专利名称：用于预防和治疗代谢病的方法和新颖的吡唑-o-葡萄糖苷衍生物的制作方法
技术领域：
本发明是关于在有需要的患者中给予包含选自如下文所定义的化合物(1)至(29)的吡唑-0-葡萄糖香衍生物或其前药或其可药用盐的药物组合物的 方法，/斤述方法-用于预防、减緩发展、延迟或治疗代谢病；-用于改善血糖控制及/或降低空腹血糖、饭后血浆血糖及/或糖基化血红蛋 白HbAlc;-用于预防、减緩、延迟或逆转自葡萄糖耐量降低、胰岛素耐受性及/或代谢综合症发展成2型糖尿病； -用于预防、减緩发展、延迟或治疗选自糖尿病并发症的病状或病症； -用于降低体重或预防体重增加或有助于体重降低； -用于预防或治疗胰腺(3细胞退化及/或用于改善及/或恢复胰腺p细胞的功能及/或恢复胰腺胰岛素分泌的功能； -用于维持及/或改善胰岛素敏感性及/或用于治疗或预防高胰岛素血症及/或胰岛素耐受性。此外，本发明是关于如下文所定义的新颖吡唑-O-葡萄糖芬衍生物或其前药或其可药用盐。本发明也关于包含至少 一种如下文所定义的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或其可药用盐的药物组合物。 发明背景欧洲专利申请EP 1 338 603 Al描述新颖吡唑-O-葡萄糖苷^[汙生物。这些 吡唑-O-葡萄糖香衍生物被提议作为尿糖排泄的诱导剂并作为糖尿病治疗中 的药物。在其他机制中，葡萄糖的肾脏过滤及再摄取有助于稳定态的血浆葡萄 糖浓度且因此可用作抗糖尿病目标。经肾脏上皮细胞过滤的葡萄糖的再摄 取通过位于肾小管近端中的刷状缘膜中的钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白3种SGLT亚型，SGLT2仅在肾脏中表达^，而SGLT1另外在如肠、结肠、 骨骼肌及心肌的其他组织中表达(4'5)。已发现SGLT3为肠间质细胞中不具有 任何转运功能的葡萄糖感受器(6)。可能地，其他相关但并非特征性基因可能 还有助于肾脏葡萄糖再摄取(7'8'9)。在正常血糖值下，葡萄糖完全由肾脏中 的SGLT重吸收，而肾脏的再摄取能力在高于10mM的葡萄糖浓度下是饱 和的，从而导致糖尿("糖尿病，，)。此临限浓度可通过SGLT2抑制来降低。 在SGLT抑制剂根皮苷实验中已显示SGLT抑制作用将部分抑制葡萄糖自肾 小球滤液进入血液中的再摄取，从而引起血糖浓度降低并引起糖尿，'n)。(1) Wright, E.M. (2001) Am. J. Renal Physiol. 280， F10-F18;(2) Wright, E.M.等人，(2004) Pflugers Arch. 447(5):510-8;(3) You, G.等人,(1995) J. Biol. Chem. 270(49) 29365-29371;(4) Pajor AM, Wright EM(1992) J. Biol. Chem. 267(6):3557-3560;(5) Zhou， L.等人，(2003) J. Cell. Biochem. 90:339-346;(6) Diez-Sampedro, A.等人，(2003) Proc, Natl. Acad. Sci. USA 100(20), 11753-11758;(7) Tabatabai, N. M. (2003) Kidney Int. 64， 1320-1330;(8) Curtis, R, A. J. (2003) US Patent Appl. 2003/0054453;(9) Bruss， M.及Bonisch, H. (2001) Cloning and functional characterization of a new human sugar transporter in kidney (Genbank Acc. No. AJ305237);(10) Rossetti, L.等人，(987) J. Clin. Invest. 79， 1510-1515;(11) Gouvea, W.L. (1989) Kidney Int. 35(4): 1041-1048。2型糖尿病为日益增加的流行疾病，归因于高频率的并发症，其引起预 期寿命的显著减少。由于与糖尿病相关的微血管并发症，2型糖尿病目前为 工业化世界中成人发作型视力丧失、肾脏衰竭及截肢的最常见起因。此外， 2型糖尿病的存在伴随血管疾病风险增加2至5倍。在疾病持续长时间后，大部分2型糖尿病患者将最终放弃口服疗法且 变成胰岛素依赖性，其需要每日注射及多次每日葡萄糖测量。UKPDS(英国前瞻性糖尿病研究)证实以二曱双胍、磺酰脲或胰岛素强 化治疗仅导致血糖控制的有限改善(在HbAlc中差异为约0.9%)。此外，即 使在强化治疗组内的患者中，血糖控制也随时间显著恶化且这归因于卩细胞功能的恶化。重要的是，强化治疗并不产生大血管并发症(即心血管事件) 的显著减少。因此，对于在血糖控制方面、疾病调节特性方面及降低心血管发病率 及死亡率方面具有良好功效同时显示改良的安全性的药物未满足的医学需求。发明目的本发明的目的在于提供预防、减緩发展、延迟或治疗代谢病的方法。 本发明的另 一 目的在于提供在有需要的患者中改善血糖控制的方法。 本发明的另一目的在于提供预防、减緩或延迟自葡萄糖耐量降低、胰岛素耐受性及/或代谢综合症发展成2型糖尿病的方法。本发明的另一目的在于提供预防、减緩发展、延迟或治疗选自糖尿病并发症的病状或病症的方法。本发明的另 一 目的在于提供在有需要的患者中降低体重或预防体重增力口的方-法。本发明的其他目的是关于根据本发明的吡唑-0-葡萄糖苷衍生物的新 颖用途，所述吡唑-O-葡萄糖苷衍生物包括其前药及可药用盐。本发明的另一目的在于提供新颖吡唑-O-葡萄糖苷衍生物及吡唑-O-葡 萄糖苷衍生物的新颖前药，其在活体外及/或活体内对钠^U负性葡萄糖协同 转运蛋白SGLT,尤其是SGLT2具有良好至极好的抑制效应及/或具有良好 至极好的药理学及/或药物动力学及/或物理化学特性。通过上文及下文中的描述以及通过实施例，本发明的其他目的对本领 域技术人员变得明显。发明筒述在本发明的范围内，现已惊奇地发现如下文所定义的选自化合物(l)至 (29)的吡唑-0-葡萄糖香衍生物或其前药或其可药用盐可有利地用于在患者 中预防、减缓发展、延迟或治疗代谢病，尤其是用于改善血糖控制。这开 启在2型糖尿病、超重、肥胖、糖尿病及相近疾病状态并发症的治疗及预 防中的新颖治疗的可能性。因此，在本发明的第一方面中提供用于在有需要的患者中预防、减緩发展、延迟或治疗选自下列各病的代谢病的方法1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、高血糖、饭后高血糖、超重、肥胖(包括I类肥胖、II类 肥胖、m类肥胖、内脏肥胖及腹部肥胖)及代谢综合症，该方法的特征在于 给予包含吡唑-o-葡萄糖苦衍生物的药物组合物或其前药或其可药用盐，所述吡唑-O-葡萄糖苦衍生物选自化合物(1)至(29):(1) 4-p,3-二氟4-曱氧基-节基)-l-异丙基-5-曱基-3-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧 基-lH-吡唑；(2) 4-(2,5-二氟-4-曱氧基-千基)-1-异丙基-5-曱基-3-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧 基-lH-吡唑；(3) 4-(2,6-二氟4-曱氧基-节基)-l-异丙基-S-曱基J-J3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧 基-lH-吡唑；(4) 4-(3,5-二氟-4-曱氧基-苄基)-1 -异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-1 -基氧 基-lH-吡唑；(5) 1-环丁基-4-(3-氟-4-曱基-苄基)-5-曱基-3-(3-0-吡喃葡萄糖-1-基氧基-111-外匕哇；(6) l-环丙基曱基-4-(3-氟4-曱基-千基)-5-曱基-3-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧 基-lH-吡唑；(7) l-环丁基-4-P-氟-4-曱氧基-苄基)-5-曱基-3-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基 -lH-吡唑；(8) 4-(3-氯_4-曱氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基 -lH-吡唑；(9) 4-(2-氯-4-甲氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-p-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基 -lH-p比唑；(10) 4-(4-溴-3-氟-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡口坐.(11) 4-(2,3-二氟-4-甲基-千基)-l-异丙基-5-甲基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基 -lH-吡唑；(12) 4-(2-氟-4-曱基-,基)-1-异丙基-5-曱基-3-卩-0-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1&p比口坐；(13) 4-(3-氟-4-乙氧基-千基)-l-异丙基-5-甲基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基 陽lH-口比唑；(14) 4-(4-乙炔基-千基)-l-异丙基-5-甲基-3-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡峻.(15) 4-(3-氟-4-异丙氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧 基-lH-吡唑；(16) 4-(2-氟-4-曱氧基-千基)-l-异丙基-5-甲基-3-j3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基 -lH-吡唑；(17) 4-(2-氟-4-曱氧基-千基)-l-异丙基-5-三氟曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基 氧基-lH-吡唑；(18) 4-(4-溴-2-氟-千基)-l-异丙基-5-甲基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡哇；(19) 4-(2-氟-4-异丙氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧 基-lH-吡唑；(20) 4-(2-氟-4-乙氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基 -lH-吡哇；(21) 4-(4-乙基-千基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-(3-0-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1 1-p比口坐；(22) 4-(4-溴-千基)-l-异丙基-5-三氟曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡口坐'(23) 4-(4-乙基-千基)-l-环丁基-5-三氟曱基-3-|3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-m-P比哇；(24) 4-(4-乙基-千基)-1 -(2-氟-1 -氟曱基-乙基)-5-三氟曱基-3-P-D-吡喃葡萄糖 -l-基氧基-lH-吡唑；(25) 4-(3-氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-三氟甲基-3-卩-D-p比p南葡萄糖-l-基 氧基-lH-吡唑；(26) 4-(3-氟-4-甲基-千基)-1-异丙基-5-曱基-3-|3-0-吡喃葡萄糖-1-基氧基-11^(27) 4-(2，3-二氟-4-异丙氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基 氧基-lH-吡唑；(28) 4-(3-氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基 -lH-吡唑；(29) 4-(4-乙基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡口坐.对于前药，其中(3-D-吡喃葡萄糖基的一个或多个轻基被选自(Cw8-烷基)羰基、(Cw8-烷基)氧基羰基、苯基羰基、苯基-(d.3-烷基)-羰基、苯基氧基羰基及苯基-(Cw-烷基)-氧基羰基的基团酰化。本发明的另 一方面提供用于在有需要的患者中改善血糖控制及/或减少空腹血糖、饭后血浆血糖及/或糖基化血红蛋白HbAlc的方法，该方法的特 征在于给予包含如上文及下文所定义的选自化合物(l)至(29)的吡唑-0-葡萄 糖苷衍生物或其前药或其可药用盐的药物组合物。因为通过使用根据本发明的化合物可在有需要的患者中获得血糖控制 的改善，所以也可治疗与增加的血糖含量相关或由其引起的这些病状及/或疾病o因此，在本发明的另一方面中提供用于在有需要的患者中预防、减緩发展、延迟或治疗选自下列各病的病状或病症的方法糖尿病并发症，如 白内障及微血管及大血管疾病，如肾病、视网膜病、神经病、组织缺血、 动脉硬化、心肌梗塞、中风及外周动脉阻塞性疾病，该方法的特征在于给 予包含如上文及下文所定义的选自化合物(l)至(29)的吡唑-0-葡萄糖苷衍生 物或其前药或其可药用盐的药物组合物。术语"组织缺血，，尤其包含糖尿 病大血管病变、糖尿病微血管病变、伤口愈合不良及糖尿病溃疡。根据本发明的化合物也可对与葡萄糖耐量降低、胰岛素耐受性及/或代 谢综合症相关的疾病或病状具有有价值的疾病调节特性。因此，本发明的另一方面提供用于在有需要的患者中预防、减緩、延 迟或逆转自葡萄糖耐量降低、胰岛素耐受性及/或代谢综合症发展成2型糖 尿病的方法，该方法的特征在于给予包含如上文及下文所定义的选自化合 物(l)至(29)的吡唑-0-葡萄糖苷衍生物或其前药或其可药用盐的药物组合 物。通过给予根据本发明的化合物，过多的血糖含量并不转变成不可溶的 储存形式(例如脂肪)，而是通过患者的尿排泄。因此，结果为体重不增加或 甚至体重降低。因此，本发明的另 一方面提供用于在有需要的患者中降低体重或预防 体重增加或有助于体重降低的方法，该方法的特征在于给予包含如上文及 下文所定义的选自化合物(l)至(29)的吡唑-0-葡萄糖苷衍生物或其前药或其可药用盐的药物组合物。本发明的化合物的药理学效应不依赖于胰岛素。因此，在胰腺卩细胞上没有额外损伤(strain)的情况下，血糖控制的改善是可能的。通过给予根据 本发明的化合物，可延迟或预防(3细胞退化及(3细胞功能下降，如胰腺(3 细胞的凋亡或坏死。此外，胰腺细胞的功能可得到改善或恢复，且胰腺卩 细胞的数量及大小增加。表明通过以根据本发明的化合物进行治疗可使由 高血糖扰乱的胰腺(3细胞的分化状态及过度增生正常化。因此，本发明的另一方面提供用于在有需要的患者中预防、减緩、延 迟或治疗胰腺(3细胞退化及/或胰腺(3细胞功能下降及/或改善及/或恢复胰腺 卩细胞功能及/或恢复胰腺胰岛素分泌的功能的方法，该方法的特征在于给 予包含如上文及下文所定义的选自化合物(l)至(29)的吡唑-0-葡萄糖苷衍生 物或其前药或其可药用盐的药物组合物。作为其结果，本发明的另 一 方面提供用于在有需要的患者中维持及/或改善胰岛素敏感性及/或治疗或预防高胰岛素血症及/或胰岛素耐受性的方 法，该方法的特征在于给予包含如上文及下文所定义的选自化合物(1)至(29) 的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或其可药用盐的药物组合物。本发明的其他方面是关于如上文及下文所定义的选自化合物(1)至(29) 的群的吡唑-O-葡萄糖香衍生物或其前药或其可药用盐在用于治疗或预防如 上文及下文所定义的疾病或病状中的用途。本发明的其他方面是关于如上文及下文所定义的选自化合物(1)至(29) 的吡唑-O-葡萄糖香衍生物或其前药或其可药用盐在用于制造用于如上文及 下文所定义的治疗方法的药物中的用途。本发明的另一方面是关于包含治疗或预防有效量的如上文及下文所定 义的选自化合物(l)至(29)的吡唑-0-葡萄糖苷衍生物或其前药或其可药用盐 的药物或药物组合物，其是用于治疗或预防如上文及下文所定义的疾病或 病状。本发明的另 一方面是关于选自下列化合物的新颖吡唑-O-葡萄糖苷衍 生物，或其前药或其可药用盐(1) 4-(2，3-二氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧 基-lH-吡唑；(2) 4-(2，5-二氟-4-曱氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基_3-(3-0-吡喃葡萄糖-1-基氧基-lH-吡唑；(3) 4-(2,6-二氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧 基-lH-吡唑；(4) 4-(3,5-二氟-4-甲氧基-苄基)-l-异丙基巧-曱基-l(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧 基-lH-吡唑；(5) 1-环丁基-4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-卩-0^比喃葡萄糖-1-基氧基-111-p比口坐；(6) l-环丙基曱基-4-(3-氟-4-曱基-苄基)-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧 基-lH-p比唑；(7) l-环丁基-4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基 -lH-吡唑；(8) 4-(3-氯-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-甲基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基 -IH-p比哇；(9) 4-(2-氯-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基 -IH-p比哇；(10) 4-(4-溴-3-氟-节基)-l-异丙基-5-曱基-3-!3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡 唑；(11) 4-(2，3-二氟-4-甲基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基 -IH-p比哇；(12) 4-(2-氟-4-曱基-苄基)-1-异丙基-5-曱基-3-(3-0-吡喃葡萄糖-1-基氧基-111-p比p坐；(13) 4-(3-氟-4-乙氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基 -lH-吡唑；(14) 4-(4-乙炔基-节基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡口坐，(15) 4-(3-氟-4-异丙氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧 基-lH-吡唑；(17) 4-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-三氟曱基-3-p-D-吡喃葡萄糖-l-基 氧基-lH-吡唑；(18) 4-(4-溴-2-氟-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡p坐.