专利名称：一种含红景天的药物组合物及其制备方法与用途的制作方法
技术领域：
本发明属于制药技术领域，涉及一种含红景天的药物组合物及其制备方法与用途，更具体地说，涉及一种由川芎嗪和红景天为原料制备而成的药物组合物及其制备方法以及在制备治疗缺血性心脑血管疾病药物方面的应用。
背景技术：
红景天为藏族习用药材“索罗玛宝”，又称“灿玛尔”，为景天科红景天属植物高山红景天、大花红景天、大株红景天、唐古特红景天、薄叶红景天、喜马红景天、圣地红景天、狭叶红景天、长鞭红景天、四裂红景天、云南红景天、大紫红景天、互生红景天、深叶红景天、小丛红景天、长圆红景天、蔷薇红景天、优美红景天、浅绿红景天、异齿红景天、谢氏红景天等的根及根茎，大都含香豆素类、黄酮类、苷类、生物碱类、无机元素、氨基酸、纤维素类、淀粉类、维生素类化合物。红景天具有益气活血、通脉平喘之功效，用于气虚血淤、胸痹心痛、中风偏瘫、倦怠气喘，具有抗缺氧、抗疲劳、抗微波辐射、抗毒、抗癌、双向调节、抗老化、抗不良刺激、活血化淤作用。
红景天对心血管系统方面有广泛的药理作用，有扶正补气，活血化淤、通脉止痛、改善微循环作用；可以明显的改善犬急性心肌缺血和心肌梗塞的作用；明显扩张冠脉血管，降低冠脉阻力，使冠脉血流量及冠状静脉窦血氧含量显著增加，心肌耗氧指数明显降低；同时降低动脉血压，减慢心率，减低总外周阻力，从而有效的降低心脏后负荷，在不明显增加心肌收缩力和左心室压力的情况下，心输出量和每博出量均明显增加，心脏有效作功得到加强。从而改善心肌的供血供氧，调整心脏血管的顺应性，对心血管系统起到调整和改善作用；能够减轻心肌损伤程度，使心肌梗塞面积明显缩小，梗塞区重量明显减轻；明显降低血小板聚集率；缩短血栓长度，减轻血栓湿重及干重，降低中切速及低切速的全血粘度，降低血浆粘度；具有抑制血栓形成，降低血液粘度的作用；延长凝血时间，具有抗凝作用，对纤溶活性无明显影响。红景天苷为红景天中研究最多的有效成分，是治疗心脑血管疾病的主要有效成分之一，可抑制细胞内钙离子浓度升高、干预神经细胞凋亡、保护神经细胞而治疗缺血性脑损伤；对大鼠皮层神经细胞的自由基损伤有保护作用，可用于缺血性脑血管疾病；能明显增加缺氧动物心肌糖原的含量，降低心脏前后负荷作用，有利于改善和恢复心脏功能可提高心肌缺氧耐受力，对心肌细胞损伤具有保护作用等。此外，酪醇、酪萨维和黄酮类化合物也具有很好的药理作用。
川芎嗪是从中药川芎中提取得到的生物碱单体，常用其盐酸盐和磷酸盐。盐酸川芎嗪和磷酸川芎嗪为白色或类白色结晶性粉末，具有扩张血管、增加冠脉血流、脑血流和改善微循环、增加心肌收缩力、防治缺血、缺氧和再灌注造成的细胞损伤等药理作用。川芎嗪吸收及排泄迅速，可以通过血脑脊液屏障。临床用于缺血性脑血管疾病(如脑供血不足、脑血栓形成、脑栓塞)。
在资料检索中未有关于川芎嗪和红景天单独配伍的任何报道。
发明内容
针对以上现有技术的不足，本发明研究人员经过大量的试验，制备出以川芎嗪和红景天为原料的药物组合物，其按一定重量配比，具有协同增效的作用。
本发明的一个目的是公开一种以川芎嗪和红景天为原料制备而成的药物组合物。
本发明的另一目的是公开上述药物组合物的制备方法。
本发明的又一目的是公开上述药物组合物在治疗缺血性心脑血管疾病方面的用途。
本发明药物组合物中，红景天重量为川芎嗪重量的10-50倍时，具有协同增效作用。
上述药物组合物中，红景天重量为川芎嗪重量的20-40倍时，协同作用更好。
上述药物组合物中，红景天重量为川芎嗪重量的30倍时，协同作用最好。
上述药物组合物中，川芎嗪为其衍生物，包括盐酸川芎嗪和/或磷酸川芎嗪。
