现更好控制的治疗方案。
对通过各种途径如口腔、直肠、经皮、鼻腔、肺和注射(皮下或静脉)来说，能够设计许多不同类型的剂型。
申请人未决申请号WO 97/33570描述了一种剂型，它是以不同速率释放维拉帕米的单个对映体，并且上述药物中的任一药物可以使用这些剂型中的一种。
例如，一种类型的剂型含有胶囊，该胶囊中包括两种类型的具有不同释放速率的多微粒，一种含有(+)-对映体而另外一种含有(-)-对映体。这种多微粒能够用常规方法中的任何一种制备，这些方法包括挤压球化法、高速剪切制粒法、六点间隔颗粒法等。使用任何常规控制释放机理例如基质(侵蚀扩散)、包衣或渗透能够实现从多微粒中释放不同对映体的速率。这种类型的剂型适合于口服和直肠使用。
另一类剂型含有两种片，即作为一种组合的产品(药剂盒)，一种片包括(+)-对映体而另外一种片包括(-)-对映体，两种片具有不同的释放速率。使用常规控制释放技术能够达到所需要的效果。例如，可以使用两种具有不同释放包衣或基质的片，或者两种具有不同泵入速率的渗透泵片。然后把这些片依次给药或者将它们填入胶囊中同时给药。
又一类剂型含有渗透泵片，该片含有不同的两部分，一般为两层，一部分包括并以一种速率泵入(+)-对映体，而另外一部分包括并以另外一种速率泵入(-)-对映体。
又一类剂型含有一种双层片，一层包括(+)-对映体而另外一层包括(-)-对映体，对应的各对映体的两层具有不同的释放速率。常规的控制释放技术能够用来实现所需的效果。
双层片的一个例子可以在外层含有(-)-曲马朵作起始治疗，从片心释放(+)-曲马朵来提供持续的治疗。双层片的另外一例是在外层的(S)-华法林作为开始治疗，而片心中的(R)-曲马朵作为持续治疗。在不同片剂中能够使用各对映体的不同百分比从而对个体滴定剂量。
另一类剂型包括包衣压片，其中片芯包括(+)-和(-)-对映体，片心周围的壳包括另外一种(+)-和(-)-对映体，对各对映体来说片心和壳具有不同的释放速率。
另一类剂型包括紧贴患者皮肤放置的贴片，该贴片分两种不同的部分，一部分包括(+)-对映体而另外一部分包括(-)-对映体，对各对映体来说两部分具有不同的释放速率。或者，使用两个分离的贴片，即作为一种组合产品(药剂盒)，一种贴片包括(+)-对映体而另一种贴片包括(-)-对映体，两种贴片具有不同的释放速率。
又一类剂型包括聚合物植入体，它包括两个不同的部分，一部分包括(+)-对映体而另一部分包括(-)-对映体，对各对映体来说两部分具有不同的释放速率。或者，使用两种分离的聚合物植入体，即作为一种组合的产品(药剂盒)，一种植入体包括(+)-对映体而另一种植入体包括(-)-对映体，两种植入体具有不同的释放速率。
另一类剂型包括气雾剂，它分两类具有不同释放速率的微粒，一类包括(+)-对映体而另外一类包括(-)-对映体。或者，使用两种分离的气雾剂，一种包括对映体之一，即作为一种组合产品(药剂盒)，每种气雾剂的微粒具有不同的释放速率。
又一类剂型可以是通过注射给药。这类剂型中，通过脂质体或微颗粒可以实现不同对映体的不同释放速率。
在本发明中，当把两种对映体分开给药有效时，必须以一种对预期的患者无害的形式提供它们。如果以盐的形式提供它们，优选两种盐应当都稳定和不吸湿。
本发明的剂型能够用于治疗这些疾病，即通常服用手性药物，特别是使患者倾向于不利的副作用或者患者会因暴露给不利的副作用而冒一定的危险。
现在通过下列实施例更详细地说明本发明。实施例下面是使用一台普通的测试设备(Instron floor model，Instron Limited，High Wycombe，United Kingdom)以1mm/分钟的压速，200MPa的片压和8mm的平面冲制备片剂。
在崩解测试仪(Erweka GmbH，Heusenstam德国)按照BP使用37℃±0.2K的水测定该片的崩解性。使用USP XXIII搅棒法(药物试验，德国，汉堡)在37℃±0.5K和搅棒速度为100rpm使用1000ml的蒸馏水测定该片的溶解曲线。用220nm波长的联机UV(Phillips PU8620，德国汉堡)测定药物(+)-或(-)-盐酸曲马朵的溶出量。