(19) 4-(2-氟-4-异丙氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧 基-lH-吡哇；(20) 4-(2-氟-4-乙氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基 -IH-p比哇；对于其前药，其中(3-D-吡喃葡萄糖基的一个或多个羟基被选自(Cwr烷基) 羰基、(C.『烷基)氧基羰基、苯基羰基、苯基-(d—3-烷基)-羰基、苯基氧基 羰基及苯基-(C i .3-烷基)-氧基羰基的基团酰化。本发明的另 一方面是关于选自下列化合物的吡唑-0-葡萄糖苷衍生物 或其可药用盐的新颖前药(46) 4-(3-氟-4-曱基-千基)-1-异丙基-5-曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-[3-D-他喃葡 萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(47) 4-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-1-异丙基-5-曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-(3-D-吡喃 葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(48) 4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-曱基-3-(6-0-异丁基氧基羰基-(3-0-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(49) 4-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-己-l-基氧基羰基-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(50) 4-(2-氟-4-曱氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-苯氧基羰基-p-D-吡喃 葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(51) 4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-苄基氧基羰基-(3-D-吡 喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(52) 4-(2-氟-4-曱氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-乙酰基-卩-D-p比喃葡萄 糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(53) 4-(2-氟-4-甲氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-丙基羰基-(3-D-吡喃葡 萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(54) 4-(2-氟-4-曱氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-异丙基羰基-(3-D-吡喃 葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(55) 4-(2-氟-4-曱氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-苄基羰基-(3-D-吡喃葡 萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(56) 4-(4-乙基-千基)-l-异丙基-5-三氟曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-(3-D-p比喃葡 萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(57) 4-(4-溴-千基)-l-异丙基-5-三氟曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-(3-D-吡喃葡萄 糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(58) 4-(4-乙基-苄基)-l-环丁基-5-三氟甲基-3-(6-0-乙氧基羰基-(3-D-吡喃葡 萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(59) 4-(4-乙基-千基)-1-(2-氟-l-氟曱基-乙基)-5-三氟曱基-3-(6-0-乙氧基羰 基-卩-D-。比喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(60) 4-(3-氟-4-曱氧基-苄基)-1-异丙基-5-三氟曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-J3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(61) 4-(4-异丙氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-j3-D-吡喃葡 萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(62) 4-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-j3-D-吡喃 葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(63) 4-(4-乙基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-l3-D-吡喃葡萄糖 -l-基氧基)-lH-吡唑。本发明的另一方面是关于包含至少 一种根据本发明的吡唑-O-葡萄糖 香衍生物或其可药用盐的药物组合物。 定义术语人类患者的"体重指数，，或"BMI"是定义为以公斤计的体重除 以以米计的身高的平方，因此BMI具有单位kg/m2。术语"超重"是定义为其中个体具有大于25 kg/n^且小于30 kg/m2的 BMI的病状。术语"超重"及"肥胖前期"可互换使用。术语"肥胖"是定义为其中个体具有等于或大于30kg/i^的BMI的病 状。根据WHO定义，术语肥胖可如下分类术语"I类肥胖"为其中BMI 等于或大于30 kg/m2但低于35 kg/m2的病状；术语"II类肥胖"为其中BMI 等于或大于35 kg/m2但低于40 kg/m2的病状；术语"III类肥胖"为其中BMI 等于或大于40 kg/m2的病状。术语"内脏肥胖"是定义为其中在男性中测量到大于或等于1.0的腰督 比及在女性中测量到大于或等于0.8的腰臀比的病状。其定义胰岛素耐受性 及前期糖尿病发展的风险。术语"腹部肥胖"通常是定义为其中在男性中腰围>40英寸或102cm 及在女性中腰围>35英寸或94cm的病状。对于日本种族或日本患者而言，腹部肥胖可被定义在男性中腰围>85cm及在女性中》90cm(例如参见曰本 代谢综合症诊断的研究委员会)。术语"血糖正常"是定义为其中受检者具有在正常范围内，即大于 70mg/dL(3.89mmol/L)且小于110mg/dL(6.11mmol/L)的空腹血糖浓度的病 状。词语"空腹"具有作为医学术语的常用含义。术语"高血糖"是定义为其中受检者具有高于正常范围，即大于 110mg/dL(6.11mmol/L)的空腹血糖浓度的病状。词语"空腹，，具有作为医学 术语的常用含义。术语"饭后高血糖，，是定义为其中受检者具有大于 200mg/dL(ll.llmmol/L)的2小时饭后血浆血糖或血清葡萄糖浓度的病状。术语"葡萄糖耐量降低"或"IGT"是定义为其中受检者具有大于 110mg/dL且小于126mg/dL(7.00mmol/L)的空腹血糖浓度或空腹血清葡萄糖 浓度，或大于140mg/dL(7.78mmol/L)且小于200mg/dL(ll.llmmol/L)的2小 时饭后血浆血糖或血清葡萄糖浓度的病状。术语葡萄糖耐量降低也意旨应 用于空腹葡萄糖减低的病状。葡萄糖耐量降低，即可以测量在禁食后摄取 75g葡萄糖之后2小时，每dl血浆中以毫克葡萄糖计的2小时饭后血浆血 糖或血清葡萄糖浓度。术语"高胰岛素血症"是定义为其中受检者具有胰岛素耐受性且血糖 正常或不正常，其中空腹或饭后血清或血浆胰岛素浓度升高至高于正常值， 不具有胰岛素耐受性的瘦弱个体腰臀比<1.0(男性)或<0.8(女性)的病状。术语"胰岛素敏感"、"胰岛素耐受性改善"或"胰岛素耐受性降低，， 是同义的且可互换使用。术语"胰岛素耐受性"是定义为其中需要循环胰岛素含量超过对葡萄 糖负载的正常响应以维持血糖正常状态的状态(Ford ES等人，(2002) 287:356-9)。测定胰岛素耐受性的方法为血糖正常-高胰岛素血症钳夹试验。 在组合胰岛素-葡萄糖输注技术的范围内测定胰岛素与葡萄糖的比率。若葡 萄糖吸收低于所研究背景群体(WHO定义)的25个百分点，则发现存在胰岛 素耐受性。远比钳夹试验轻松的测试为所谓的最小模型，其中在静脉内葡 萄糖耐受量测试期间，以固定时间间隔测量血液中的胰岛素及葡萄糖浓度 且由此计算胰岛素耐受性。在此方法中，不可能区分肝脏胰岛素耐受性与 外周胰岛素耐受性性。此外，可通过评定"稳态模型胰岛素耐受性指数(HOMA-IR)"记分(胰岛素耐受性的可靠指标)来量化胰岛素耐受性、具有胰岛素耐受性的患者对治疗的反应、胰岛素敏感性及高胰岛素血症(Katsuki A等人，Diabetes Care 2001; 24: 362-5)。进一 步参考用于测定胰岛素敏感性的HOMA指数 (Ma"/^將等人，Z^'a^to/og/a 7站5， 2& 412-19)或完整前胰岛素与胰岛素的 比率(Fo,W等人，D,:aZ^^ 2003, 52(S，; /力.'爿459)的方法且参考正常血糖钳 夹研究。此外，血浆脂联素含量可作为胰岛素敏感性的潜在替代而被监测。 用下式(Galvin P等人，Diabet Med 1992; 9:921-8)由稳态模型指数(HOMA)-IR 记分计算胰岛素耐受性的评估值HOMA-IR=[空腹血清胰岛素OU/mL)] x [空腹血糖(mmol/L)/22.5]。通常，在每日临床实践中使用其他参数以评定胰岛素耐受性。优选使 用患者的甘油三酯浓度，例如与胰岛素耐受性的存在显著相关的甘油三酯 含量增加。具有IGT或2型糖尿病发展的诱因的患者为那些具有高胰岛素血糖正 常的患者，且根据定义他们是胰岛素耐受性的。 一般具有胰岛素耐受性的 患者通常为超重或肥胖。若可检测到胰岛素耐受性，则这是存在前期糖尿 病的尤其有力指示。因此，可能为维持葡萄糖稳定，个体需要的胰岛素为 另一个体的2-3倍，这不具有任何直接病理学意义。研究胰腺卩细胞的功能的方法类似于关于胰岛素敏感性、高胰岛素血 症或胰岛素耐受性的上述方法。例如，通过测定口服葡萄糖耐量试验或膳 食耐量试验后的(3细胞功能的HOMA指数(Ma欣em等人，D/"6eto/og/a 7卵5， 2& 412-19)、完整前胰岛素与胰岛素的比率(ForW等人，D/Wetes 26>03, 520叩/ /力J4外)、胰岛素/C肽分泌或通过在频繁取样的静脉内葡萄糖耐量 试验后使用高血糖钳夹研究及/或最小建模(Smmvo〃等人，￡w J C7/" /wveW 2007, 37, 3S0-S7),可测量卩细胞功能的改善。术语"前期糖尿病"为其中个体倾向于发展成2型糖尿病的病状。前 期糖尿病延伸葡萄糖耐量降低的定义至包括具有> 100mg/dL的高正常范围 内的空腹血糖(J. B. Meigs，等人，Diabetes 2003; 52:1475-1484)及空腹高胰岛 素血症(升高的血浆胰岛素浓度)的个体。鉴别作为严重健康威胁的前期糖尿 病的科学及医学基础陈述于由美国糖尿病协会(American Diabetes Association)及美国国家糖尿病和消化和肾脏疾病研究院(National Institute ofDiabetes and Digestive and Kidney Diseases)耳关合发表的题为 "The Prevention of Delay of Type 2 Diabetes" 的立场公报(Position Statement)(Diabetes Care 2002; 25: 742-749)中。可能具有胰岛素耐受性的个体为那些具有两种或多种下列特征的个 体l)超重或肥胖，2)高血压，3)高脂血，4)一种或多种相关于IGT或2型 糖尿病诊断的第1程度。可通过计算HOMA-IR记分而在这些个体中确定胰 岛素耐受性。对于本发明目的而言，胰岛素耐受性是定义为其中个体具有 >4,0的HOMA-IR记分或大于对进行葡萄糖及胰岛素检定的实验室所定义 的正常值上限的HOMA-IR记分的临床病状。术语"2型糖尿病，，是定义为其中受检者具有大于125mg/dL(6.94mmol/L) 的空腹血糖或血清葡萄糖浓度的病状。血糖值的测量为常规医学分析中的 标准方法。若进行葡萄糖耐量试验，则在空腹摄取75g葡萄糖之后2小时 糖尿病患者的血糖含量将超过每dl血浆200mg葡萄糖。在葡萄糖耐量试验 中，在禁食10-12小时后向所测试的患者口服给予75g葡萄糖，且在摄取葡 萄糖之前即刻并在摄取后1及2小时记录血糖含量。在健康受检者中，血 糖含量在摄取葡萄糖之前将介于每dl血浆60至110mg之间，在摄取葡萄 糖1小时后小于200mg/dl且在2小时后小于140mg/dl。若在2小时后该值 介于140至200mg之间，则将其视为葡萄糖耐量降低。术语"晚期2型糖尿病"包括具有第二药物失效、胰岛素疗法适应症 及发展成微血管及大血管并发症(例如糖尿病性肾病、冠心病(CHD))的患者。术语"HbAlc"是指血红素B链的非酶糖化产物。其测定为本领域技 术人员公知的。在监测糖尿病的治疗中，HbAlc值格外重要。因为其产生 基本上取决于血糖含量及红细胞寿命，所以在"血糖记忆"意义上的HbAlc 反映先前4-6周的平均血糖含量。其HbAlc值一直由强化糖尿病治疗良好 调节的糖尿病患者(即样品中总血红蛋白<6.5%)受到显著更好保护以免受糖 尿病纟鼓血管病变。例如，二曱双胍自身在糖尿病患者中的HbAlc值上达到 1.0-1.5%级别的平均改善。此HbAlc值的减小并不足以在所有糖尿病患者 中达到<6.5%且优选<6%的HbAlc的所要目标范围。"代谢综合症"(也称作"综合症X"(当用于代谢病背景中)，也称作 "代谢障碍综合症"为主要特征在于具有胰岛素耐受性的复合综合症 (LaaksonenDE等人，JwJ"五pWemZo/2002; 156: 1070-7)。根据ATPIII/NCEP准则(Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program(NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) J^M4.. Jcw船/ o/f/7e爿舰Wcan她血"/ J^oc/油'on (2001) 285: 2486-2497), 当呈现三种或多种下列风险因素时诊断为代谢综合症1. 腹部肥胖，其定义为腰围在男性中>40英寸或102cm及在女性中>35 英寸或94cm;或对于日本种族或日本患者而言，其定义为腰围在男性中> 85cm及在女性中> 90cm;2. 甘油三酯> 150mg/dL;3. 男性中HDL-胆固醇<40 mg/dL;4. 血压> 130/85mm Hg(SBP > 130或DBP > 85);5. 空腹血糖> 110mg/dL。NCEP定义已得到验证(Laaksonen DE等人，Jm (2002) 156:1070-7)。血液中的甘油三酯及HDL胆固醇也可通过医学分析中的标准方法 测定且例如描述于Thomas L(编者)"Labor und Diagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankflirt/Main, 2000中。根据常用定义，若收缩压(SBP)超过140 mm Hg的值且舒张压(DBP)超 过90mmHg的值，则诊断有高血压。若患者患有明显糖尿病，则当前建议 收缩压降低至低于130 mmHg的程度且舒张压降低至低于80 mmHg。术语"预防性治疗"及"预防"可互换使用。发明详述根据本发明的方面(尤其是方法及用途)涉及如上文及下文所定义的选 自化合物(l)至(29)的吡唑-0-葡萄糖苷衍生物或其前药或其可药用盐。优选地，所有羟基均不被取代或仅连接于P-D-吡喃葡萄糖基的6位碳 原子的羟基如上所定义被取代。优选的取代基是选自(d.r烷基)羰基、(d.6-烷基)氧基羰基、苯基氧基羰基、苄基氧基羰基及苄基羰基。更优选的取代 基选自乙酰基、曱氧基羰基及乙氧基羰基，尤其为乙氧基羰基。