上述药物组合物中，红景天以其提取物的形式加入。红景天提取物是从高山红景天、大花红景天、大株红景天、唐古特红景天、薄叶红景天、喜马红景天、圣地红景天、狭叶红景天、长鞭红景天、四裂红景天、云南红景天、大紫红景天、互生红景天、深叶红景天、小丛红景天、长圆红景天、蔷薇红景天、优美红景天、浅绿红景天、异齿红景天、谢氏红景天中的一种或数种的混合物中经过提取得到的。为了保证疗效，红景天药材的质量按照《中国药典》2005年版一部中106页中的红景天项下的高效液相色谱法进行，其中红景天苷的含量大于0.50％。
红景天提取物可以是用现有技术，比如水提、醇提、水醇共提、超声提取、微波提取、超临界流体萃取等提取方法中的任何一种方法得到，比如将红景天药材粉碎，用8倍量的水或50％乙醇溶液提取2次，合并提取液，过滤，滤液浓缩、干燥，粉碎，即得红景天提取物。
为了在保证疗效的同时，降低本发明药物组合物中的杂质的含量，优选的，可以对上述的红景天提取物进行必要的精制，例如采用大孔吸附树脂除杂、聚酰胺柱除杂、水提醇沉法除杂、醇提水提法除杂、超滤等手段中的一种或几种结合进行除杂。比如将红景天药材按照文献[卢永昌，等。大花红景天中红景天甙的提取及含量测定。青海师范大学学报，2005，134]中的最佳工艺将红景天药材粉碎，用40％的乙醇，料液比1∶10，温度78℃，提取两次，分别为两小时和一小时，合并提取液，过滤，滤液浓缩、用80％的乙醇沉淀一次，过滤，滤液浓缩，干燥，粉碎，即得红景天提取物。又比如将红景天药材粉碎，用水作溶剂在超声提取器中提取2次，每次30分钟，振荡频率为40KHz，合并提取液，过D101型大孔吸附树脂，水洗至无色后，再用5倍柱体积的75％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩、干燥、粉碎，即得红景天提取物。
上述的红景天提取物中主要含有有效成分红景天苷，还可以含有酪醇、酪萨维和黄酮类等其它有效成分；含有其它有效成分时，可以提高本发明药物组合物的疗效。
上述的盐酸川芎嗪和磷酸川芎嗪可采用符合药用标准的原料。
本发明的药物组合物按照常规方法制备成药物制剂。
本发明药物制剂的剂型可以是口服制剂和注射制剂。其中口服制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂、糖浆剂、颗粒剂、口服溶液剂、口服混悬剂或口服乳剂。注射剂包括小容量注射剂、大容量注射剂、粉针剂和冻干粉针剂。
本发明的各种剂型中可以根据需要，加入药学上可接受的附加剂，例如抗氧剂、增溶剂，等渗调节剂、赋形剂等。
中药的许多有效成分容易被氧化，可以加入抗氧剂，例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠等。
如果注射剂中含有脂溶性有效成分，为了增加其溶解度，可以加入吐温-80等增溶剂。
用于调节渗透压的等渗调节剂，常用于静脉注射剂和大输液，例如，氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖酐等，优选为氯化钠和/或葡萄糖。粉针中可以加入赋形剂，例如，甘露醇、葡萄糖等。
在片剂中可以根据需要加入填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂可以是淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉等。润湿剂可以是水和/或乙醇。粘合剂可以是聚维酮、淀粉浆、纤维素等。崩解剂可以是交联聚维酮、CC-Na、淀粉或CMC-Na等。润滑剂可以是滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁钙、硬脂酸镁等。