在附图中，图4■表示(+)-曲马朵盐酸盐而
表示(-)-曲马朵盐酸盐。实施例1用200MPa片压把50.0mg(+)-或(-)-曲马朵盐酸盐、46.5mg微晶纤维素钠，3.0mg交联羧甲纤维素钠和0.5mg硬脂酸镁的混合粉末制成中速释放的片剂。在30分钟监控崩解。
图1，用y-轴显示了溶媒中各对映体的浓度，描述了中速释放片的药物释放。所观察到的溶解曲线确保了该药物的快速药物利用度。实施例2用200MPa片压把50.00mg(+)-或(-)-曲马朵盐酸盐、119.15mg羟丙基甲基纤维素(HPMC)和0.85mg硬脂酸镁的混合粉末制成控制释放的片剂。在7小时期间监控崩解。
在图2中，用y-轴显示的溶媒中各对映体浓度，的溶解曲线和图3中药物释放的百分数描述了该控制释放片剂的药物释放。用该制剂实现了12小时的控制释放。6小时后，(-)-对映体的释放微快于(+)-对映体，在12小时达到了近100％的药物释放，而仅86％的(+)-对映体在12小时后释放。6小时以下，两种对映体的药物释放曲线非常相似。实施例3
用20MPa的片压把实施例2中的压制前的混合粉末形成一种控制释放层来制备双层片剂。然后，把含与在控制释放层中的盐酸曲马朵对映体相反的对映体的实施例1中混合粉末填在控制释放层表面，用200MPa的片压压制成整个片剂。
用一只Chiralpak AD柱(洗脱剂为90％的戊烷，9.99％异丙醇、0.01％的二乙胺)通过对曲马朵游离碱的手性HPLC的分析得到双层片各层的溶解曲线，其中在Chiralpak AD柱上(+)-曲马朵有4.5分钟的保留时间而(-)-曲马朵有5.6分钟的保留时间，并且在图4中描述了各层的溶解曲线，其中y-轴表示溶媒中各对映体的浓度。
仅仅通过改变所用赋型剂的量并且在在当前情况中通过降低HPMC的量就可以实现控制释放层的更短的释放曲线。另外，如果需要增加的给药量，则可增加片剂的直径。
权利要求
1.药物剂型，它含有一部分是手性药物的单一(+)-对映体而不是维拉帕米，而在另外分离的部分中，是该药物的单一的(-)-对映体，其中在使用时，不同的对映体是以不同的速率从该剂型中释放出来的。
2.根据权利要求1的剂型，其中所述的手性药物是任何药物，该药物不同的对映体可以被人体以不同的速率吸收、代谢、分布或分泌。
3.根据权利要求1或2的剂型，其中的手性药物是任何药物，该药物不同的对映体都有不同的功效或不同的作用模式。
4.根据权利要求1或2的剂型，其中的手性药物是任何具有不利的副作用且该副作用存在于两种对映体中的一种的药物。
5.根据前述权利要求的剂型，其中选择不同对映体的释放率使得靶向组织在一天至少8小时得到这些对映体的几乎固定的比例。
6.根据权利要求5的剂型，其中在靶向组织中对映体的比例大约是50∶50。
7.根据权利要求5的剂型，其中在靶向组织中对映体的比例是非消旋的比例，即(+)-对映体与(-)-对映体相比过量。
8.根据权利要求5的剂型，其中在靶向组织的对映体的比例是非消旋的比例，即(-)-对映体与(+)-对映体相比过量。
9.根据权利要求1的剂型，其中至少一个对映体的释放率随时间变化。
10.根据权利要求9的剂型，其中(+)-对映体的释放率随着时间增加或减少。
11.根据权利要求1的剂型，其中(-)-对映体的释放率随着时间增加或减少。
12.根据权利要求1的剂型，其中(+)-对映体的释放快于(-)-对映体的释放。
13.根据权利要求1的剂型，其中(-)-对映体的释放快于(+)-对映体的释放。
14.根据前述任一权利要求的剂型，它包括胶囊，胶囊含有许多含有(+)-对映体的第一颗粒和许多含有(-)-对映体的第二颗粒，第一和第二颗粒具有各对映体的不同的释放率。