优选的前药选自(30a) 4-(2,3-二氟-4-曱氧基-千基)-l-异丙基-5-甲基-3-(6-0-曱氧基羰基 -(3-D-吡喃葡萄糖-1 -基氧基)-1H-吡唑；(30b)4-(2,3-二氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑； (3la) 4_(3-氟_4_乙氧基-千基)-1-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑； (3lb) 4-(3-氟-4-乙氧基-千基)-1-异丙基-5-曱基_3-(6-0-乙氧基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖-1 -基氧基)-1 H-吡唑； (32a) 4-(3-氟-4-异丙氧基-苄基)-l-异丙基-5-甲基-3-(6-0-曱氧基羰基-P-D-吡喃葡萄糖-1 -基氧基)-1 H-吡唑； (32b) 4-(3-氟-4-异丙氧基-苄基)-l-异丙基-5-甲基-3-(6-0-乙氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-1 -基氧基)-1 H-吡唑； (33a) 4-(2,5-二氟-4-甲氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑； (33b) 4-(2,5-二氟_4-曱氧基-苄基)-l-异丙基巧-曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑； (3") 4-(2-氟-4-异丙氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑； (3'4b) 4-(2-氟-4-异丙氧基-千基)-l-异丙基-5-甲基-3-(6-0-乙氧基羰基-P-D-吡喃葡萄糖-1 -基氧基)-1H-吡唑； (3&) 4-(2-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-0-曱氧基羰基-p-D-吡喃葡萄糖-1 -基氧基)-1H-吡唑； ("b) 4_(2_氟_4-乙氧基-千基)-1-异丙基-5-曱基_3_(6-0-乙氧基羰基-P-D-p比喃葡萄糖-1 -基氧基)-1 H-吡唑； (36a) 4_(2-氟_4_曱氧基-苄基)-l-异丙基_5-三氟曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑； (36b) 4-(2-氟_4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-S三氟曱基_3-(6-0-乙氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑； (37a) 4-(2,6-二氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑； (37b) 4-(2,6-二氟陽4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基隱3-(6陽0-乙氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1 H-吡唑； (38a) 4-(3，5-二氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-(3-0-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-111-吡唑；(38b) 4-(3,5-二氟-4-曱氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-0-乙氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-1 -基氧基)-1 H-吡唑； (39a) 1-环丁基-4-(3-氟-4-曱基-苄基)-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑； (39b) 1-环丁基-4-(3-氟-4-曱基-千基)-5-曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-p-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑； (40a) 1-环丙基曱基-4-(3-氟-4-曱基-苄基)-5-曱基-3-(6-甲氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑； (40b) 1-环丙基曱基-4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖-1 -基氧基)-1 H-吡唑； (4la) 1-环丁基-4-(2-氟4-甲氧基-苄基)_5_曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑； (41b) 1-环丁基-4-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-5-曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑； (42a) 4-(4-溴-3-氟-千基)-1-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑； ("b) 4-(4-溴-3-氟-千基)-l-异丙基_5_曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑； (43a) 4-(2,3-二氟-4-曱基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-甲氧基羰基-p-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑； ("b)4-(2,3_二氟4-曱基-苄基)-1-异丙基巧-甲基-3-(6-0-乙氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑； (44&) 4-(4_溴-2-氟-千基)-l-异丙基-5-甲基-3-(6-0-曱氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑； (Mb) 4-(4-溴-2-氟-卡基)-1-异丙基_5-曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-|3-0-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑； (45a) 4-(2-氟-4-曱基-千基)-1-异丙基-5-曱基-3-(6-0-甲氧基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑； (45b) 4-(2-氟-4-曱基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；或其可药用盐。此外，其他优选前药选自如上文及下文所定义的化合物(46)至(63)或其 可药用盐。其他较佳前药是选自化合物(64)至(73):(64) 4-(3-氟-4-曱氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-甲氧基羰基-卩-D-吡 喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(65) 4-(4-乙基-千基)-1-异丙基-5-三氟曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-卩-D-。比喃 葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(66) 4-(4-溴-千基)-i-异丙基-5-三氟曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-(3-D-吡喃葡 萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(67) 4-(4-乙基-千基)-l-环丁基-5-三氟甲基-3-(6-0-甲氧基羰基-P-D-吡喃 葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(68) 4-(4-乙基-苄基)-1 -(2-氟-1 -氟甲基-乙基)-5-三氟曱基-3-(6-0-甲氧基羰 基-(3-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1 H-吡唑；(69) 4-(3-氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-三氟曱基-3-(6-0-曱氧基羰基 -卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(70) 4-(3-氟-4-曱基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-甲氧基羰基-(3-D-吡喃 葡萄糖-1 -基氧基)-1 H-吡唑；(71) 4-(4-异丙氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-(3-D-吡喃 葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(72) 4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基+D-吡 喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(73) 4-(4-乙基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-甲氧基羰基-(3-D-吡喃葡萄 糖-l-基氧基)-lH-吡唑；或其可药用盐。根据第一优选实施方案，本发明的方面(尤其是方法及用途)涉及 (1) 4-(2,3-二氟-4-曱氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧 基-lH-吡唑；或其前药，其中连接于(3-D-吡喃葡萄糖基的6位碳原子的羟基被取代基取 代，所述取代基选自(C卜3-烷基)羰基、(d-6-烷基)氧基羰基、苯基氧基羰基、 苄基氧基羰基及苄基羰基，尤其选自乙酰基、曱氧基羰基及乙氧基羰基，例如化合物(3 0a)及(3 Ob)。根据第二优选实施方案，本发明的方面(尤其是方法及用途)涉及(11) 4-(2,3-二氟-4-甲基-苄基H-异丙基-5-甲基-3-f3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基 -lH-p比唑；或其前药，其中连接于(3-D-吡喃葡萄糖基的6位碳原子的羟基被取代基取 代，所述取代基选自(d.3-烷基)羰基、(Cw-烷基)氧基羰基、苯基氧基羰基、 千基氧基羰基及苄基羰基，尤其选自乙酰基、甲氧基羰基及乙氧基羰基， 例如化合物(43a)及(43b)。根据第三优选实施方案，本发明的方面(尤其是方法及用途)涉及(12) 4-(2-氟-4-曱基-千基)-1-异丙基-5-曱基-3-(3-0-吡喃葡萄糖-1-基氧基-11^-口比哇；或其前药，其中连接于(3-D-吡喃葡萄糖基的6位碳原子的羟基被取代基取 代，所述取代基选自(d.r烷基)羰基、(d-6-烷基)氧基羰基、苯基氧基羰基、 千基氧基羰基及苄基羰基，尤其选自乙酰基、曱氧基羰基及乙氧基羰基， 例如化合物(45a)及(45b)。根据第四优选实施方案，本发明的方面(尤其是方法及用途)涉及 (16) 4-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-p比唑；或其前药，其中连接于p-D-吡喃葡萄糖基的6位碳原子的羟基被取代基取 代，所述取代基选自(d.3-烷基)羰基、(Cw-烷基)氧基羰基、苯基氧基羰基、 千基氧基羰基及苄基羰基，尤其选自乙酰基、曱氧基羰基及乙氧基羰基， 例如化合物(47)及(72)。根据第五优选实施方案，本发明的方面(尤其是方法及用途)涉及 (20) 4-(2-氟-4-乙氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡唑；或其前药，其中连接于(3-D-吡喃葡萄糖基的6位碳原子的羟基被取代基取代，所述取代基选自(d-3-烷基)羰基、(C,-6-烷基)氧基羰基、苯基氧基羰基、千基氧基羰基及苄基羰基，尤其选自乙酰基、甲氧基羰基及乙氧基羰基， 例如化合物(35a)及(35b)。根据第六优选实施方案，本发明的方面(优选是方法及用途)涉及 (26) 4-(3-氟-4-曱基-苄基)-1 -异丙基-5-甲基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-1 -基氧基-1H-p比口坐；或其前药，其中连接于(3-D-吡喃葡萄糖基的6位碳原子的羟基被取代基取代，所述取代基选自(d.3-烷基)羰基、(C,-6-烷基)氧基羰基、苯基氧基羰基、 ,基氧基羰基及千基羰基，尤其选自乙酰基、曱氧基羰基及乙氧基羰基，例如化合物(46)及(70)。根据第七优选实施方案，本发明的方面(尤其是方法及用途)涉及 (28) 4-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3爷D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-口比唑；或其前药，其中连接于(3-D-吡喃葡萄糖基的6位碳原子的羟基被取代基取代，所述取代基选自(Cw-烷基)羰基、(CL6-烷基)氧基羰基、苯基氧基羰基、千基氧基羰基及苄基羰基，尤其选自乙酰基、曱氧基羰基及乙氧基羰基， 例如化合物(62)及(64)。当本发明涉及需要治疗或预防的患者时，其主要涉及人类中的治疗及 预防，但所述活性物质也可相应地用于哺乳动物的兽医药物中。在本发明的范围内，包含选自化合物(l)至(29)的吡唑-0-葡萄糖苷衍生 物或其前药或其可药用盐的药物组合物优选口服给药。其他给药方式是可糖尿病药物给予患者。如上所述，通过给予根据本发明的吡唑-O-葡萄糖香衍生物或其前药或 可药用盐，通过患者的尿分泌过多的血糖，使得可导致无体重增加或甚至 体重降低。因此，根据本发明的治疗或预防有利地在需要该治疗或预防的 那些患者或其中禁忌体重增加的那些个体中是合适的，所述需要该治疗或 预防的那些患者经诊断患有一种或多种选自下列的病状超重、I类肥胖、 II类肥胖、III类肥胖、内脏肥胖及腹部肥胖。已经发现本发明的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或可药用盐在血 糖控制方面，尤其在降低空腹血糖、饭后血浆血糖及/或糖基化血红蛋白 (HbAlc)方面呈現极好的功效。通过给予根据本发明的吡唑-0-葡萄糖苷衍生 物或其前药或可药用盐，HbAlc降低优选达到等于或大于0.5。/。，甚至更优 选等于或大于1.0%,且该降低尤其在1.0%至1.5%的范围内。此外，根据本发明的方法可有利地适用于表现出一种、两种或多种下列病状的的那些患者(a) 大于110mg/dL,尤其大于125 mg/dL的空腹血糖或血清葡萄糖浓度；(b) 等于或大于MOmg/dL的饭后血浆血糖；(c) 等于或大于6.5%,尤其等于或大于8.0%的HbAlc值。本发明也公开了药物组合物用于在患有2型糖尿病或显示前期糖尿病 的第一征兆的患者中改善血糖控制的用途。因此，本发明亦包括糖尿病预 防。因此，如果本发明的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或可药用盐用于 存在上述前期糖尿病的症状的病人即时改善血糖控制，则明显地2型糖尿 病的发作可得到延緩或预防。此外，本发明的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或可药用盐尤其适于 治疗具有胰岛素依赖性的患者，即经胰岛素或胰岛素衍生物或胰岛素替代 物或包含胰岛素或其衍生物或替代物的制剂治疗或者即将经其治疗或需要 其治疗的患者。这些患者包括2型糖尿病患者及1型糖尿病患者。已经发现通过使用根据本发明的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或 可药用盐，即使在具有不足的血糖控制的那些患者中，尤其在虽然经一种 或多种抗糖尿病药物治疗，例如虽然经最大耐受剂量的二曱双胍或磺酰脲 类的抗糖尿病药的口服单一疗法治疗仍具有不足的血糖控制的那些患者中 可达成血糖控制的改善。对于二曱双胍的最大耐受剂量例如为850mg—天 三次或其任何等效量。在本发明的范围内，术语"不足血糖控制，，指其中 患者表现出HbAlc值大于6.5%,尤其大于8%的病状。因此，本发明的优选实施方案提供用于在有需要的经诊断患有葡萄糖 耐量降低、胰岛素耐受性、代谢综合症及/或2型或1型糖尿病的患者中改 善血糖控制及/或减少空腹血糖、饭后血浆血糖及/或糖基化血红蛋白HbAlc 的方法，其特征在于给予包含本发明的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或 可药用盐的药物组合物。发现通过给予本发明的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或可药用盐 来降低血糖含量具有胰岛素依赖性。因此，根据本发明的吡唑-O-葡萄糖苷 衍生物或其前药或可药用盐尤其适于治疗经诊断具有一种或多种下列病状 的患者-胰岛素耐受性， -高胰岛素血症，-前期糖尿病，
-2型糖尿病，尤其具有晚期2型糖尿病， -1型糖尿病。
此外，根据本发明的吡唑-o-葡萄糖苷衍生物或其前药或可药用盐尤其 适于治疗经诊断具有一种或多种下列病状的患者
(a) 肥胖(包括I、 n及/或in类肥胖)、内脏肥胖及/或腹部肥胖，
(b) 甘油三酯血液含量> 150 mg/dL,
(c) HDL-胆固醇血液含量在女性患者中〈40 mg/dL且在男性患者中<50 mg/dL,
(d) 收缩压> 130mm Hg且舒张压》85mm Hg,
(e) 空腹血糖含量> 110 mg/dL。
推测经诊断具有增加的葡萄糖耐量降低、胰岛素耐受性及/或代谢综合 症的患者具有发展成心血管疾病(如心肌梗塞、冠心病、心功能不全、血栓 栓塞事件)的风险。本发明的血糖控制可导致心血管风险降低。
本发明的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或可药用盐呈现良好的安 全性。因此，本发明的治疗或预防可能在如二曱双胍的其他抗糖尿病药物 治疗受到禁忌及/或对治疗剂量的这些药物不耐受的那些患者中是有利的。 尤其本发明的治疗或预防可能在表现出或患有增加的一种或多种下列病症 的风险的那些患者或怀孕或哺乳期间的女性患者中是有利的，所述病症包 括肾功能不全或肾疾病、心脏疾病、心力衰竭、肝脏疾病、肺部疾病、 代谢状态及/或乳酸性酸中毒危险。
此外，可发现给予本发明的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或可药用 盐会导致无低血糖风险或低的低血糖风险。因此，根据本发明的治疗或预 防也可能在表现出或患有增加的低血糖风险的那些患者中是有利的。
本发明的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或可药用盐尤其适于长期 治疗或预防如上文及下文所述的疾病及/或病状，尤其适于2型糖尿病患者 中的长期血糖控制。