在颗粒剂中可以根据需要加入填充剂、润湿剂、粘合剂等。
溶液型液体剂中可以加入防腐剂、矫味剂。
糖浆剂中还应加入浓蔗糖水溶液。
混悬剂中可以根据需要加入助悬剂、润湿剂、絮凝剂等。助悬剂可以是阿拉伯胶、海藻酸钠、琼脂、聚维酮、纤维素类、卡波普、丙烯酸钠。
口服乳剂中可以加入乳化剂、防腐剂、矫味剂等。
本发明研究人员进行了大量实验，对川芎嗪和红景天重量配比进行了优选(按照药理实施例1中的方法进行)。实验结果见表1。
表1 活性成分配比优选实验
注±表示药理作用差；+表示药理作用一般；++表示药理作用较好；+++表示药理作用最好。
由上述实验结果可以看出当红景天重量为川芎嗪重量的10-50倍时，具有协同增效作用；当红景天重量为川芎嗪重量的20-40倍时，协同作用更好；当红景天重量为川芎嗪重量的30倍时，协同作用最好。
本发明所述的药物组合物为川芎嗪和红景天按特定比例组配而成的复方制剂，其吸收及排泄迅速，可以通过血-脑脊液屏障。通过二者相互补充协同作用于机体，充分发挥活血化瘀，有抗血小板凝集，扩张血管，改善微循环作用，适用于缺血性心脑血管疾病的治疗，如脑供血不足、脑血栓形成、脑栓塞、脑血管痉挛、脑功能不全、老年性痴呆、帕金森氏综合症、脑中风、高血压、高血脂、动脉硬化、冠心病、心绞痛、心肌梗塞。也可用于肝纤维化、糖尿病引起的微循环病变，脉管炎等。
药理实施例本发明研究人员以申请号为CN200510025932.2专利文献中的冻干粉针剂作为阳性对照药，以实施例3中的药物为本发明药物，在相同的给药剂量30mg/kg下，对本发明进行了以下的药效学实验。
1、对小鼠缺氧耐力的影响实验取健康昆明种小鼠30只，体重20～24g。随机分成正常对照组，阳性对照组、本发明药物组。每组10只，雌雄各半，分笼饲养。各组分别静脉注射给予相应药物，对照组给相应体积的生理盐水，1次/d，连续7d。于末次给药后1小时，将小鼠分别置于体积为150ml磨口瓶中，内放15g钠石灰，密闭观察其存活时间。结果见表2。
表2 对小鼠常压缺氧的影响(X±S)
注与正常对照组比较*P＜0.05；**P＜0.01；与阳性对照药比较#P＜0.05。
2、对小鼠心肌缺氧的保护作用实验取健康昆明种小鼠30只，体重18～22g，随机分成3组，随机分成正常对照组，阳性药物组、本发明药物组。每组雌雄各半，分笼饲养。各组分别静脉注射给予相应药物，对照组给相应体积的生理盐水。给药方法1次/天，连续7天。于末次给药后1小时用乌拉坦1.2g/kg腹腔注射麻醉，背部固定，分离气管，以动脉夹夹闭气管，用心电仪观察心电，并用秒表记下小鼠夹闭气管后至心电消失的时间。结果见表3。
表3 对小鼠心肌缺氧的影响(X±S)
注与正常对照组比较*P＜0.05；**P＜0.01；与阳性对照药比较#P＜0.05。
3、对大鼠体内血栓形成的影响将大鼠随机分成3组，每组10只，分别为正常对照组，阳性药物组、本发明药物组。各组分别静脉给予相应药物，对照组给相应体积的生理盐水，对照组给生理盐水。每日1次，连续给药7天，末次给药后1小时，将大鼠用10％水合氯醛，按0.3g/kg体重麻醉后固定，分离左颈总动脉，在血栓仪上以2mA电流刺激血管7min后，记录血栓形成时间。结果见表4。
表4 对大鼠体内血栓形成的影响(X±S)