15.根据权利要求1-13的任一剂型，它包括含有(+)-对映体的第一种片和含有(-)-对映体的第二种片，第一种和第二种片具有各对映体的不同的释放率。
16.根据权利要求15的剂型，其中把第一种和第二种片包在一个胶囊中。
17.根据权利要求1-13的任一的剂型，它含有渗透泵的片，该片具有含有(+)-对映体的第一部分和含有(-)-对映体的第二部分，其中第一和第二部分具有各对映体的不同泵出率。
18.根据权利要求1-13的任一剂型，它含有双层片，一层含有(+)-对映体而另一层含有(-)-对映体，两层具有各对映体的不同释放率。
19.根据权利要求1-13的任一剂型，它含有包衣压片，该片片芯含有(+)-和(-)-对映体之一，而片芯周围片壳含有(+)-和(-)-对映体的另一种。
20.根据权利要求1-13的任一剂型，它含有紧贴患者皮肤的贴片，该贴片具有含有(+)-对映体的第一部分和含有(-)-对映体的第二部分，其中第一和第二部分具有各对映体的不同释放率。
21.根据权利要求1-13的任一剂型，它含有两种贴片，两个贴片都紧贴患者皮肤，一个贴片含有(+)-对映体而另一个贴片含有(-)-对映体，两种贴片具有不同的释放率。
22.根据权利要求1-13的任一剂型，它含有聚合物植入物，该植入物具有含有(+)-对映体的第一部分和含有(-)-对映体的第二部分，其中第一和第二部分具有各对映体的不同释放率。
23.根据权利要求1-13的任一剂型，它含有两种聚合物植入物，一个植入物含有(+)-对映体而另一个植入物含有(-)-对映体，两种植入物具有不同的释放率。
24.根据权利要求1-13的任一剂型，它含有一种包括两组具有不同释放率的微颗粒的气雾剂，一组含有(+)-对映体而另外一组含有(-)-对映体。
25.根据权利要求1-13的任一剂型，它含有两种气雾剂，一种是含有(+)-对映体的微颗粒而另外一种是含有(-)-对映体的微颗粒，在两种气雾剂中的微颗粒具有各对映体的不同释放率。
26.根据前面任一权利要求的剂型，其中手性药物选自于华法林、曲马朵、米安色林、卡维地洛、西酞普兰、多巴酚丁胺和氨基乙哌啶酮。
27.根据权利要求26的剂型，其中的手性药物是华法林。
28.根据权利要求26的剂型，其中的手性药物是曲马朵。
29.根据权利要求28的剂型，其中(-)-曲马朵是中速释放形式而(+)-曲马朵是持续释放形式。
30.根据权利要求28或29的剂型，它是一种双层片，外层含有(-)-曲马朵，片芯含有(+)-曲马朵。
31.根据权利要求1到25的任一剂型，其中手性药物选自于阿夫唑嗪、塞利洛尔、西沙必利、双异丙吡胺、非诺多泮、氟卡尼、羟氯喹、异环磷酰胺、拉贝洛尔、美西律、普罗帕酮、替加氟、特拉唑嗪、硫辛酸、硫喷妥和扎考必利。
32.根据权利要求1-25的任一剂型，其中的手性药物是任何具有不同选择性的不同对映体的药物。
33.根据权利要求1-25的任一剂型，其中的手性药物是任何具有不同毒性的不同对映体的药物。
34.根据权利要求1-27和31-33的任一剂型，其中的一个对映体是中速释放形式而另外一个对映体是持续释放形式。
35.手性药物的几乎单一的对映体在制备如前任一权利要求所定义的剂型的用途，该剂型用于治疗通常以消旋形式给药的疾病，患者或者倾向于不利的副作用或者因暴露给不利的副作用而冒危险。
全文摘要
药物剂型,它含有在一部分中是手性药物的单一的(+)－对映体而不是维拉帕米,而在另外分离的部分中,是该药物的单一的(－)－对映体,其中在使用时,不同的对映体是以不同的速率从该剂型中释放出来的。该剂型可用于两种对映体都具有有效的药效供给的手性药物的给药,其中临床的优点可以通过控制这些对映体的释放率来实现。这类药物的例子包括尤其是曲马朵和华法林。
文档编号A61K9/20GK1251987SQ9880412
公开日2000年5月3日 申请日期1998年3月11日 优先权日1997年3月11日
发明者J·C·吉尔伯特, A·J·M·理查兹, H·J·巴兹利 申请人:达尔文发现有限公司