如上文及下文所用的术语"长期"指在长于12周，优选长于25周， 甚至更优选长于1年的时期内的患者中治疗或给药。
因此，本发明的尤其优选的实施方案提供用于口服疗法，优选为口服 单一疗法的方法，其是用于在2型糖尿病患者中，特别是在晚期2型糖尿病患者中，尤其在另外经诊断患有超重、肥胖(包括i类、n类及/或m类肥 胖)、内脏肥胖及/或腹部肥胖的患者中改善，特别是长期改善血糖控制。
应理解待给药的患者及用于本发明的治疗或预防中所需的本发明的吡 唑-o-葡萄糖苦衍生物或其前药或可药用盐的量将随给药途径、需要治疗或 预防的病状的性质及严重程度、患者的年龄、体重及情况、合并药物而变 化且最终将由参诊医师判定。然而， 一般而言本发明的吡唑-o-葡萄糖苷衍 生物或其前药或可药用盐是以足以在待治疗的患者中改善血糖控制的量包 括于药物组合物或剂型中。
对于成年患者而言，根据如上文及下文所述的方法待给予患者的医药
组合物优选包含每天在lmg至1000mg,甚至更优选为10至500mg,最优 选为50至500mg的范围内的本发明的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或 可药用盐。上述指定的量对于口服给药是特别优选的。本发明的合适药物 组合物的实例为用于口服给药的包含200mg的4-(2-氟-4-曱氧基-千基)-l-异 丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡唑的片剂。
本发明的药物组合物的所需剂量可便利地以每天一次单次剂量的形式 或以适当间隔给予的分隔剂量形式(例如每天两次、三次或多次剂量)存在。
药物組合物可经配制用于以液体或固体形式或以适于通过吸入或吹入 来给药的形式口服、经直肠、经鼻、局部(包括含服及舌下)、经皮、经阴道 或胃肠外(包括肌内、皮下及静脉内)给药。在适当时，调配物可便利地以分 散剂量形式存在且可以药剂学领域中公知的方法加以制备。所有方法均包
且接着视需要将产物成形为所需制剂。
药物组合物可配制成片剂、颗粒剂、微粒剂、粉剂、胶嚢、小胶嚢、 软胶嚢、丸剂、口服溶液、糖浆、干糖浆、咀嚼片剂、含片、泡腾片、滴 剂、悬浮液、速溶片剂、口服快速分散片剂等的形式。
药物组合物优选包含一种或多种可药用载剂，其必须在与制剂的其他 成分相容且对其受体(recipient)无害的方面上是"可接受"的。
适于口服给药的药物组合物可便利地以下列形式存在分散单位形式， 例如胶嚢，包括软明胶胶嚢、扁胶嚢或片剂，其各自含有预定量的活性成 分；粉剂或颗粒形式；溶液、悬浮液或乳液形式，例如糖浆、酏剂或自乳 化递药系统(SEDDS)。活性成份亦可以大丸剂、药糖剂或糊剂形式存在。用于口服给药的片剂及胶嚢可含有常规的辅料，如粘合剂、填充剂、润滑剂、 崩解剂或湿润剂。可根据本领域中公知的方法包衣片剂。口服液体制剂可 呈例如水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂形式，或可以无水产 品形式存在，在使用前与水或其他合适溶媒组合。这些液体制剂可含有常 规的添加剂，如悬浮剂、乳化剂、非水性溶媒剂(其可包括食用油)或防腐剂。 本发明的药物组合物也可被配制成用于胃肠外给药(例如通过注射，例 如快速推注或连续输注)且可以单位剂量形式在添加有防腐剂的安瓿、预填 充注射器、小体积输注或在多次剂量容器中存在。组合物可采取如油性或 水性溶媒中的悬浮液、溶液或乳液形式，且可含有如悬浮剂、稳定剂及/或 分散剂的配制剂。或者，活性成份可呈通过无菌分离无菌固体或通过从溶 液中冻干而获得的粉末形式，在使用前与合适溶媒(例如无菌无热原质水) 组合。
适于其中载剂为固体的直肠给药的药物组合物最优选是以单位剂量栓
剂可便利地通过将活性化合物与经软化或熔融的载体混合随后于模具中冷
却并成形而形成。
可药用载体的实例为本领域技术人员所公知的。
用于制造本发明的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物及其前药的方法为本领域
技术人员所公知的。有利地，可使用文献中所述，具体如EP1 338 603Al、 EP 1 389 621 Al、 WO 04/014932、 WO 04/018491、 WO 04/019958、 WO 04/031203、 WO 04/050122及WO 03/020737中所述的合成方法制备本发明 的化合物。用于合成本发明的化合物的优选方法描述于实施例中。
当本发明的化合物可形成其盐时，这些盐应为可药用。可药用盐例如 包括如盐酸、硫酸及磷酸的无机酸的盐；如草酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、 苯曱酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、琥珀酸及谷氨酸的有机羧酸 的盐；及如曱磺酸及对曱苯磺酸的有机磺酸的盐。可通过在溶剂及分解器 中以合适的量及比例组合本发明的化合物与酸来形成这些盐。这些盐也可 通过阳离子或阴离子交换而从其他盐形式获得。
本发明的化合物包括如水合物及醇加合物的溶剂合物。 可研究新颖化合物的生物学特性，例如EP 1 338 603 Al中所述，尤其 对于抑制肾脏刷状缘膜葡萄糖摄取的活性及对于对大鼠糖尿排泄物的活性。
此外可应用下列测试
可于测试装置中证明这些物质抑制SGLT-2活性的能力，其中CH0-K1 细胞株(ATCC No. CCL 61)或者HEK293细胞抹(ATCC No. CRL-1573)是经 含有用于编码人类钠葡萄糖协同转运蛋白2的序列的cDNA(Genbank保藏 登记号NM_003041)(CHO-hSGLT2或HEK-hSGLT2)的表达型载体 pZeoSV(Invitrogen， EMBL保藏登记号L36849)稳定转染。这些细胞抹以钠 依赖性方式经14C标记的a-曱基-p比喃葡萄糖苷("C-AMG, Amersham)输送 进入细胞内部。
如下进行SGLT-2检定
在含有10%胎牛血清及250|ig/ml的zeocin(Invitrogen)的Ham's F12培 养基(BioWhittaker)中培养CHO-hSGLT2细胞，并于含有10%胎牛血清及 250(ig/ml的zeocin(Invitrogen)的DMEM培养基中培养HEK293-hSGLT2细胞。
通过用PBS洗涤两次且随后用胰蛋白酶/EDTA处理而从培养瓶分离细 胞。在添加细胞培养基之后，将细胞离心，再悬浮于培养基中且于Casy细 胞计数器中计数。接着，将每孔40,000个细胞接种于经聚-D-赖氨酸涂覆的 白色96孔板中且在37。C及5。/。C02下培养过夜。用250^1检定緩沖液(汉克 斯平ft盐;容液(Hanks Balanced Salt Solution)、 137mM的NaCl、 5.4mM的KC1、 2.8mM的CaCl2、 1.2mM的MgS04及10mM的HEPES(pH7.4)、 50吗/ml庆 大霉素)将细胞洗涤两次。接着，将250)il检定緩沖液及5|al测试化合物添 加至各孔中且将板于孵育器中另外孵育15分钟。使用5^1的10%的DMSO 作为阴性对照。通过添加5)il的"C-AMG(0.05)iCi)至各孔中来开始反应。在 37。C及5%(302下培育2小时之后，用250|il的PBS(20。C)再次洗涤细胞且接 着通过添加25(il的0.1N的NaOH(5分钟，37。C下)来溶胞。添加200|il的 MicroScint20(Packard)至各孔中且在37。C下继续另外孵育20分钟。在这次 孵育后，使用"C闪烁程序于Topcount(Packard)中测量所吸收的"C-AMG 的放射性。
为测定关于人类SGLT1的选择性，建立类似测试，其中 hSGLTl(Genbank保藏登记号NM000343)的cDNA替代hSGLT2 cDNA在CH0-K1或HEK293细胞中表达。
在上文及下文中，在结构式中于每种状况下均未明确表示羟基的H原 子。下列实施例意欲说明本发明而不是限制。
实施例
在上文及下文中使用下列缩写
Bn苄基
Bu丁基
DCM二氯甲烷
DMF二曱基曱酰胺
Et乙基
EtOAc乙酸乙酯
iPr异丙基
i.vac.真空下
Me曱基
Ph苯基
RT环境温度(大约20°C)
THF四氪呔喃
起始物料的制备实施例I
2-氟-4-羟基-苯曱醛<formula>formula see original document page 36</formula>向-70。C的2-氟-4-曱氧基-苯甲酪(19.1g， 120mmol)的CH2Cl2(100mL)溶 液中添加三溴化硼的CH2Cl2溶液(lM， 160mL, 160mmo1)。在-68。C下搅拌 反应溶液45分钟后，移除冷却浴，且在室温下进一步搅拌溶液过夜。将反应溶液倾倒入水水中并搅拌30分钟。分离所形成的沉淀物，用CH2Cl2洗涤且溶于EtOAc中。用水洗涤所得EtOAc相且经MgS04干燥。在蒸发溶剂之 后，用少量CH2C12洗涤残余物且于真空下干燥以得到呈米色固体的产物。产量14.5g(86%)ESI-MS: m/z=139[M-H]-实施例II4-千氧基-3-氟-苯曱醛向4-鞋基-3-氟-苯甲醛(10.0g, 70mmol)及碳酸钾(10.2g, 74mmol)于 DMF(60mL)中的悬浮液中逐滴添加千基溴(8.7mL, 74mmo1)。在环境温度下 搅拌混合物48小时且随后用冰水淬灭。进一步用水稀释混合物，且通过过 滤分离沉淀物。用水洗涤沉淀物且将其溶于乙酸乙酯中。用盐水洗涤有机 溶液，经硫酸钠干燥且在真空下移除溶剂。产量16.0g(99%)ESI-MS: m/z=231[M+H]+以类似方式可获得下列化合物 (1)4-苄氧基-2_氟-苯曱醛ESI陽MS: m/z=253[M+Na](2) 2-氯-4-曱氧基-l-甲基-苯<formula>formula see original document page 38</formula>按照上述方法，除使用千基溴曱基碘作为亲电子试剂外。ESI-MS: m/z二156/158[M]+(氯)实施例III<formula>formula see original document page 38</formula>2,5-二氟-4-曱氧基-苯甲醛在Ar下向-65。C的l-溴-2,5-二氟-4-曱氧基-苯(25.0g, O.llmol)的 THF(150mL)及Et2O(250mL)溶液中逐滴添加n-BuLi的己烷溶液(1.6M, 70mL O.llmol)。在-65。C下搅拌溶液45分钟之后，緩慢添加DMF(10mL, 0.13mol) 在冷却浴中将溶液加热至室温过夜且接着用Et2O(500mL)稀释。用盐水洗涂 所得有机溶液，经MgS04干燥且在真空下移除溶剂。将残余物从iPi"20中 重结晶以得到呈黄色晶体的产物。产量6.7g(35%)Rf 0.63(硅胶，石油醚/EtOAc 1:1)以类似方式可获得下列化合物 (1)2,6-二氟-4-曱氧基-苯曱醛ESI-MS: m/z=173[M+H](2)35-二氟-4-曱氧基-苯曱酸按照上述方法，除用碎干冰(C02)替代DMF来淬灭芳基锂化合物。 ESI-MS: m/z=187[M-H]-实施例IV(4-千氧基-3-氟-苯基)-曱醇向硼氢化钠(3.4g， 90mmol)的THF(60mL)悬浮液中添加4-千氧基-3-氟-苯曱醛(16.1g,70mmol)的THF(60mL)溶液。在环境温度下搅拌过夜后，通过 添加冰水来萃取反应混合物。用含水HC1(4M)酸化混合物并用Et20萃取。 用NaHC03水溶液洗涤合并的有机相并经硫酸钠干燥。在移除溶剂后，得 到产物。产量16.2g(100%)ESI-MS: m/z=215[M-OH]+以类似方式可制备下列化合物 (1) (2,5-二氟-4-曱氧基-苯基)-曱醇ESI-MS: m/z=215[M-OH〗+ (2) (4-苄氧基-2-氟-苯基)-曱醇oESI-MS: m/z=232[M] (3)(2-氟-4-曱氧基-苯基)-曱醇oESI陽MS: m/z=139[M-OKT(4) (2，6-二氟-4-曱氧基-苯基)-曱醇oESI陽MS: m/z:157[M隱OH+H]十 实施例V(3,5-二氟-4-曱氧基-苯基)-曱醇向20。C氢化铝锂(0.57g, 15mmol)的THF(50mL)及曱苯(30mL)悬浮液中 添加3,5-二氟-4-甲氧基-苯曱酸(2.9g, 15mmol)的THF(20mL)溶液。在环境温 度下搅拌反应混合物过夜之后，添加冰水并用2N硫酸酸化所得溶液。分离 有机层并用EtOAc萃取水层。用NaHC03水溶液及盐水洗涤合并的有机相 并经MgS04干燥。在移除溶剂之后，通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc2:l)来纯 化残余物。产量1.6g(60%)Rf 0.7(硅胶，石油醚/EtOAc 1:1)实施例VIl-千氧基-4-溴曱基-2-氟-苯以使得溶液温度不超过8。C的速度向(4-千氧基-3-氟-苯基)-曱醇(16.7g， 72mmol)的乙醚(130mL)冰冷溶液中添加三溴化磷(2.8mL, 30mmo1)。在室温 下搅拌2小时后，在冰浴中冷却反应混合物并通过添加冰水、乙酸乙酯及 Et20淬灭。分离有机层并用NaHC03水溶液及盐水洗涤。在蒸发溶剂之后 得到产物。产量20.5g(97%)ESI-MS: m/z=294/296[M]+(溴)以类似方式制备下列化合物(1) 1-溴曱基-2,5-二氟-4-曱氧基-苯ESI-MS: m/z:236/238岡+(溴)(2) 4-苄氧基-l-溴曱基-2-氟-苯<formula>formula see original document page 42</formula>ESI-MS: m/z=294/296[M]+(溴) (3) 1-溴曱基-2-氟-4-甲氧基-苯<formula>formula see original document page 42</formula>Rf 0 8(硅胶，石油醚/EtOAc 1:1) (4) 2-溴曱基-1,3-二氟-5-甲氧基-苯<formula>formula see original document page 42</formula>ESI-MS: m/z:236/238[M]+(溴) (5) 5-溴曱基-U-二氟-2-曱氧基-苯<formula>formula see original document page 42</formula>ESI-MS: m/z:236/238[M]+(溴)实施例VII2，3-二氟-1-曱氧基-4-曱基-苯向20°C氩氧化钠(14.4g， 0.36mol)及2,3-二氟-4-甲基-苯酚(50.0g， 0.35mol)的水(160mL)的溶液中逐滴添加硫酸二曱酯(34mL, 0.36mol)。在室温 下搅拌过夜之后，用Et20萃取反应溶液。用2N的NaOH溶液、水及盐水 洗涤醚相且随后经MgS04干燥。在減压下移除溶剂之后，得到呈无色油状 的产物。产量49.0g(89%)ESI掘m/z=158[M]+实施例VIIIl-溴曱基-2,3-二氟-4-曱氧基-苯在回流下搅拌2，3-二氟-l-曱氧基-4-曱基-笨(39.5g, 0.25mol)、 N-溴代琥 珀酰亚胺(44.5g, 0.25mol)及偶氮双异丁腈(0.41g, 2.5mmol)的CCU(300mL)溶 液3.5小时。接着通过过滤移除所形成的琥珀酰亚胺且在真空下浓缩滤液。 将残余物溶于Et2O(200mL)中并浓缩至约100mL。在水浴中冷却之后滤出所 形成的沉淀物，用冷Et20洗涤且在真空下干燥以得到呈白色固体的产物。产量36.0g(61%)Rf 0.3(硅胶，石油醚/EtOAc 20:1)可类似于上述方法来获得下列化合物: (1)4-溴曱基-2-氯-1-曱氧基-苯BrRf 0.4(石圭月交，石油醚/EtOAc 20:1) (2)1-溴曱基-2-氯-4-曱氧基-苯Br ClRf 0.5(硅胶，石油醚/EtOAc 20:1) 实施例IX2-(2，3-二氟-4-曱氧基-千基)-3-氧代-丁酸乙酯向冰冷的氢化钠(4.8g, 120mmo1, 60%矿物油中，不含具有戊烷的油) 的THF(140mL)悬浮液中添加3-氧代-丁酸乙酯(17.2g, 132mmo1)的 THF(50mL)溶液。在移除冰浴且于室温下搅拌溶液0.5小时之后，逐滴添加 l-曱氧基-4-溴曱基-2,3-二氟-苯(28.4g, 120mmol)的THF(60mL)溶液。在回流 下搅拌反应混合物过夜之后，在真空下移除溶剂且用Et2O(300mL)研磨残余物。用水及盐水洗涤醚相且经MgS04干燥。在蒸发溶剂之后得到呈黄色油 状的产物。产量35.5g(约80%纯) ESI-MS: m/z=285[M-H;T以类似方式可获得下列化合物(1) 2-(4-千氧基-3-氟-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯<formula>formula see original document page 45</formula>ESI隱MS: m/z=345[M+H](2) 2-(4-碘-千基)-3-氧代-丁酸乙酯<formula>formula see original document page 45</formula>ESI-MS:m/z:345[M-町(3) 2-(2,5二氟_4-曱氧基-千基)-3-氧代-丁酸乙酯<formula>formula see original document page 45</formula>Rf 0'27(硅胶，石油醚/EtOAc 4:1)(4) 2-(4-千氧基-2-氟-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯o oESI-MS: m/z=343[M-H]-(5) 2-(2,6-二氟-4-曱氧基-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯o oESI-MS: m/z:287[M+H]十(6) 2-(3，5-二氟-4-曱氧基-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯ESI-MS: m/z=287[M+H](7) 2-(3-氟-4-曱基-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯o oESI-MS: m/z=253[M+H]+(8) 2-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯0 QESI-MS: m/z=269[M+H]+(9) 2-(3-氯-4-甲氧基-千基)-3-氧代-丁酸乙酯ESI-MS: m/z:283/285[M-H]X氯)(10) 2-(2-氯-4-曱氧基-T基)-3-氧代-丁酸乙酯<formula>formula see original document page 48</formula>ESI墨MS: m/z-285/287[M+H]+(氯)(11) 4，4,4-三氟-2-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯ESI陽MS: m/z=321[M-H]-实施例X2-(2，3-二氟-4-曱基-千基)-3-氧代-丁酸乙酯在Ar下经3分钟向冰冷的3-氧代-丁酸乙酯(4.17g， 32.1mmol)及碘化钠 (23.9g, 160mmo1)的乙腈(220mL)溶液中添加三曱基硅烷基氯(20.2mL, 160mmo1)，随后添加2,3-二氟-4-曱基-苯曱醛(5.0g, 32.1mmo1)。