注与正常对照组比较*P＜0.05；**P＜0.01；与阳性对照药比较#P＜0.05。
由上述药理实验可以看出，本发明药物制剂比现有制剂具有更好的治疗心脑血管疾病的作用。
具体实施例方式
下面用实施例进一步描述本发明，有利于对本发明及其优点、效果更好的了解，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实施例1称取红景天4000g、磷酸川芎嗪100g；将红景天药材粉碎，用8倍量的水煎煮提取2次，合并提取液，过滤，滤液浓缩、干燥，粉碎，即得红景天提取物；在浓配罐中加适量85℃注射用水，向浓配罐中投入900g氯化钠、充分搅拌使完全溶解，按配制总体积的0.04％加入活性炭，加热90℃，保温20分钟，降温至50℃，将药液脱炭过滤至稀配罐中，在稀配罐中加入红景天提取物和磷酸川芎嗪，充分搅拌使完全溶解，按配制总体积的0.02％加入活性炭，静置20分钟，补加注射用水至配液量，调pH为4.8±0.2，将药液脱炭过滤，药液再经终端过滤，灌封于输液瓶中，灌封时逐瓶充氮，灭菌，即得每瓶200ml的大容量注射液。
实施例2称取红景天2000g、盐酸川芎嗪100g；将红景天药材按照文献[卢永昌，等。大花红景天中红景天甙的提取及含量测定。青海师范大学学报，2005，134]中的最佳工艺将红景天药材粉碎，用40％的乙醇，料液比1∶10，温度78℃，提取两次，分别为两小时和一小时，合并提取液，过滤，滤液浓缩、用80％的乙醇沉淀一次，过滤，滤液浓缩，干燥，粉碎，即得红景天提取物。在配制罐中加适量48℃注射用水，再加入红景天提取物和盐酸川芎嗪，充分搅拌使完全溶解，按配制总体积的0.02％加入活性炭，静置20分钟，补加注射用水至配液量，调PH为4.5，将药液脱炭过滤，药液再经终端过滤，灌封于安瓿中，灌封时安瓿逐支充氮，灭菌，即得每支1ml的小容量注射剂。
实施例3称取红景天3000g、盐酸川芎嗪100g；将红景天药材粉碎，用水作溶剂在超声提取器中提取2次，每次30分钟，振荡频率为40KHz，合并提取液，过D101型大孔吸附树脂，水洗至无色后，再用5倍柱体积的75％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩、干燥、粉碎，即得红景天提取物。将在配制罐中加适量48±2℃注射用水，再加入红景天提取物和盐酸川芎嗪，充分搅拌使其完全溶解，加入右旋糖酐40赋形剂，按配制总体积的0.02％加入活性炭，静置20分钟，补加注射用水至配液量，调PH为4.8，将药液脱炭过滤，药液再经终端过滤，药液经终端过滤后灌装，半加塞后冻干，制成冻干粉针剂。
实施例4称取红景天4000g、盐酸川芎嗪80g；将红景天药材粉碎，用水作溶剂在超声提取器中提取2次，每次30分钟，振荡频率为40KHz，合并提取液，过D101型大孔吸附树脂，水洗至无色后，再用5倍柱体积的75％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩、干燥、粉碎，即得红景天提取物。将在配制罐中加适量48±2℃注射用水，再加入红景天提取物和盐酸川芎嗪，充分搅拌使其完全溶解，加入右旋糖酐40赋形剂，按配制总体积的0.02％加入活性炭，静置20分钟，补加注射用水至配液量，调PH为4.8，将药液脱炭过滤，药液再经终端过滤，药液经终端过滤后灌装，半加塞后冻干，制成冻干粉针剂。