移除冰浴， 且将反应混合物在室温下搅拌8小时并随后在60。C下搅拌15小时。在冷却 至室温后，将反应混合物倾倒入EtOAc(300mL)与水(200mL)的混合物中。 分离有机相且用Na2S203水溶液及盐水洗涤并经Na2S04干燥。在减压下移 除溶剂，且通过硅胶色镨(己烷/EtOAc l:6)来纯化残余物以得到呈无色油状 的产物。产量8.4g(97%) Rf0.35(硅胶，己烷/EtOAc5:l)以类似方式可获得下列化合物(1) 2-(4-溴-3-氟-千基)-3-氧代-丁酸乙酯<formula>formula see original document page 49</formula>(2) 2-(4-溴-2-氟-千基)-3-氧代-丁酸乙酯 <formula>formula see original document page 49</formula>Rf0.42(硅胶，己烷/EtOAc4:l)(3) 2-(2-氟-4-曱基-千基)-3-氧代-丁酸乙酯实施例XI4,4,4-三氟-2-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-3-曱氧基-丁-2-烯酸乙酯<formula>formula see original document page 50</formula>向20。C的4,4,4-三氟-2-(2-氟-4-曱氧基-千基)-3-氧代-丁酸乙酯(6.35g, 19.7mmol)及碳酸铯(9.5g, 28.9mmol)于DMF(50mL)中的混合物滴加曱苯-4-磺酸甲酯(4.5g, 23.7mmol)的DMF(20mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌 过夜且随后在60。C下搅拌1.5小时。在冷却至室温之后添加稀磷酸且用Et20 萃取所得溶液。用盐水洗涤合并的有机相并经Na2S04干燥。在移除溶剂之 后，通过氧化铝色谱(环己烷/EtOAc 99:1->70:30)来纯化残余物。产量6.6g(100%)<formula>formula see original document page 50</formula>实施例XII4-(2，3-二氟-4-曱氧基-千基)-5-曱基-lH-吡唑-3-醇在回流下将2-(2,3- 二氟-4-曱氧基-千基)-3-氧代-丁酸乙酯(33.Og: 0.115mol)及水合肼(800/。， 8.0g， 128mmol)的EtOH(300mL)溶液搅拌2小时。 在冰浴中冷却之后收集沉淀物，用冷EtOH洗涤且在真空下干燥以得到呈白 色固体的产物。产量22.5g(70。/。)<formula>formula see original document page 50</formula>可相应地荻得下列化合物 (1)4_(4_千氧基_3_氣_千基)_5_曱基_111-吡唑-3-醇N—NESI-MS: m/z=313[M+Hr(2) 4-(4-碘-千基)-5-甲基-lH-吡唑-3-醇N一NESI-MS: m/z=315[M+H]+(3) 4-(2，5-二氟-4-曱氧基-千基)-5-曱基-1H-吡唑-3-醇N—NESI掘m/z二255[M+H]十(4) 4-(4-千氧基-2-氟-千基)-5-曱基-lH-吡唑-3-醇<formula>formula see original document page 52</formula>ESI-MS: m/z=313[M+H](5) 4-(2，6-二氟-4-甲氧基-苄基)-5-曱基-1H-吡唑-3-醇 <formula>formula see original document page 52</formula>ESI-MS: m/z:255[M+H]十(6) 4-(3,5-二氟-4-曱氧基-苄基)-5-曱基-1H-吡唑-3-醇<formula>formula see original document page 52</formula>ESI-MS: m/z:255[M+H]十(7) 4-(3-氟-4-曱基-千基)-5-曱基-lH-吡唑-3-醇<formula>formula see original document page 52</formula>ESI-MS: m/z:221[M+H]十(8) 4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-5-曱基-1 H-吡唑-3-醇ESI-MS: m/z=237[M+Hr(9) 4-(3-氯-4-曱氧基-苄基)-5-曱基-lH-吡唑-3-醇N一NESI-MS: m/z二253/255[M+H]+(氯)(10) 4-(2-氯-4-曱氧基-苄基)-5-曱基-lH-吡唑-3-醇N一NESI-MS: m/z:253/255[M+H]+(氯) (11)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-5-三氟曱基-lH-吡唑-3-醇<formula>formula see original document page 54</formula>由4,4，4-三氟-2-(2-氟-4-曱氧基-千基)-3-甲氧基-丁-2-烯酸乙酯起始，按 照上述方法来制备产物。ESI-MS: m/z=289[M-H;T(12) 4-(4-溴-3-氟-千基)-5-甲基-lH-吡唑-3-醇<formula>formula see original document page 54</formula>(13)4-(2,3-二氟-4-曱基-千基)-5-曱基-lH-吡唑-3-醇Rf0.05(珪胶，己烷/EtOAc5:l)<formula>formula see original document page 54</formula>(14) 4-(4-溴-2-氟-千基)-5-曱基-lH-吡唑-3-醇Rf0.15(硅胶，己烷/EtOAcI:l)(15) 4-(2-氟-4-曱基-千基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇<formula>formula see original document page 55</formula> Rf 0.11 (硅胶，己烷/EtOAc 1:1) 实施例XIII3-(叔丁基-二曱基-硅烷氧基)-4-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-5-三氟曱基-lH-p比<formula>formula see original document page 55</formula>向4-(2-氟-4-甲氧基-千基)-5-三氟曱基-lH-吡唑-3-醇(0.21g, 0.72mmo1) 及咪唑(8.0g， 128mmol)的DMF(2mL)溶液中添加叔丁基二甲基硅烷基氯 (0.13g, 0.86mmo1)。在室温下搅拌4小时之后，用EtOAc稀释溶液且用水及 盐水洗涤。干燥有机相且移除溶剂。产量0.34g(约80%纯)ESI画MS: m/z=405[M+H]+实施例XIV3-(叔丁基-二曱基-硅烷氧基)-4-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-三氟 曱基-lH-吡唑<formula>formula see original document page 55</formula>向3-(叔丁基-二曱基-硅烷氧基)-4-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-5-三氟曱基 一lH-p比唑(0.27g， 0.67mmol)及Ph3P(0.20g, 0.76mmol)的异丙醇(2mL)悬浮液中 添加偶氮二羧酸二乙酯的曱苯溶液(40%, 0.35mL, 0.76mmo1)。在室温下搅拌 溶液1小时且接着用Et20稀释。用水及NaOH水溶液(2N)洗涤所得溶液， 经Na2S04干燥且移除溶剂。通过硅胶色谱(环己烷/EtOAc 99:1->4:1)来纯化 残余物以得到呈无色油状的产物。产量0.14g(47%)ESI-MS: m/z=447[M+H]+实施例XV4一(2-氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-三氟曱基-lH-吡唑-3-醇在6(TC下将3-(叔丁基-二曱基-硅烷氧基)-4-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-l-异 丙基-5-三氟曱基-lH-吡唑(0.27g, 0.67mmo1)、含水HC1(1N, lmL, lmmol)、 MeOH(0.5mL)及THF(12mL)的溶液搅拌2小时。在冷却至室温之后，用 EtOAc稀释溶液并用水及盐水洗涤。在经Na2S04干燥且在真空下移除溶剂 之后得到呈白色固体的产物。产量0.10g(100%)ESI掘m/z=333[M+H]+实施例XVI4-(2,3-二氟-4-曱氧基-苄基)-5-曱基-3-(2,3，4,6-四-0-苄基-卩-D-吡喃葡萄 糖-l-基氧基)-lH-吡唑<formula>formula see original document page 57</formula>以使得溶液维持在2-6。C的速度向(TC的4-(2,3-二氟-4-曱氧基-苄基)醫5-甲基陽lH-吡唑-3國醇(2.14g, 8.4mmo1)、 2,3，4,6-四-0-千基國a-D-p比喃葡萄糖 (4.54g, 8.4mmol)及PPh3(2.20g， 8.4mmol)的无水THF(80mL)溶液中添加偶氮 二羧酸二乙酯的曱苯溶液(40%, 3.85mL, 8.4mmo1)。 10分钟后移除冷却浴， 且将反应溶液在室温下搅拌过夜。接着在减压下于40。C下浓缩溶液，且用 Et2O(50mL)处理剩余物。使醚溶液冷却至-18。C,且分离所形成的沉淀物并 用冷Et20洗涤。用Et20稀释滤液且用NaOH水溶液(2N)、水及盐水洗涤。 在经MgS04干燥且蒸发溶剂之后，通过硅胶色谱(环己烷/EtOAc 2:1->1:6) 来纯化残余物。从iPr20中重结晶经纯化的产物以得到呈白色固体的产物 (<5%01异构体)。产量3.10g(48%)ESI-MS: m/z=777[M+H]+可相应地获得下列化合物(1)4-(2,5-二氟-4-曱氧基-苄基)-5-曱基-3-(2,3,4，6-四-0-苄基-卩-0-吡喃葡 萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑ESI-MS: m/z-777[M+H]十(2) 4-(2-氟-4-苄氧基-苄基)-5-甲基-3-(2,3,4,6-四-0-苄基-卩-D-吡喃葡萄 糖-l-基氧基)画lH-p比哇ESI-MS: m/z:835[M+H]十(3) 4-(2,6-二氟-4-曱氧基-苄基)-5-曱基_3-(2，3，4,6-四-0-苄基-卩-0-吡喃葡 萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑ESI-MS: m/z:777[M+H]十(4) 4-(3，5-二氟-4-曱氧基-千基)-5-曱基-3-(2,3,4,6-四-0-苄基-(3-D-吡喃葡 萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑ESI-MS: m/z=777[M+H]+(5) 4-(3-氟-4-曱基-苄基)-5-曱基-3-(2，3A^四-0-苄基-(3-D-吡喃葡萄糖 -l-基氧基)-lH-吡唑使用Bll3P及U，-(偶氮二羰基)-二哌啶替代Ph3P及偶氮二羧酸二乙酯。 ESI-MS: m/z=743[M+H]+(6) 4_(2-氟4-曱氧基-千基)-5_曱基-3-(2，3,4,6-四-O-苄基-卩-D-吡喃葡萄 糖-l-基氧基)-lH-吡唑使用Bi^P及U，-(偶氮二羰基)-二哌啶替代Ph3P及偶氮二羧酸二乙酯。 ESI画MS: m/z=759[M+H]+(7) 4-(3-氯_4-曱氧基-苄基)-5-曱基-3-(2,3,4,6-四-0-苄基-(3-0-吡喃葡萄 糖-l-基氧基)-lH-吡唑使用BU3P及U，-(偶氮二羰基)-二哌啶替代Ph3P及偶氮二羧酸二乙酉旨。 ESI-MS: m/z二775/777[M+H]+(氯)(8) 4-(2-氯-4-曱氧基-苄基)-5-曱基-3-(2,3,4,6-四-0-苄基-卩-D-p比喃葡萄 糖-l-基氧基)-lH-吡唑使用Bii3P及1,r-(偶氮二羰基)-二哌啶替代Ph3P及偶氮二羧酸二乙酯。 ESI-MS: m/z:775〃77[M+H]+(氯)(9) 4-(4-溴-3-氟-千基)-5-甲基-3-(2，3,4,6-四-0-苄基-卩扁04匕喃葡萄糖-1-基氧基)-lH-吡唑<formula>formula see original document page 62</formula>(10) 4-(2,3-二氟-4-曱基-苄基)-5-曱基-3-(2,3A6-四-0-苄基-卩-D-吡喃葡 萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑<formula>formula see original document page 62</formula>Rf 0.24(硅胶，己烷/EtOAc 1:1)(11) 4-(2-氟-4-曱基-苄基)-5-曱基-3-(2,3,4,6-四-0-苄基-P-D-吡喃葡萄糖 -l-基氧基)-lH-吡唑Rf0.48C硅胶，己烷/EtOAc 1:1) 实施例XVII4-(4-碘-卡基)-5-甲基-3-(2,3，4，6-四-O-乙酰基-卩-D-吡喃葡萄糖-1-基氧 基)-lH-吡唑向4-(4-碘-千基)-5-曱基-lH-吡唑-3-醇(0.70g, 2.23mmo1)的无水 THF(80mL)溶液中添加Ag2CO3(0.65g， 2.36mmol),随后添加2,3,4，6-四-0陽乙 酰基-(3-D-p比喃葡萄糖-l-基溴化物(1.00g,2.43mmo1)。在黑暗中于回流下搅拌 反应混合物，随后添加另 一份Ag2CO3(0.75g， 2.72mmol)及2，3,4,6-四-0-乙酰 基-(3-D-p比喃葡萄糖-l-基溴化物(1.10g, 2.68mmo1)。在回流下搅拌反应混合物 另一夜接着冷却至室温。过滤混合物且在真空下浓缩滤液。通过硅胶色谱 (CH2Cl2/MeOH 1:0->10:1)来纯化残余物以得到呈白色固体的产物。产量0.40g(28%)ESI-MS: m/z=645[M+H]+可相应地获得下列化合物(1) 4-(4-千氧基-3-氟-千基)-5-曱基-3-(2，3,4,6-四-0-乙酰基-卩-D-p比喃葡 萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑ESI-MS: m/z=643[M+H]+(2) 4-(4-溴-2-氟-苄基)-5-曱基-3-(2,3，4,6-四-0-乙酰基-(3-D-p比喃葡萄糖 -l-基氧基)-lH-吡唑Rf 0.46(硅胶，己烷/EtOAc 1:1)实施例xvm4-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-5-三氟曱基-3-(2,3,4,6-四-0-乙酰基-p-D-吡喃葡 萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑向4_(2_氟_4_曱氧基-苄基)小异丙基-5-三氟甲基-lH-吡唑-3-醇(l,84g， 5.54mmol)、 K2C03(7.5g, 54.3mmol)及nBu3BnNCl(0.25g, 0.8mmol)的水(5mL) 及CH2Cl2(25mL)的溶液中添加2，3，4,6-四-0-乙酰基-P-D』比喃葡萄糖-l-基溴 化物(3.80g， 8.78mmo1)。在黑暗中于室温下用力搅拌反应混合物过夜。接着 添加CH2Cl2且分离有机相。在用水及1M磷酸洗涤之后，经Na2S04干燥有 机且移除溶剂。通过硅胶色谱(环己烷/EtOAc 3:2->0:l)来纯化残余物。产量2.42g(约50%纯)ESI國MS: m/z=663[M+H]+实施例XIX4-(2,3-二氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(2,3，4,6-四-0-苄基-卩-0-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑向2(TC的4-(2,3-二氟-4-曱氧基-苄基)-5-曱基-3-(2,3，4，6-四-0-苄基-卩-D陽吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑(2.卯g, 3.7mmol)及Cs2CO3(12.30g, 37.8mmol) 于DMF(56mL)中的混合物添加异丙基碘(l.卯mL, 18.9mmo1)。在室温下搅拌 反应混合物2.5小时。接着将反应混合物倾倒入水(300mL)中，且用EtOAc 萃取所得溶液。用水及盐水洗涤合并的有机萃取物并经MgS04干燥。在减 压下于40。C下浓缩有机溶液，且通过硅胶色语(环己烷/EtOAc6:l》l:l)来纯 化残余物。产量2.10g(69%)ESI-MS: m/z=459[M+H]+可相应地获得下列化合物(1) 4-(4-苄氧基-3-氟-苄基)-l-异丙基-5-甲基-3-(2,3,4,6-四-0-乙酰基 -卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑<formula>formula see original document page 66</formula>ESI-MS: m/z=685[M+H](2) 4-(4-碘-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(2,3A6-四-0-乙酰基-卩-D-吡喃葡 萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑ESI-MS: m/z:687[M+H]十(3) 4-(2>二氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(2,3，4,6-四-0-苄基 -卩-D-p比喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑ESI-MS: m/z=819[M+H](4) 4-(2-氟-4-苄氧基-苄基)-1-异丙基-5-曱基-3-(2,3，4,6-四-0-苄基-(3-0-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑ESI-MS: m/z:877[M+H]十(5) 4-(2,6-二氟-4-曱氧基-苄基)-1-异丙基-5-曱基-3-(2，3，4,6-四-0-苄基 -卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑ESI掘m/z-819[M+H]十(6) 4-(3,5-二氟-4-曱氧基-千基)-1-异丙基-5-曱基-3-(2,3,4,6-四-0-苄基 -卩-D-吡喃葡萄糖-1 -基氧基)-1H-吡唑ESI-MS: m/z:819[M+H]十(7) l-环丁基-4-(3-氟-4-曱基-苄基)-5-曱基-3-(2,3,4，6-四-0-苄基-卩-D-吡 喃葡萄糖-1-基氧基)-1 H-吡唑使用淡-环丁烷替代异丙基碟作为亲电子试剂。 ESI-MS: m/z=797[M+H]+(8) l-环丙基曱基-4-(3-氟-4-曱基-苄基)-5-曱基-3-(2,3,4，6-四-0-苄基 -卩-D-p比喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑其在实施例XVIII(7)的制备中作为副产物得到。ESI-MS: m/z=797[M+H]+(9) 1-环丁基-4-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-5-曱基-3-(2,3,4，6-四-0-苄基-(3-0-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑使用溴-环丁烷替代异丙基碘作为亲电子试剂。 ESI-MS: m/z=813[M+H]+(10) 4-(3-氯-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-曱基-3-(2,3,4,6-四-0苄基-卩-0-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑反应优选是在曱苯及THF中以六曱基二曱硅烷氨基钾作为碱来进行ESI-MS: m/z:817/819[M+H]+(氯)(11) 4-(2-氯-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-甲基-3-(2,3，4,6-四-0-节基-卩-0-吡喃葡萄糖-1 -基氧基)-1H-吡唑反应优选是在甲苯及THF中以六曱基二曱硅烷氨基钾作为碱来进行 ESI-MS: m/z-817/819[M+H]+(氯)(12) 4-(4-溴-3-氟-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(2,3，4,6-四-0-苄基-(3-D-吡喃 葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑(13) 4-(2，3-二氟-4-曱基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(2,3,4,6-四-0-苄基 -卩-D-p比喃葡萄糖-1 -基氧基)-lH-吡唑Rf0.65(硅胶，己烷/EtOAcl:l)(14) 4-(4-溴-2-氟-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(2,3,4,6-四-0-苄基-卩-D-吡喃 葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑<formula>formula see original document page 73</formula>Rf 0.5 O(硅胶，己烷/EtOAc 1:1)(15) 4-(2-氟-4-甲基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(2,3,4,6-四-0-千基-(3-D-吡 喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑Rf0.53(硅胶，己烷/EtOAc4:l)实施例XX4-(3-氟-4-轻基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(2,3,4,6-四-0-乙酰基-(3-D-吡喃 葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑<formula>formula see original document page 74</formula>在氢气氛(3巴)中于室温下搅拌4-(4-苄氧基-3-氟-苄基)-l-异丙基-5-曱 基-3-(2,3,4,6-四-0-乙酰基-卩-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-lH-吡唑(0.26g, 0.38mmol)及10。/。钯碳(0.05g)于EtOAc(10mL)中的混合物。在3小时后通过 过滤分离催化剂，且在减压下移除溶剂。将残余物溶于Et20中，经Celite⑧ 过滤且在真空下浓缩。产量0.22g(97%)ESI-MS: m/z=595[M+H]+实施例XXI4-(3-氟-4-乙氧基-节基)-l-异丙基-5-甲基-3-(2,3,4,6-四-0-乙酰基-!3-D-p比 喃葡萄糖-1 -基氧基)-1H-吡唑向4-(3-氟-4-羟基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(2,3,4,6-四-0-乙酰基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑(0.22g, 0.37mmol)及碳酸铯(0.31g, 0,4Ommo1) 的DMF(:3mL)悬浮液中添加乙基溴(30)iL， 0A0mmo1)。在环境温度下搅拌5 小时之后，将混合物倾倒入EtOAc与磷酸(0.1M)的混合物中。分离有机相，用NaHC03水溶液及盐水洗涤并经Na2S04干燥。浓缩有机溶液且通过硅胶 色i普(石油醚/EtOAc 1:1 )来纯化残余物。产量0.18g(78%)ESI-MS: m/z=623[M+H]+可相应地获得下列化合物(1) 4-(3-氟4-异丙氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(2,3,4,6-四-0-乙酰基 -J3-D-p比喃葡萄糖-1 -基氧基)-1H-吡唑ESI-MS: m/z=637[M+H]+ 实施例XXII4-(2-氟-4-羟基-苄基)-1-异丙基-5-曱基-3-13-0-吡喃葡萄糖-1-基氧基-111-吡唑在氢气氛(50psi)中于室温下搅拌4-(2-氟-4-千氧基-千基)-l-异丙基-5-曱 基-3-(2,3，4，6-四-O-苄基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑(2.0g, 2.3mmo1)及20。/。钯碳(1.0g)于EtOH(70mL)中的混合物。在2小时后通过过滤分离催 化剂，且在减压下移除溶剂。通过硅胶色谱(CH2Cl2/MeOH10:l-〉3:l)来纯化 残余物。产量0.69g(71%)ESI-MS: m/z=427[M+H]+实施例XXIII4-(4-三甲基硅烷基乙炔基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(2，3,4,6-四-0-乙酰 基-卩-D-p比喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑在Ar下向4-(4-石爽-苄基)-1-异丙基-5-曱基-3-(2,3,4,6-四-0-乙酰基-卩-0-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑(0.31g, 0.45mmol)的DMF(5mL)脱气溶液中 以既定顺序添力。NEt3(0.2mL, 1.43mmo1) 、 Cul(0.02g, O.llmmol)、 (Ph3P)2PdCl2(0.05g, 0.07mmol)及三曱基硅烷基乙炔(0,10mL, 0.69mmo1)。在卯。C下将反应混合物搅拌3.5小时。在冷却至室温之后添加EtOAc,且用 NaHC03水溶液洗涤所得溶液并经Na2S04干燥。蒸发溶剂且通过硅胶色谱 (环己烷/EtOAc 9:1 -> 1:1 )来纯化残余物以得到呈黄色油状的产物。产量0.18g(64%)ESI隱MS: m/z=657[M+H]+产物的制备 实施例1(1)4-(2,3-二氟-4-甲氧基-苄基)-l-异丙基_5_曱基各P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡唑在氢气氛(50psi)中于室温下搅拌4-(2,3-二氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基 匿5-曱基-3-(2,3,4,6-四-0-苄基-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑(1.80g, 2.2mmol)及20。/。钯碳(lg)于EtOH(S0mL)中的混合物。在2.5小时后通过过滤 分离催化剂，且在减压下移除溶剂。通过硅胶色谱(DCM/MeOH 1:0->4:1) 来纯化残余物以得到呈白色固体的产物。产量0.48g(48%)ESI-MS: m/z=459[M+H]+可相应地获得下列化合物(2) 4-(2,5-二氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖 -l-基氧基-lH-吡唑ESI-MS: m/z=459[M+H]+(3) 4-(2,6-二氟-4-曱氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-卩-D-吡喃葡萄糖 -l-基氧基-lH-吡唑ESI-MS: m/z=459[M+H〗+(4) 4-(3，5-二氟4-曱氧基-千基)-l-异丙基巧-曱基-3-卩-D-吡喃葡萄糖 -l-基氧基-lH-吡唑ESI画MS: m/z=459[M+H]+(5) 1-环丁基-4-(3-氟-4-曱基-千基)-5-甲基-3_(3-0-吡喃葡萄糖-1-基氧 基-lH-吡唑ESI-MS: m/z=437[M+H](6) 1-环丙基曱基-4_(3_氟-4-曱基-苄基)_5_曱基刁-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡唑ESI-MS: m/z=437[M+H]+(7) l-环丁基-4-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-5-曱基-3-P-D-吡喃葡萄糖-l-基 氧基-lH-吡唑ESI陽MS: m/z=453[M+H]+(8) 4-(3-氯_4_曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基J-P-D-吡喃葡萄糖-l-基 氧基-lH-吡唑ESI-MS: m/z二457/459[M+H]+(氯)(9) 4-(2-氯-4-曱氧基-千基)-1-异丙基-5-曱基-3-(3-0-吡喃葡萄糖-1-基 氧基-lH-吡唑ESI-MS: m/z:457/459[M+H]+(氯)(10) 4-(4-溴-3-氟-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基(11) 4-(2，3-二氟-4-曱基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l. 基氧基-lH-吡唑0Rf0.24(硅胶，CHCl3/MeOH9:l)(12) 4-(2-氟-4-曱基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧 基-lH-吡唑Rf 0.24(硅胶，CH2Cl2/MeOH 9:1) 实施例2(13) 4-(3-氟-4-乙氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基 氧基-lH-吡唑o向冰冷的4-(4-乙氧基-3-氟-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(2，3,4,6-四-0-乙酰 基-卩-D-p比喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑(0.17g, 0.27mmol)的MeOH(lmL)及 THF(1.5mL)溶液中添加LiOH水溶液(1M, 1.25mL)。在水浴中搅拌溶液1小 时且接着用EtOAc及水稀释。分离有机相，用水及盐水洗涤并经Na2S04 干燥。移除溶剂且在真空中干燥残余物以得到呈白色泡沫的产物。产量0.12g(95%)ESI-MS: m/z=455[M+H]+可相应地获得下列化合物(l4) 4-(4-乙炔基-千基)-1-异丙基-5-曱基-3+0-吡喃葡萄糖-1-基氧基 -lH-p比唑使4-(4-三曱基硅烷基-乙炔基-苄基)-1-异丙基-5-曱基-3-(2，3,4,6-四-0-乙酰基-(3-D-p比喃葡萄糖-1 -基氧基)-1H-吡唑进行上述反应条件。 ESI-MS: m/z=417[M+H]+(15) 4-(3-氟-4-异丙氧基-千基)-l-异丙基_5-甲基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡唑ESI-MS: m/z-469[M+H]+(16) 4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基 氧基-lH-吡唑(17) 4-(2-氟-4-曱氧基-千基)-l-异丙基-5-三氟曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖 -l-基氧基-lH-吡唑ESI-MS: m/z=495[M+H]+(18) 4-(4-溴-2-氟-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基 -lH-吡唑Rf 0.29(硅胶，CH2Cl2/MeOH 9:1) 实施例3(l9) 4-(2_氟4-异丙氧基-苄基)-l-异丙基_5_曱基J-(3-D-吡喃葡萄糖-.l-基氧基-lH-吡唑向4-(2-氟-4-羟基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基 -1^吡哇(0.2(^, 0.47mmol)及碳酸铯(0,16g, 0.50mmol)的DMF(3.5mL)悬浮液 中添加异丙基碘(52pL, 0.5Ommo1)。在环境温度下搅拌混合物过夜之后，添 加另一份碳酸铯(0.10g)及异丙基碘(30(iL)。在室温下另外搅拌24小时之后， 用EtOAc、磷酸(0.1M)及盐水稀释混合物。分离有机相，用盐水洗涤并经 Na2S04干燥。浓缩有机溶液，且通过硅胶色谱(DCM/MeOH 10:1)来纯化残 余物以得到呈白色泡沫的产物。产量0.16g(73%)ESI-MS: m/z=469[M+H]+可相应地获得下列化合物(20) 4-0氟4-乙氧基-苄基)-l-异丙基-S-曱基J-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-P比唑<formula>formula see original document page 85</formula>ESI-MS: m/z=455[M+H]+以本申请实施例4(30a) 4-(2,3-二氟_4_甲氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-甲氧基羰 基-卩-D-口比喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑<formula>formula see original document page 85</formula>向水冷的4-(2,3-二氟-4-甲氧基-节基)-l-异丙基-5-曱基-3-p-D-吡喃葡萄 糖-l-基氧基-lH-吡唑(0.23g, 0.50mmol)的2,4,6-三曱基吡啶(0.7mL)溶液中添 加氯甲酸甲酯(42(aL, 0.55mmo1)。在冰浴中将反应溶液加热至室温且搅拌过 夜。接着用Et20稀释溶液，用含水HCl(lM)及盐水洗涤且经MgS04干燥。 蒸发溶剂且通过硅胶色诿(DCM/MeOH 25:1 ->3:1 )来纯化残余物以得到呈白 色固体的产物。产量0.15g(56%)ESI-MS: m/z=517[M+H]+可相应地获得下列化合物(3la) 4-(3-氟_4-乙氧基-苄基)-l-异丙基-5_甲基-3-(6-0-甲氧基羰基 -卩-D-吡喃葡萄糖-1 -基氧基)-1H-吡唑ESI-MS: m/z=513[M+H]+(32a) 4-(3-氟4-异丙氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰 基-卩-D-p比喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑ESI-MS: m/z=527[M+H]+(33a) 4-(2，5-二氟-4-曱氧基-苄基)-1-异丙基-5-曱基-3-(6-0-甲氧基羰 基-卩-D-口比喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑ESI-MS: m/z=517[M+H]+(34a) 4-(2-氟-4-异丙氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰 基-(3-D-p比喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑ESI-MS: m/z:527[M+H]十(35a) 4-(2-氟-4-乙氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基 -(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑ESI-MS: m/z=513[M+H](36a) 4-(》-氟斗曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-三氟曱基-3-(6-0-曱氧基 羰基-卩-D-p比喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑ESI-MS: m/z:553[M+H]十(37a) 4-(2,6-二氟-4-曱氧基-苄基)-1 -异丙基；曱基-3-(6-0-曱氧基羰 基-(3-D-p比喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑ESI-MS: m/z:517[M+H]十(38a) 4-(3,5-二氟-4-甲氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-甲氧基羰 基-[3-D-p比喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑ESI-MS: m/z=517[M+H](39a) 1-环丁基-4-(3-氟-4-曱基-苄基)-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基 -卩-D-p比喃葡萄糖-1 -基氧基)-1 H-p比唑ESI-MS: m/z=495[M+H]+(40a) 1-环丙基甲基-4-(3-氟-4-曱基-苄基)-5-曱基-3-(6-曱氧基羰基 -卩-D-p比喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑ESI陽MS: m/z=495[M+H](41a) l-环丁基-4-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基 -卩-D-他喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑ESI-MS: m/z=511[M+H]+(Ca) 4-(4-溴_3_氟-苄基)-l-异丙基-5-甲基-3_(6-0-曱氧基羰基-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑(43a) 4-(2,3-二氟-4-曱基-苄基)-1-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基 -P-D-吡喃葡萄糖-1 -基氧基)-1H-吡唑Rf0.49(硅胶，CHCl3/MeOH 10:1)(44a) 4-(4-溴-2-氟-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-13-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-p比唑Rf0.39(硅胶，CH2Cl2/MeOH 19:1)(45a) 4-(2-氟-4-曱基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基 -卩-D-p比喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑Rf 0.62(硅胶，CH2Cl2/MeOH 9:1)可类似地获得化合物(30b)、 (31b)、 (32b)、 (33b)、 (34b)、 (35b)、 (36b)、 (37b)、 (38b)、 (39b)、 (40b)、 (41b)、 (42b)、 (43b)、 (44b)及(45b)。