实施例5称取红景天1200g、盐酸川芎嗪120g；将红景天药材粉碎，用水作溶剂在超声提取器中提取2次，每次30分钟，振荡频率为40KHz，合并提取液，过D101型大孔吸附树脂，水洗至无色后，再用5倍柱体积的75％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩、干燥、粉碎，即得红景天提取物。将在配制罐中加适量48±2℃注射用水，再加入红景天提取物和盐酸川芎嗪，充分搅拌使其完全溶解，加入右旋糖酐40赋形剂，按配制总体积的0.02％加入活性炭，静置20分钟，补加注射用水至配液量，调PH为4.8，将药液脱炭过滤，药液再经终端过滤，药液经终端过滤后灌装，半加塞后冻干，制成冻干粉针剂。
实施例6称取红景天2500g、磷酸川芎嗪100g；将红景天药材粉碎，用8倍量的50％乙醇溶液提取2次，合并提取液，过滤，滤液浓缩、干燥，粉碎，即得红景天提取物。将红景天提取物和磷酸川芎嗪与80克淀粉混匀后用淀粉浆制粒，过20目筛整粒，干燥，加1克硬脂酸镁压制成片，即得片剂。
实施例7称取红景天3500g、磷酸川芎嗪100g；将红景天药材粉碎，用40％的乙醇，料液比1∶10，温度78℃，提取两次，分别为两小时和一小时，合并提取液，过滤，滤液浓缩、用80％的乙醇沉淀一次，过滤，滤液浓缩，干燥，粉碎，即得红景天提取物。将红景天提取物和磷酸川芎嗪与80克淀粉、80克滑石粉混匀后，过100目筛，装胶囊，得胶囊剂。
权利要求
1.一种含红景天的药物组合物，其特征在于，它是以川芎嗪和红景天为原料制备而成的，其中红景天重量为川芎嗪重量的10-50倍。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，红景天重量为川芎嗪重量的20-40倍。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，红景天重量为川芎嗪重量的30倍。
4.根据权利要求1-3之一所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的川芎嗪为盐酸川芎嗪和/或磷酸川芎嗪。
5.根据权利要求1-4之一所述的药物组合物，其特征在于，可以制备成口服制剂和注射制剂；其中口服制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂、糖浆剂、颗粒剂、口服溶液剂、口服混悬剂或口服乳剂，注射制剂包括小容量注射剂、大容量注射剂、粉针剂和冻干粉针剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物制剂中还含有药学上可以接受的药用辅料。
7.权利要求1-6之一所述的药物组合物在制备治疗缺血性心脑血管疾病，如脑供血不足、脑血栓形成、脑栓塞、脑血管痉挛、脑功能不全、老年性痴呆、帕金森氏综合症、脑中风、高血压、高血脂、动脉硬化、冠心病、心绞痛、心肌梗塞各疾病药物方面的应用。
8.权利要求1-7之一所述的药物组合物在制备治疗肝纤维化、糖尿病引起的微循环病变，脉管炎各疾病药物方面的应用。
全文摘要
本发明属于制药技术领域，具体涉及以川芎嗪和红景天为原料制备而成的药物组合物及其制备方法与用途。本发明药物组合物为川芎嗪和红景天组成的复方制剂，通过二者相互补充协同作用于机体，充分发挥活血化瘀、抗血小板凝集、扩张血管、改善微循环作用，可应用于制备缺血性心脑血管疾病的药物。
文档编号A61P9/10GK1883535SQ20061008740
公开日2006年12月27日 申请日期2006年6月9日 优先权日2006年6月9日
发明者张玉梅 申请人:阿尔贝拉医药(中国)有限公司