实施例5(46) 4-(3-氟-4-曱基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-(3-D-p比喃葡萄糖-1-基氧基)-m-吡唑向冰冷的4-(3-氟-4-曱基-苄基)-1-异丙基-5-曱基-3-(3-0-吡喃葡萄糖-1-基氧基-lH-吡唑(0.30g, 0.70mmol)的2,4,6-三曱基吡啶(lmL)中添加氯曱酸曱 酯(76)iL, 0.8Ommo1)。在冰浴中将反应溶液加热至室温且搅拌过夜。接着用 Et20稀释溶液，用含水HCl(lM)及盐水洗涤且经MgS04干燥。蒸发溶剂且 通过硅胶色谱(DCM/MeOH 25:1->3:1)来纯化残余物以得到呈白色固体的产 物。产量0.23g(66%) ESI-MS: m/z=497[M+H]+可类似于上述方法来获得下列化合物(47) 4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑ESI-MS: m/z:513[M+H]十(48) 4-(2-氟-4-曱氧基-千基)-1 -异丙基-5-曱基-3-(6-0-异丁基氧基羰基 -卩-D-他喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑ESI-MS: m/z=541[M+H](49) 4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-曱基-3-(6-0-己-l-基氧基羰基 -j3-D-p比喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑ESI-MS: m/z=569[M+Hr(50) 4-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-1-异丙基-5-曱基-3-(6-0-苯氧基羰基-|3-0-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑ESI-MS: m/z=561[M+H](51) 4-(2-氟-4-曱氧基-千基)-1-异丙基-5-曱基-3-(6-0-苄基氧羰基-(3-0-吡喃葡萄糖-1 -基氧基)-1H-吡唑；ESI-MS: m/z:575[M+H]十(52) 4-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-乙酰基-(3-D-吡喃 葡萄糖-1 -基氧基)-1 H-吡唑oESI-MS: m/z=483[M+Hf(53) 4-(2-氟-4-曱氧基-千基)-1 -异丙基-5-曱基-3-(6-0-丙基羰基-(3-D-p比 喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑<formula>formula see original document page 95</formula>(54) 4-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-异丙基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑<formula>formula see original document page 95</formula>(55) 4-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-苄基羰基-l3-D-吡 喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑<formula>formula see original document page 95</formula>可类似于上述方法来获得化合物(56)至(63)。
权利要求
1.一种用于在有需要的患者中预防、减缓发展、延迟或治疗选自由1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、高血糖、饭后高血糖、超重、肥胖及代谢综合症的代谢病的方法，其特征在于给予包含吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药，或其可药用盐的药物组合物，所述吡唑-O-葡萄糖苷衍生物选自下列化合物(1)至(29)(1)4-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(2)4-(2，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(3)4-(2，6-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(4)4-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(5)1-环丁基-4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(6)1-环丙基甲基-4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(7)1-环丁基-4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(8)4-(3-氯-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(9)4-(2-氯-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(10)4-(4-溴-3-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(11)4-(2，3-二氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(12)4-(2-氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(13)4-(3-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(14)4-(4-乙炔基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(15)4-(3-氟-4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(16)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(17)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(18)4-(4-溴-2-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(19)4-(2-氟-4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(20)4-(2-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(21)4-(4-乙基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(22)4-(4-溴-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(23)4-(4-乙基-苄基)-1-环丁基-5-三氟甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(24)4-(4-乙基-苄基)-1-(2-氟-1-氟甲基-乙基)-5-三氟甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(25)4-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(26)4-(3-氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(27)4-(2，3-二氟-4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(28)4-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(29)4-(4-乙基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；对于前药，其中β-D-吡喃葡萄糖基的一个或多个羟基被选自(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧基羰基、苯基羰基、苯基-(C1-3-烷基)-羰基、苯基氧基羰基及苯基-(C1-3-烷基)-氧基羰基的基团酰化。
2. —种用于在有需要的患者中改善血糖控制及/或减少空腹血糖、饭后 血浆血糖及/或糖基化血红蛋白HbAlc的方法，其特征在于给予包含吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或其可药用盐的药物组合物，所述吡唑-O-葡萄糖 苷衍生物选自权利要求1所述的化合物(1)至(29)。
3. —种用于在有需要的患者中预防、减缓、延迟或逆转自葡萄糖耐量 降低、胰岛素耐受性及/或代谢综合症发展成2型糖尿病的方法，其特征在 于给予包含吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或其可药用盐的药物组合物， 所述吡唑-O-葡萄糖苷衍生物选自权利要求1所述的化合物(1)至(29)。
4. 一种用于在有需要的患者中预防、减緩发展、延迟或治疗选自糖尿 病并发症，如白内障及微血管及大血管疾病，如肾病、^L网膜病、神经病、 组织缺血、动脉硬化、心肌梗塞、中风及外周动脉阻塞性疾病的方法，其 特征在于给予包含吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或其可药用盐的药物组 合物，所述吡唑-O-葡萄糖苷衍生物选自权利要求1所述的化合物(1)至(29)。
5. —种用于在有需要的患者中降低体重或预防体重增加或有助于体重 降低的方法，其特征在于给予包含吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或其可 药用盐的药物组合物，所述吡唑-O-葡萄糖苷衍生物选自权利要求1所述的 化合物(1)至(29)。
6. —种用于在有需要的患者中预防、减緩、延迟或治疗胰腺(3细胞退 化及/或胰腺(3细胞功能下降及/或改良及/或恢复胰腺(3细胞功能及/或恢复 胰腺胰岛素分泌功能的方法，其特征在于给予包含吡唑-O-葡萄糖苷衍生物 或其前药或其可药用盐的药物组合物，所述吡唑-O-葡萄糖苷衍生物选自权 利要求1所述的化合物(1)至(29)。
7. —种用于在有需要的患者中维持及/或改善胰岛素敏感性及/或治疗 或预防高胰岛素血症及/或胰岛素耐受性的方法，其特征在于给予包含吡唑 -0-葡萄糖苷衍生物或其前药或其可药用盐的药物组合物，所述吡唑-O-葡萄糖苷衍生物选自权利要求1所述的化合物(1)至(29)。
8. 如权利要求1至7中任一项所述的方法，其特征在于对于成年患者 而言，每天给予包含lmg至100mg量的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或 其可药用盐的药物组合物，所述吡唑-O-葡萄糖苷衍生物选自如权利要求1 的化合物(1)至(29)。
9. 如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述患者为经诊断患 有一种或多种选自超重、肥胖、内脏肥胖及腹部肥胖的病症中的个体。
10. 如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述患者为表现出一 种、两种或多种下述病症的个体(a) 空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于110mg/dL，特别是大于125mg/dL;(b) 饭后血浆血糖等于或大于MOmg/dL;(c)HbAlc值等于或大于6.5%，特别是等于或大于8.0%。
11. 如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述患者为其中存在 一种、两种、三种或多种下述病症的个体(a) 肥胖、内脏肥胖及/或腹部肥胖，(b) 甘油三酯血液含量> 150 mg/dL,(c) HDL-胆固醇血液含量在女性患者中<40 mg/dL且在男性患者中<50 mg/dL,(d) 收缩压> 130mm Hg且舒张压> 85mm Hg，(e) 空腹血糖含量》110mg/dL。
12. 如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述患者为禁忌用 二甲双胍进行治疗及/或对治疗剂量的二曱双胍不耐受的个体。
13. 如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述患者为以一种 或多种抗糖尿病药物进行治疗但血糖控制不充分的个体。
14. 如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述吡唑-O-葡萄糖 苷衍生物为选自如权利要求1的化合物(1)至(29)的前药，其中在卩-D-吡喃葡萄糖基的6-位的羟基的氬原子被选自(d.3-烷基)羰基、(C,-6-烷基)氧基羰基、苯基氧基羰基、千基氧基羰基及苄基羰基的基团取代；或其可药用盐。
15. 如权利要求14所述的方法，其中所述吡唑-O-葡萄糖苷衍生物选自 权利要求20和21的化合物(30a)至(45a)、 (30b)至(45b)和(46)至(63),或其可 药用盐，或选自化合物(64)至(73):(64) 4-(3-氟-4-甲氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-甲氧基羰基-(3-D-吡 喃葡萄糖-1 -基氧基)-1 H-p比唑；(65) 4-(4-乙基-千基)-l-异丙基-5-三氟曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-J3-D-p比喃 葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(66) 4-(4-溴-千基)-l-异丙基-5-三氟曱基-3-(6-0-甲氧基羰基-(3-D-吡喃葡 萄糖-1-基氧基)-1 H-吡唑；(67) 4-(4-乙基-千基)-l-环丁基-5-三氟曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-卩-D-p比喃 葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(68) 4-(4-乙基-千基)-1 -(2-氟-1 -氟曱基-乙基)-5-三氟曱基-3-(6-0-曱氧基羰 基-p-D-口比喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(69) 4-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-l-异丙基-5-三氟曱基-3-(6-0-甲氧基羰基 -卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(70) 4-(3-氟-4-甲基-苄基)-l-异丙基-5-甲基-3-(6-0-曱氧基羰基-P-D-吡喃 葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(71) 4-(4-异丙氧基-千基)-l-异丙基-5-甲基-3-(6-0-曱氧基羰基-P-D-吡喃 葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(72) 4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-l-异丙基-5-甲基-3-(6-0-甲氧基羰基-(3-D-吡 喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(73) 4-(4-乙基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-甲氧基羰基-(3-D-吡喃葡萄 糖-l-基氧基)-lH-吡唑；或其可药用盐。
16. 选自权利要求1中的化合物(1)至(29)或其前药或其可药用盐在用于 制备用于权利要求1至15中的一项或多项治疗方法的药物中的用途。
17. 用于根据权利要求1至15中的一项或多项中的方法中的药物或药 物组合物，包括治疗或预防有效量的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药，或 其可药用盐，所述吡唑-O-葡萄糖苷衍生物选自权利要求1中的化合物(l)至 (29)。
18. 吡唑-O-葡萄糖苷衍生物，其选自(1) 4-(2,3-二氟-4-甲氧基-节基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧 基-lH-吡唑；(2) 4-(2，5-二氟-4-曱氧基-苄基)-1-异丙基-5-曱基-3爷0-吡喃葡萄糖-1-基氧基-lH-口比峻；(3) 4-(2,6-二氟-4-甲氧基-苄基)-l-异丙基_5_曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧 基-lH-吡唑；(4) 4-(3，5-二氟-4-曱氧基-苄基)小异丙基巧-曱基-3-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧 基-lH-口比唾；(5) l-环丁基-4-(3-氟-4-曱基-千基)-5-曱基-3-P-D-p比喃葡萄糖-l-基氧基-lH-P比峻；(6) l-环丙基曱基-4-(3-氟-4-曱基-苄基)-5-曱基-3-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧 基-lH』比唑；(7) l-环丁基-4-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基 一IH誦口比哇；(8) 4-(3-氯_4-曱氧基-节基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-p比喃葡萄糖-l-基氧基 -lH-吡哇；(9) 4-(2-氯-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-p-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基 -lH-吡峻；(10) 4-(4-溴-3-氟-节基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡峻.(11) 4-(2，3-二氟-4-曱基-节基)-l-异丙基-5-曱基-3-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基 -lH-吡喳；(12) 4-(2-氟-4-曱基-千基)-1-异丙基-5-曱基-3-(3-0-吡喃葡萄糖-1-基氧基-11^-p比口生；(13) 4-(3-氟-4-乙氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基 -lH-吡峻；(14) 4-(4-乙炔基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡口坐，(15) 4-(3-氟-4-异丙氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧 基-lH-吡唑；(17) 4-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-三氟曱基-3-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基 氧基-lH-吡唑；(18) 4-(4-溴-2-氟-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡口坐.(19) 4-(2-氟-4-异丙氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧 基-lH-吡唑；(20) 4-(2-氟-4-乙氧基-千基)-1-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基 -lH-他唑；或其前药，其中p-D-吡喃葡萄糖基的一个或多个羟基被选自(Cwr烷基)羰 基、(Cw8-烷基)氧基羰基、苯基羰基、苯基-(d.3-烷基)-羰基、苯基氧基羰 基及苯基-(d.3-烷基)-氧基羰基的基团酰化；或其可药用盐。
19. 如权利要求18的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物，其特征在于其为前药，其中在p-D-吡喃葡萄糖基的6-位上的羟基的氢原子被选自(C,.3-烷基)羰基、(C"6-烷基)氧基羰基、苯基氧基羰基、苄基氧基羰基及苄基羰基的基团取代； 或其可药用盐。
20. 如权利要求19所述的吡唑-0-葡萄糖苷衍生物，其选自(30a) 4-(2,3-二氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑； (30b)4-(2,3-二氟-4-甲氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑； (3 la) 4-(3-氟_4_乙氧基-千基)-1-异丙基-5-曱基-3_(6-0-甲氧基羰基-(3-D-p比喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑； (3lb) 4-0氟斗乙氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3_(6-0-乙氧基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑； (32a) 4-(3-氟-4-异丙氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基癡基-P-D-吡喃葡萄糖-1 -基氧基)-1 H-吡唑； (32b) 4-(3-氟-4-异丙氧基-千基)-1-异丙基-5-曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-1 -基氧基)-1H-吡唑； (33a) 4-(2,5-二氟-4-曱氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑； (33b) 4-(2,5-二氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-甲基-3-(6-0-乙氧基羰基-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑； (34a) 4-(2-氟-4-异丙氧基-苄基)-l-异丙基-5-甲基-3-(6-0-曱氧基羰基-P-D-吡喃葡萄糖-1 -基氧基)-1 H-吡唑； (34b) 4-(2-氟-4-异丙氧基-苄基)-1 -异丙基-5-曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-i-基氧基)-m-吡唑；(35a) 4-(2-氟-4-乙氧基-苄基)-l-异丙基-5-甲基-3-(6-0-曱氧基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑； (35b) 4-(2-氟4-乙氧基-千基)-l-异丙基-5-甲基-3_(6-0-乙氧基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑； (36a) 4-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-三氟曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-1 -基氧基)-1 H-他唑； (36b) 4-(2-氟-4-曱氧基-千基)-l-异丙基-5-三氟曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-1 -基氧基)-1H-吡唑； P7a) 4-(2,6-二氟4-甲氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基_3_(6-0-曱氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑； (37b) 4-(2,6_二氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基_5-甲基-3_(6-0-乙氧基羰基-j3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-。比峻； (38a) 4-(3,5-二氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-甲氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-1 -基氧基)-1 H-吡唑； (38b) 4-(3,5-二氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-甲基-3-(6-0-乙氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑； (39a) 1-环丁基-4-(3-氟-4-甲基-苄基)巧-甲基-3-(6-0-甲氧基羰基-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑； (3%) 1-环丁基_4-(3_氟4-曱基-苄基)_5_曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑； (40a) 1-环丙基曱基-4-(3-氟-4-曱基-苄基)-5-甲基-3-(6-甲氧基羰基+D-吡喃葡萄糖-1 -基氧基)-1 H-吡唑； (40b) 1-环丙基曱基-4_(3-氟4-曱基-千基)-5-曱基_3-(6_乙氧基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖-1 -基氧基)-1 H-吡唑； (4la) 1-环丁基-4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基+D-吡喃葡萄糖-1 -基氧基)-1 H-吡唑； (41b) l-环丁基-4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-3-(6-0-乙氧基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑； (42a) 4-(4-溴-3-氟-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-p-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(42b) 4-(4-溴-3-氟-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑； (43a) 4-(2,3-二氟-4-曱基-苄基)-l-异丙基-5-甲基-3-(6-0-曱氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑； (43b)4-(2,3-二氟-4-甲基-千基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-0-乙氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-1 -基氧基)-1 H-吡唑； (44a) 4-(4-溴-2-氟-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-甲氧基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖-1 -基氧基)-1 H-吡唑； (44b) 4-(4-溴-2-氟-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑； (45a) 4-(2_氟_4_甲基-苄基)-l-异丙基-5_甲基-3-(6-0-曱氧基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖-1 -基氧基)-1H-吡唑； (45b) 4-(2-氟-4-甲基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑； 或其可药用盐。
21.吡唑-O-葡萄糖普衍生物，其选自(46) 4-(3-氟-4-曱基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-(3-D-吡喃葡 萄糖陽1 -基氧基)-1 H-p比哇；(47) 4-(2-氟-4-曱氧基-节基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-P-D-吡喃 葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(48) 4-(2-氟-4-甲氧基-千基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-0-异丁基氧基羰基-(3-0-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(49) 4-(2-氟-4-甲氧基-千基H-异丙基-5-曱基-3-(6-0-己-1-基氧基羰基-|3-0-吡喃葡萄糖-1 -基氧基)-1 H-吡唑；(50) 4-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-苯氧基羰基-p-D-吡喃 葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；(51) 4-(2-氟-4-曱氧基-节基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-千基氧基羰基-(3-D-吡 喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(52) 4-(2-氟-4-甲氧基-千基)-l-异丙基-5-甲基-3-(6-0-乙酰基-(3-D-吡喃葡萄 糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(53) 4-(2-氟-4-曱氧基-千基)-l-异丙基-5-甲基-3-(6-0-丙基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(54) 4-(2-氟-4-曱氧基-节基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-异丙基羰基-(3-D-吡喃 葡萄糖-1 -基氧基)-1 H-吡唑；(55) 4-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-苄基羰基-(3-D-吡喃葡 萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(56) 4-(4-乙基-苄基)-l-异丙基-5-三氟曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-(3-D-吡喃葡 萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(57) 4-(4-溴-苄基)-l-异丙基-5-三氟曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-卩-D-p比喃葡萄 糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(58) 4-(4-乙基-千基)-l-环丁基-5-三氟曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-卩-D-吡喃葡 萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(59) 4-(4-乙基-苄基)-1-(2-氟-l-氟曱基-乙基)-5-三氟曱基-3-(6-0-乙氧基羰 基-卩-D-口比喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(60) 4-(3-氟-4-曱氧基-苄基)-1-异丙基-5-三氟曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(61) 4-(4-异丙氧基-千基)-l-异丙基-5-甲基-3-(6-0-乙氧基羰基-(3-D-吡喃葡 萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(62) 4-(3-氟-4-曱氧基-千基)-1-异丙基-5-曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-卩-D-吡喃 葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(63) 4-(4-乙基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖 -l-基氧基)-lH-吡唑；或其可药用盐。
22.药物组合物，其包含至少一种如权利要求18、 19、 20或21的吡唑 -O-葡萄糖苷衍生物或其可药用盐。
全文摘要
本发明是关于通过给予包含如权利要求1所定义的吡唑-O-葡萄糖苷或其前药或其可药用盐的药物组合物而在有需要的患者中预防或治疗代谢病、改善血糖控制、预防自葡萄糖耐量降低、胰岛素耐受性及/或代谢综合症发展成2型糖尿病、预防或治疗糖尿病并发症、降低体重、预防或治疗胰腺β细胞退化、治疗高胰岛素血症及胰岛素耐受性及1型糖尿病的方法。
文档编号A61K31/7056GK101222928SQ200680025728
公开日2008年7月16日 申请日期2006年7月27日 优先权日2005年7月28日
发明者克劳斯·达吉, 利奥·托马斯, 前园克己, 大隅浩二, 弗兰克·希梅尔斯巴赫, 彼得·艾克尔曼, 爱德华·L·巴索米安, 畑中敏宏, 石田望, 罗兰·梅尔, 萨拜因·平尼蒂, 藤田浩一, 雷吉尼·里特, 鲁迪格·施特赖歇尔 申请人:贝林格尔·英格海姆国际有限公司;味之素株式会社